成瘾的神经环路

1、药物成瘾是一种慢性精神疾病，它有以下特点：强迫性觅药和给药；给药失控；有戒断现象。成瘾包含冲动和强迫性因素，它有一个完整的周期：成瘾；消退；复吸。动物和人类影像学研究揭示了VTA和VS在调整这个周期中的关键性作用，它是成瘾阶段的病灶，在戒断阶段是影响泛杏仁核区的主要因素，也在复吸阶段起广泛的神经连接作用。成瘾的行程包括中脑边缘淋巴系统的神经重塑和纹状体的适应性改变，甚至包括前额皮质、扣带回和杏仁核的系统紊乱。成瘾形成的描述要基于分子和基因。神经的适应性调整在成瘾形成中期关键作用。整体概念成瘾定义：药物滥用和药物依赖。药物成瘾是一种慢性精神疾病，他有以下特点：强迫性觅药和给药；给药失控；有戒断现

2、象。临床偶尔使用易成瘾药物与成瘾是不同的，成瘾表现为无法控制的给药和强迫性觅药行为。下面的一组数据阐明了药物使用、滥用、药物依赖的区别：大约15.6%的美国人会使用非处方或成瘾类药物，大约5.4%将会导致药物依赖；对于酒精来说，正在使用的人群占美国大于12岁人数的51%，其中7.7%符合酒精成瘾和酒精依赖的特性；对于尼古丁，在2007年28.6%的12岁以上美国人正在使用，其中24.2%使用香烟，5.4%使用雪茄，3.2%使用无烟香烟，0.8%使用烟斗吸烟。对于成瘾的神经生物学研究主要集中于其瞬时效应（对比用药与未用药者），现在焦点转移到了慢性成瘾者，短暂用药与长期用药度大脑的神经改变，这些改

3、变导致了复吸结果。现在神经生物学主要研究调整从偶尔、可控的药物使用到无法自控的给药、觅药、复发这一转变的基因、细胞、分子生物学机制。隐藏于成瘾下面的精神动机有两种：积极的和消极的。冲动是一种积极的精神刺激，表现为实施愉悦的行为前的紧张；而强迫则是一种消极的精神刺激，表现为强迫行为前的紧张和焦虑，并通过实施强迫性为来解除它。冲动和强迫充斥成瘾的三个阶段-成瘾、戒断、复吸-冲动在成瘾的早期作用更大一些，两者主导成瘾的晚期阶段。这三个阶段相互作用最终导致成瘾。从偶尔用药到成瘾包括各个方面的神经改变，其可能始于易感个体的用药或易感时期的用药。这篇评论主要关注于参与成瘾的各个阶段的大脑神经通路。强化的根

4、源：动机，拮抗作用，兴奋作用给药的刺激和奖赏之间的改变是成瘾的主要成因。Wilk早期的工作之初驱使状态和依赖的关系。Wilk承认积极刺激在依赖阶段的作用，同时指出成瘾性药物导致了一种新的消极的增强模式。在Solimon的对抗理论中，动机和愉悦、情感联系紧密在成瘾的形成过程中。Solimon和Corbit认为愉悦情感一旦形成就会被中枢神经系统削弱。积极的愉悦反应在刺激之后迅速形成，伴随质量的加强，随后出现耐受或消退。相反，尾随积极的愉悦反应的消极的愉悦反应形成的非常缓慢，重复刺激后会被强化。拮抗效应在药物使用早期反映了大脑奖赏系统的改变，晚期则是导致强迫性用药和阶段现象的主要因素。在这种设想下，

5、无论迅速还是缓慢的戒断都会导致负面精神效应的增强，而不仅是短暂的身体依赖。有些人认为这种消极效应的产生就导致了成瘾，并导致强迫行为的产生。另外一种对成瘾有关的动机的改变源于早期对条件强化、行为易化、适应性改变的研究。假定药物占领了动物脑内关于物种延续的区域，这种假设是非常有启发作用的，它将觅药行为和奖赏联系起来。临床观察发现缺失奖赏的个体表现出不同寻常的觅药行为。精神类药物导致增强的渴望可以易化条件增强和觅药行为。觅药行为被药物相关刺激所控制，这种刺激也是一种条件增强的结果。许多人认为逐渐增强的药物相关的渴望导致了强迫性觅药和给药行为。这种渴望的神经机制的长期存在是导致复吸的原因。另一种成瘾观

6、点是条件易化，通过重复给药来观察反映的变化。条件易化不仅揭示了成瘾的神经环路，也是解释成瘾所致神经重塑的一种模型。重复给药可增加强迫性给药行为，而非因愉悦导致给药增加。成瘾的形成：动物给药模型长期暴露于不同的药物中可导致不同类型的神经改变。例如，鸦片类符合成瘾的大部分标准，包括耐受和戒断反应。长期使用鸦片类药物，停止给药会导致焦虑，烦躁等依赖反应。这种反应不仅与药物刺激相关，其他诱因对此也有影响，必须通过给药来消除。其他药物滥用与此相似，只是个阶段所占比例不同。最近研究成瘾神经生物学的动物模型开始使用特定药物，虽然还没有动物模型能完全反映人类的情况，但动物模型可以预测成瘾中的各种情况。长期重复

7、性给药是成瘾的一个特征。现在使用两种动物模型来重现这种情形，一种是实验人员给药，另一种是动物自我给药。条件易化包含重复性给药，给药量的增加会导致条件易化的增快。自我给药是一种可靠的成瘾形成模型。自我给药次数的增加在酒精成瘾模型中也能观察到，当动物达到依赖程度是，血液酒精浓度与酒精重度使用者类似。通过更多的情形来描述药物的强化作用，如为了更快地获得奖励，实验动物比目标时间更短的完成任务，可以忍受更多惩罚等。这种情形是由于药物导致奖励的易化抑或是困难化或者两者兼而有之仍有待于进一步研究。成瘾的神经环路：神经药理学证据自从大脑的神经电刺激与奖赏反映有关后，药物滥用的神经生物学改变就可以进行追踪。大脑

8、的奖赏刺激包括广大的区域，而阈值最低的是连接VTA和基底前脑的神经束。短时使用成瘾类药物时可以降低反应阈值，长期给药则增加反应阈值。最先关注的是前脑内侧束的单胺系统，首先是去甲肾上腺素，然后多巴胺，其余非多巴胺系统在调解奖赏行为时也有重要作用。许多研究证明中脑多巴胺系统在成瘾形成中其多种作用。最近，一个理论认为多巴胺信号的时程是关键因素，越早获得信号就能越早的得到奖励。最近关于药物瞬时强化作用就支持这一观点。很早就知道神经类药物的瞬时奖赏刺激与中脑多巴胺系统有关，但瞬时强化作用并不需要它的激活。中脑多巴胺的损坏可以阻断可卡应和安非他命的强化作用，相反，使用6-羟多巴胺损坏伏隔核的多巴胺系统却不

9、能阻断海洛因和乙醇的自我给药行为，这个结果也支持以上理论。通过自我给药研究发现阿片类和酒精直接作用于VTA。阿片类直接注射于VTA可以导致位置偏爱。神经兴奋类药物注射于伏隔核可以导致位置偏爱。可卡应和本已环锭则作用于大脑前皮质。中脑多巴胺可以被阿片类、乙醇、尼古丁和大麻二酚激活。中脑多巴胺系统的损坏可以阻止尼古丁的自我给药，可能的神经药理学过程是尼古丁受体激活多巴胺的首先释放到VTA和伏隔核的突触，然而，通过位置偏好来判定的尼古丁的奖励行为与此无关。在VTA，尼古丁-b2受体与多巴胺神经的激活有关。神经药理学研究揭示大麻类拥有大麻和阿片类两种联系机制。阿片类和大麻CB1拮抗剂可以阻止大麻二酚的

10、自我给药行为。与其他药物类似，给予大麻二酚可以激活NAC的多巴胺的释放。虽然，所有的成瘾类药物都能激活中脑多巴胺系统，但是多种证据表明伏隔核中存在不依赖多巴胺的强化行为，这表明大脑的强化作用是通过多种传入通路激活的。CeA在滥用药物导致的强化中也起关键作用。向CeA注射多巴胺D1受体拮抗剂可以阻断可卡应的自我给药。GABA和阿片类对抗酒精自我给药最敏感的区域在CeA。CeA的损坏可以阻断酒精的自我给药。向CeA注射色胺-3拮抗剂可以阻断乙醇的自我给药表明色胺-3拮抗剂有可能阻断药物导致的多巴胺释放。伏隔核的主要传出通路是腹侧苍白球。破坏苍白球可以阻断可卡应和海洛因的刺激，这与伏隔核是药物奖赏机

11、制的主要区域相吻合。阻断腹侧苍白球的多巴胺和GABA受体可以阻断酒精的强化作用。所以，苍白球的部分区域可能不仅是药物奖励刺激的传导通路，还被滥用药物直接调控。背侧纹状体虽然在药物滥用导致的强化作用中不起很大作用，但参与成瘾导致的强迫觅药行为。背侧纹状体中的6-羟基多巴胺缺失可以阻断可卡应的成瘾行为，却不能阻断安非他命的成瘾行为。伏隔核和基底外侧杏仁核的损坏可以阻止可卡应的觅药行为。大脑一侧伏隔核的损坏虽不能导致觅药行为的消失，却可以明显降低它。这表明虽然基底外侧杏仁核对神经类药物的强化效应作用甚小，但在强迫行为的产生中起关键作用。来源于敲除鼠的数据也也证明多巴胺在奖励系统中的作用。多巴胺D1受

12、体敲除鼠不能产生可卡因的自我给药。虽然早期关于DAT敲除小鼠依然产生可卡因自我给药行为质疑了其在可卡因强化效应中的作用，而最近研究表明移除DAT基因的小鼠无法形成由可卡因导致的位置偏好。这些结果支持DAT在可卡因强化效应中的作用。以上情况扩展和发展了早期的药物奖赏作用的神经生物学环路理论。这个环路起始点位于中脑神经束包含连接嗅觉、伏隔核和海马、VTA的双向神经束，也包括中脑多巴胺神经系统。可卡因、安非他命和尼古丁的奖励刺激起始于伏隔核的多巴胺释放；阿片类则依赖于VTA和伏隔核中阿片肽的激活；酒精类依赖于伏隔核和杏仁核中的GABA系统。伏隔核接受来自杏仁核、前皮质和海马的信息并将之转化为兴奋行为

13、通过锥体外系统。所以，在药物的早期强化效应中伏隔核起主要作用，CeA和腹侧苍白球起支持作用。消退阶段泛杏仁核区域的神经解剖学结构展示了愉悦系统产生消极状态，这将成瘾的发展与消极强化机制联系起来。这个区域包括CeA、BNST和伏隔核的转导区域。这些区域的细胞和神经结构都很相似。泛杏仁核区域接受来自基底杏仁核区和海马的信息，并将之传递给腹侧苍白球和下丘脑。理论上此区域在恐惧产生和疼痛形成中起关键作用。慢性给药导致的内源性神经适应性改变包括药物强化作用的降低。一种理论是多巴胺系统对成瘾的妥协，包括对非药物相关刺激反应的降低和对药物刺激的易化。人体在戒断阶段主要表现为疲倦、反应迟钝。动物则表现为活动性

14、降低，可能包含多巴胺系统的退化。安非他命阶段过程中动物表现为反应降低，此结果可以通过多巴胺兴奋剂来逆转表明多巴胺活性降低与成瘾戒断过程相关。所有成瘾动物模型在戒断阶段都表现为中脑多巴胺和5-羟色胺转导活性的降低。神经之间的相互影响是戒断阶段的另一个因素，例如压力调节系统试图扭转药物导致的大脑压力和厌恶等系统的改变。成瘾戒断阶段，促皮质区调节的下丘脑-垂体-肾上腺系统和大脑压力调节系统都被激活，作为对促激素释放降低的一种反应。阶段阶段形成的厌恶、焦虑状态可能受CRF和其它压力调节相关系统调控。戒断阶段导致的厌恶刺激可通过位置厌恶来测量，阿片兴奋剂可以降低阿片戒断过程中产生位置厌恶，使用CRF1或

15、CRF2受体拮抗剂也能达到同样效果。BNST拮抗剂可以阻断位置厌恶的形成揭示去甲肾上腺素在戒断过程中的作用。传统治疗海洛因和酒精成瘾的方法通过抑制去甲肾上腺素的释放来减少戒断症状。引起戒断反应的另外一种物质可能是强啡肽。多种证据表明多巴胺激活可以导致强啡肽释放量的增加，相反，强啡肽的增加可以削弱多巴胺的效用。可卡因、阿片和乙醇的戒断伴随强啡肽的增加。萨维多瑞A是个例外，这反映了其至幻作用而非愉悦效用。戒断过程中的另外一种交互作用是焦虑现象。例如，可卡因阶段过程中可以产生焦虑反应，这种反应能被CRF拮抗剂阻断。与此相似，乙醇和尼古丁戒断导致的焦虑反应可被CRF1或CRf2拮抗剂阻断。CRF拮抗剂

16、的作用位点定位于CeA。戒断反应的内源性因素表现为多巴胺系统活性的降低，交互性因素表现为CRF和强啡肽导致的厌恶和焦虑反应。其它导致行为失调的因素包括去甲肾上腺素、P物质、NPY、内源性大麻和痛敏肽。渴望阶段渴望阶段是导致长期复吸的关键因素。虽然渴望程度在临床上很难测定，也很难与复吸建立关联，但是戒断后的渴望阶段神经生物学和临床治疗的关键。动物实验表明渴望有两种：一种是由用药相关刺激导致的，另一种则与应激相关，如压力。许多证据表明，药物导致的复吸与中脑前皮质、NAC、VP等有关；刺激导致复吸则与苍白球有关。与阿片戒断相关的神经刺激也存在杏仁核，这种刺激可能有显著的兴奋作用。无论药物导致的复吸或

17、者刺激导致的都与从前皮质到NAC的谷氨酸通路，从VTA到中脑前皮质的多巴胺系统，从NAC到Vp的GABA系统有关。相反，动物实验中药物相关的压力导致的复吸依赖于杏仁核中的CRF和去甲肾上腺素的激活。长期戒断后代复吸，大部分是酒精模型，与杏仁核中的谷氨酸系统和CRF的激活有关，这需要进一步研究。可卡因成瘾人群表现出注意力，认知等损害，这些由中脑前皮质和海马调控。这些都暗示了糟糕的治疗结果。对于成瘾实验动物的眶侧皮质和海马的研究可以弥补人体试验的一些不足。动物实验表明了成瘾导致记忆、注意力和认知的损害。一例实验证明这些损害与多巴胺D2受体mRNA的减少有关，人体影像学研究也支持这一观点。现在开始使

18、用强迫性刺激动物模型来与人类相关的可卡因成瘾导致的损害现象。人体实验：影像学和神经精神药理学方法如上所述，临床前和临床试验都证明成瘾需要连续的神经适应性改变。冲动最终转变成强迫，导致慢性和复吸。影像学研究证实此种神经转变包含以下：动机和奖赏；记忆、条件、习惯；执行方式和禁止控制；自我认知；压力激活。这些转变决定了成瘾的形成与程度受基因和环境的影响。临床研究表明，区分成瘾的三个阶段是非常有用。下面将具体描述这三个阶段和存在于其下面的神经联系。形成阶段大部分的成瘾患者都是因为使用可以产生愉悦心理的药物。药物试验表明药物的强化作用也是导致用药冲动的因素。也有一少部分是因为治疗需要而用药。临床研究表明

19、，药物的强化作用预期可以增加多巴胺的释放有关。虽然自我给药是一种很好的成瘾模型，但却很难将其与多巴胺释放联系起来。影像学研究证明药物导致的多巴胺释放与奖赏系统有关。进一步来讲，奖赏系统与多巴胺迅速释放有关，与缓慢释放无关。药物动力学研究表明，药物的释放速度与持续时间是影响其成瘾潜力的关键因素。药物的动力学属性影响其给药量、给药方式、给药次数。例如，可卡因和甲基安非他命释放到大脑的速度都非常快，但可卡因的清除速度比甲基安非他命更快，这就导致了单位时间内可卡因的摄入次数比甲基安非他命更多。药物动力学原因也揭示了为什么大部分成瘾药物通过注射和鼻吸摄入而非口服，前两种方式可以使其更快地到达大脑。同时揭

20、示了口服利他能和安非他命可以导致多巴胺释放却没有强化作用的原因。临床研究证实，对一个药物的渴望程度也影响其奖赏刺激，越渴望刺激越明显。奖赏刺激对环境和情感的依赖揭示了另外一种重要的神经传导通路，如谷氨酸通路，在药物导致奖赏刺激中，关氨酸可以调节多巴胺的释放。戒断阶段戒断阶段的反应依赖于药物的依赖程度。例如阿片和酒精，当戒断时可以导致焦虑、紧张等身体依赖反应，如不处理，有时甚至是致命的。所有的成瘾药物在戒断阶段都伴随着烦躁、易怒、精神失控、睡眠不好等情形。急性戒断与慢性戒断和冲动导致的戒断的神经生物学反应是不同的。戒断阶段的影像学研究非常少，曾有一例报道，但并未报道NAC中的多巴胺的释放减少，这

21、种现象曾在动物大脑中发现。现在还不清楚到底是因为多巴胺并不参与急性戒断抑或是实验器材还不够精确。急性戒断阶段都神经机制与药物及其作用位点有关。例如在可卡因戒断的前几天，大脑对GABA增强类药物变得敏感，这也许与可卡因导致神经传导失调有关。影像学研究则发现在此阶段内源性阿片类物质释放减少，也许这就是导致戒断阶段出现烦躁、易怒、精神失控、睡眠不好等情形的原因。一旦急性戒断表现消失就进入了戒断后期，在此阶段的影像学研究发现多巴胺通路功能下降、D2受体表达降低、多巴胺释放减少，这些可能导致了此阶段的兴奋性降低、对刺激不敏感等现象。多巴胺活性的降低在酒精成瘾患者的戒断后依然可以发现。不同于此阶段对奖赏刺

22、激反应的降低，影像学研究发现此阶段对环境次的敏感性增强。如戒烟人员对烟草有关的环境刺激敏感型增减。对环境刺激敏感性增加也许是导致复吸的主要原因。另外，影像学研究发现成瘾患者在戒断阶段大脑前区活性降低，这些区域包括额前区、扣带回、眶额叶。这些可能与成瘾戒断患者自我控制能力降低和复吸有关。渴望阶段对环境和精神状况敏感性的增强可以激发渴望阶段。虽然大脑的活动情况和对成瘾环境刺激的偏爱都是导致复吸的因素，但压力是最重要的原因。复吸被认为是治疗成瘾的最大难题，成瘾患者在长期戒断后还是很容易复吸。长期药物滥用导致大脑对奖赏和记忆系统的改变可能是导致此种情况的原因。临床前试验表明多巴胺和谷氨酸与环境刺激敏感

23、性有关，CRF和糖皮质激素与压力刺激敏感性有关。而人体中关氨酸和CRF研究的缺乏限制了对成瘾渴望阶段的研究。成瘾形成的神经环路与成瘾有关的神经环路可能有五条，包括中脑缘多巴胺系统，复测纹状体，纹状体/丘脑通路，背外侧额前皮质/海马环路和泛杏仁核区。图5描述了这些环路的神经改变。中脑缘多巴胺系统：刺激兴奋通路一种与成瘾有关的神经重塑理论主要关注于中脑缘多巴胺。它认为，与一般刺激性比，神经兴奋类药物可以使多巴胺释放量增多和紊乱，导致多巴胺内部神经和相关神经改变，最终改变大脑学习机制，形成不利的学习行为。行为敏感动物模型用来研究长期暴露于精神兴奋类药物中动物兴奋性行为增加的现象。这些研究揭示了中脑缘

24、多巴胺系统和其到VS的神经通路的大量改变。滥用药物导致VTA中多巴胺释放量的改变，它揭示了VTA中多巴胺的大量释放与感觉刺激有关。单独暴露与可卡因或安非他命中可以导致多巴胺神经传导的LTP改变，这种改变可能导致了其大量释放。自我给药小鼠停止给药后可以观察到长达三个月的LTP现象，人工给药小鼠则不出现此种状况。吗啡和尼古丁可以导致多巴胺中谷氨酸转导的长时期增强。然而，慢性长期给药并不能导致中脑缘多巴胺系统激活的易化，而且过量给予可卡因并不能导致行为活动易化，但可以导致重复性反应。当药物刺激可卡因滥用人群时会出现多巴胺活性的降低，而非预测中的活性增强。腹侧纹状体：刺激兴奋通路成瘾动物停药一段时间后

25、重新给药可以观察到伏隔核神经突触兴奋性的持续增强，重复给予可卡因可以观察到谷氨酸转导增强，这行都表现为行为易化。可卡因敏化小鼠伏隔核中出现增强的LTP可能与谷氨酸活性增强有关。可卡因注射21天后可以观察到GluR1增强，表明了伏隔核中AMPA的重新分配。细胞表面AMPA受体的增多依赖于多巴胺D1受体的激活和激酶A。GluR1的过量表达可以易化可卡因觅药行为的消退和增强奖赏刺激的阈值，这些导致兴奋性行为的减少。成瘾消退动物重新暴露与可卡因环境中可以发现突出兴奋的降低，这些可能反映了谷氨酸释放的增多。可卡因成瘾小鼠AMPA受体增多的现象在安非他命成瘾小鼠中未观察到，可能与两种药物在消退试验中导致伏

26、隔核中谷氨酸功能的不同有关。与可卡因成瘾小鼠谷氨酸改变一致，微量注射法研究结果也表现出谷氨酸基础分泌量的降低，但敏感性增高。谷氨酸分泌的紊乱与胱氨酸-谷氨酸交换减少和mGlu2/3受体的脱敏感化有关。谷氨酸基础分泌量的减少伴随前皮质到伏隔核突触分泌量的增多可能导致觅药行为。这种长期的突触改变导致成瘾期间谷氨酸转导的减少和戒断阶段谷氨酸分泌量的增加。这种动态改变可能激活与易化和药物依赖学习有关的细胞。前期动物模型揭示了纹状体多巴胺的释放量与药物愉悦刺激正相关，这些药物包括安非他命、可卡因、利他能和尼古丁。这种药物依赖的快速的多巴胺增加模仿刺激导致的多巴胺释放增加，药物被大脑认为是一种影响学习和情

27、感的强烈的刺激。动物研究表明，频繁暴露药物环境所导致多巴胺的释放提升了其对自然刺激的阈值。假设中脑缘多巴胺神经的改变始于药物滥用，然后导致VTA的LTP，接着是伏隔核，并通过反馈环路影响纹状体。CeA和中脑前皮质的长期改变可能伴随着大脑压力系统的紊乱并导致了戒断后强烈的觅药行为。腹侧纹状体/背侧纹状体/丘脑：自发的习惯性觅药行为背侧纹状体在习惯性学习中的重要作用支持了其导致习惯性强迫给药这一理论。微量分析法证实了觅药行为导致背侧纹状体多巴胺的释放增加而非腹侧纹状体。将腹侧纹状体从背侧纹状体离断只能减少实验小鼠的强迫给药行为。这表明习惯性用药行为与背侧纹状体有关。动物研究表明重复性给药刺激与其自

28、身能导致多巴胺释放增加有关，影像学研究也支持这一观点。研究表明与药物相关的刺激可以导致背侧纹状体多巴胺的释放，并与药物行为可求有关。环境导致多巴胺的释放增加量与成瘾程度有关表明了环境诱导多巴胺的释放在成瘾中的重要作用。临床研究表明口服哌醋甲酯导致多巴胺的缓慢释放并不能激发可卡因成瘾患者的渴求行为，除非将其与用药刺激关联。这可能反映了导致药物渴求的多巴胺的快速释放与缓慢释放相对立。注射哌醋甲酯可以导致快速多巴胺释放并导致强烈的渴求行为。通过对成瘾动物的影像学研究发现大脑眶额前皮质与背侧纹状体联系紧密，此区域与刺激和情感有关，它的紊乱可以导致强迫性行为。对可卡因成瘾患者注射哌醋甲酯可以产生可卡因相

29、同的效果：导致眶侧和中脑前皮质的激活，这种激活与可卡因渴求相关。大麻成瘾患者也有类似的情况。环境激活眶侧前皮质和扣带回也可以导致渴求现象。有趣的是这些区域与多巴胺的激活和释放都有关。将其联系起来可以发现多巴胺的释放并非环境直接导致的，而是与多巴胺细胞的反馈调节有关，这与谷氨酸的释放很类似。基于以上发现，药物导致眶侧前皮质的激活和多巴胺的释放与强迫性用药行为有关。人体影像学研究发现大脑额前皮质和基底测杏仁核在药物和环境导致渴求中起关键作用。额前区皮质的改变与多巴胺D2受体的减少有关。这种关联反映了多巴胺释放减少导致了额前皮质的紊乱或者额前皮质的紊乱导致了多巴胺释放的减少。最近的PET研究发现成瘾

30、个体额前皮质通过调节腹侧纹状体多巴胺的释放来调节奖赏行为。背侧纹状体的多巴胺和谷氨酸的转导参与环境以来的渴求行为，这个区域也参与了学习的形成，所以，背侧纹状体可能是参与成瘾的基础区域。如何禁止环境诱导的多巴胺和谷氨酸的释放是当前治疗研究的主要重点。在成因研究中丘脑并非关注的重点。由于其在调解刺激和注意中的交互作用，丘脑在成瘾中的作用越来越被关注。例如，对可卡因成瘾患者注射刺激药物可以导致其丘脑中多巴胺的转导增加，影响渴求行为。相反，当执行认知任务时，丘脑区表现出高活性，这可能与多巴胺的缺失有关。相似的，当吸烟者暴露于尼古丁刺激中时期丘脑的活性减弱。这表明成瘾患者中丘脑的失调不仅与关觉得损害有关

31、还与渴求有关。有趣的是，丘脑和纹状体中多巴胺转导的改变参与了认知行为的损害并伴随睡眠的缺失。原因需要更深一步的研究。背外侧前皮质，海马：认知控制，延时兴奋，记忆成瘾扰乱认知和情感程序，这导致了其对药物刺激的放大，对自然刺激的弱化和自我给药控制的缺失。总的来说，额前皮质在成瘾过程中起重要作用。冲动控制是此系统一个重要组件，它在认知失调中异常活跃。可卡因可以直接影响冲动控制的神经生物学机制。注射可卡因后可以观察到背外侧和前皮质的活动性增强，这些区域在冲动控制中起重要作用。这些说明可卡因可以影响冲动调节的神经环路。大脑前皮质的另一个重要作用是对小而快的奖赏刺激和大而缓慢奖赏刺激的选择，最近研究表明大

32、脑背外侧和下侧前皮质都和瞬时愉悦刺激有关。这些发现显示大脑前皮质区域的紊乱是延时兴奋刺激降低的主要原因。长期给药可以导致与记忆和学习有关神经的失调。成瘾可影响不同的记忆神经系统，包括位置刺激学习、习惯学习和陈述性记忆。以前动物实验证实成瘾可以导致海马神经系统紊乱，破坏腹侧海马下角可以引起可卡因的自我给药。这些现象证实海马系统紊乱可能与人体成瘾有关。海马区被认为是调节关联性记忆的区域。陈述性记忆与学习有关，并联通了环境刺激与用药行为。影像学研究证实环境诱导的渴求行为可以激活海马和杏仁核区域。例如，可卡因成瘾小鼠暴露于药物相关环境中可以导致与记忆有关区域的血流量增多，这些区域包含海马和杏仁核。一种

33、新的方法也许可以解除环境与药物的紧密联系。贝塔阻滞剂证实可以阻断环境与自然刺激的联系，最近研究表明药物导致的环境刺激反应也对其敏感。GABA激活剂也有类似的效果，它可以扰乱用药和环境之间的关联。这也许是治疗成瘾的新的方向。泛杏仁核区：负强化通路长期用药导致的强迫给药行为可以扰乱调节奖赏阈值的的系统的平衡。小鼠自我给药实验可以显著的影响奖赏刺激的阈值。对可卡因刺激敏感的小鼠其自我给药行为更容易被多巴胺拮抗剂阻断，这说明扭转奖赏刺激阈值可以减弱小鼠对药物的精神渴求。这也许是美沙酮和丁丙诺菲治疗海洛因成瘾的潜在机制。如前文所述，CRF拮抗剂可以阻断戒断过程中的消极精神状态，而阶段行为可以激活CeA中

34、的CRF。这也许说明了CRF的兴奋是驱使强迫性觅药行为的原因。也许可以推测阻断大脑压力系统对用药反映的过量刺激也可以阻断过量的用药行为。CRF拮抗剂可以选择性的阻断可卡因、尼古丁、海洛因和酒精的增量的自我给药行为。乙醇尤其明显，在实验动物杏仁核内注射CRF拮抗剂可以阻断其自我给药行为。有证据证实泛杏仁核区的去甲肾上腺素与成瘾中的消极情感和依赖增加有关。阿片拮抗剂可以阻断乙醇成瘾小鼠戒断阶段的引用行为，这与强啡肽-阿片系统参与戒断阶段的消极情感形成一致。在戒断阶段，杏仁核中的神经肽Y可能在拥有与CRF相反的功效。注射NPY可以阻断乙醇的增量给药行为，向CeA注射NPY或是增加其表达量可以达到同样

35、的效果。戒断阶段CeA中CRF表达的增加与其负面精神作用有关。戒断还可以导致BNST中去甲肾上腺素和伏隔核中强啡肽释放的增加，它们与戒断阶段的负面情感有关。CeA中NPY的减少也与此有关。大脑压力系统的激活和抗压力系统的失活也与成瘾导致的精神改变有关。对于人体成瘾中的负增强效应的研究非常有限。例如可卡因，可卡因成瘾患者等不到可卡因时，意料之外的激活了杏仁核和眶额侧皮质，但是可卡因的戒断又与杏仁核活性的降低有关。杏仁核可能与积极奖励刺激和奖励期望有关，与消极奖励刺激类似，可以通过影像学来研究消退阶段杏仁核导致焦虑和负面精神效应的机制。一份最近研究报告指出联系杏仁核区和腹侧纹状体的感受器在成瘾形成中起重要作用。研究指出脑岛破坏的吸烟者戒烟非常容易，并且不会经历渴求阶段和复吸结果。脑岛联系脑内的几个区域，起内感受器作用。大脑区域缺失实验证实大脑腹侧正中皮质和脑岛对大脑决策行为的影响，影像学研究发现渴望阶段脑岛区域活性增强也支持这一理论。这一区域的活跃可以用来作为预防复吸的指标。神经重塑的分子机制：成瘾形成、消退和渴求/复吸阶段这篇论述主要关注于成瘾的神经环路。但是，神经功能的重塑也是发生在这一阶段。慢性暴露于阿片和可卡因环境中可以导致伏隔核和CeA内CREB的激活。CREB可以被激酶A磷酸化，能够调节基因表达的信息通路。CREB