乳腺癌的辅助内分泌治疗

1、乳腺癌的辅助内分泌治疗作者：陈进宏关键词：乳腺,辅助,内分泌,治疗 内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一，其重要性受到了越来越广泛的重视。乳腺癌的内分泌治疗距今已有100多年的历史。早在十九世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗晚期乳腺癌;二十世纪七十年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑;二十世纪九十年代，第三代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。内分泌治疗日益成为激素受体阳性的乳腺癌患者治疗的重要选择。1 .卵巢去势治疗卵巢去势是乳腺癌内分泌治疗中开展最早的治疗方式。目前有手术去势、放疗去势和药物性去势3种卵巢去势方式。1.1 手术去势目前，标准的手

2、术去势方法是双侧卵巢切除。它能肯定而快速地将患者体内的雌激素水平降低至极低水平，同时它还能预防卵巢癌的发生，对于卵巢癌高危人群尤其适合。但手术去势会造成不可逆的绝经，使患者提前进入绝经后状态，增加骨质增生及冠状动脉硬化等疾病的风险，并且会使患者永久性失去生育能力。总的来说，双侧卵巢切除术是目前最经济的卵巢去势治疗方式，在发展中国家及经济欠发达地区仍有一定的应用价值。1.2 放疗去势放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。另外与双侧卵巢切

3、除术相比，放疗去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放疗后会产生远期的放射不良反应，这些都限制了放疗去势的应用。目前除了在美国、加拿大和西欧等国家仍有开展外，包括我国在内的大多数国家都不再将其作为常规治疗方式。1.3 药物性去势目前卵巢去势药物主要指LHRH(促性腺激素释放激素)类似物，包括戈舍瑞林(Zloadex)、曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)。由于戈舍瑞林去势作用肯定、操作简单方便、停药后可恢复月经，在一些经济发达地区正逐步成为卵巢去势治疗的常规治疗方式。戈舍瑞林用法为3.6mg每月1次，腹壁皮下脂肪注射给药。其主要的不良反应为绝经后症

4、状、注射部位疼痛、骨质增生等。2 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)2.1 三苯氧胺(他莫昔芬，Tamoxifen,TAM)三苯氧胺是最常用的抗雌激素药物，它是一种非甾体类抗雌激素药物。主要通过和体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体(ER)而达到抑制肿瘤细胞生长的效果。此外，三苯氧胺还可能通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平等机制达到抑制乳腺癌细胞生长的作用。鉴于三苯氧胺已广泛应用于乳腺癌术后辅助治疗，大多数转移性乳腺癌患者已经耐药，故用于转移性乳腺癌一线治疗的机会并不多，三苯氧胺为低毒性一线内分泌药物，推

5、荐剂量每次10mg,每日2次，术后服满5年1。高危患者每次20mg，每日2次，终身服用2。三苯氧胺常见的副作用包括恶心、呕吐、面部潮红、汗多、肝损害、眼疾病、卵巢囊肿、阴道分泌物增多、阴道出血、子宫内膜增厚等。有文献报道长期服用三苯氧胺可使发生子宫内膜癌的风险增加24倍3。据此，对服药6个月，尤其是剂量30mg/d，ER(+)、绝经后的高危患者，应至少每年作子宫超声检查一次，如内膜厚度58mm(正常上限5mm)，应行子宫内膜活检，必要时可与宫腔镜配合(超声无法发现内膜下病变)，以策安全4。2.2 托瑞米芬(toremifene，又名法乐通)法乐通是三苯氧胺的衍生物，作用机理同三苯氧胺相似，比三

6、苯氧胺对受体有更高的亲和力，能显著降低细胞膜上ER的数量，没有雌激素样作用，被称为“纯”抗雌激素样药物。适用于绝经后乳腺癌患者，对肺转移的效果好。是绝经后进展期乳腺癌患者的新选择。法乐通对子宫和肝脏的影响较少，引发子宫内膜癌的危险性仅为三苯氧胺的1/21/34。因此，法乐通已被WHO列为非致癌、无基因毒性的药物，是目前唯一可以替代三苯氧胺用于绝经前、后及早晚期乳腺癌的一线药物。推荐剂量为60mg/d，一次口服。由于法乐通有较强的抗雌激素作用，而类雌激素作用较轻微，且有增加高密度脂蛋白胆固醇作用，故有预防骨质疏松和降低血脂的效果，尤其适用于肥胖和有脂肪肝倾向的乳腺癌患者。3 第三代芳香化酶抑制剂

7、20世纪90年代，第三代芳香化酶抑制剂的相继问世动摇了三苯氧胺在乳腺癌的金标准一线治疗地位。绝经后妇女的雌激素主要来自卵巢以外的组织，由雄烯二酮及睾酮经芳香化作用而成为雌激素，而芳香化酶是这一环节所必需的。芳香化酶抑制剂通过抑制该酶的活性，阻断雌激素的合成。与第一、二代芳香化酶抑制剂相比，其具有高选择性、高效性、低毒性等优点，疗效亦优于或至少相当于三苯氧胺，且耐受性好，没有子宫内膜癌等远期并发症风险。因此被列为绝经后雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗选择。亦可用于早期乳腺癌的辅助治疗。目前应用于临床的第三代芳香化酶抑制剂主要药物有来曲唑(Letrozol)、阿那曲唑(Anastrozol

8、e,瑞宁得)及依西美坦(Exemestane)。3.1 来曲唑(Letrozol)3.2 阿那曲唑(Anastrozole,瑞宁得)3.3 依西美坦(Exemestane)依西美坦虽是一种不可逆性甾体类制剂，但并不影响皮质醇和醛固酮的分泌，故使用时无须补充任何糖皮质激素。临床每日口服依西美坦25mg，可抑制绝经后妇女体内98%的芳香化酶。4. 乳腺癌术后辅助内分泌治疗激素受体阳性的乳腺癌患者手术后需要辅助内分泌治疗。对绝经后激素受体阳性的患者，其术后辅助内分泌治疗的方法为：1)术后服用阿那曲唑或来曲唑5年。2)术后服用三苯氧胺23年后再序贯使用依西美坦或阿那曲唑23年。3)术后服用三苯氧胺5年

9、后再加用来曲唑5年。4)不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以服用三苯氧胺5年。对绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者的辅助内分泌治疗：服用三苯氧胺23年，如果没有绝经和复发转移等情况，则继续服用三苯氧胺23年：如果患者出现绝经情况，则改服用阿那曲唑或来曲唑35年;如果患者出现局部复发或者远处转移，则改用药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂治疗。参考文献1 Fisher B,Dignam J,Bryant J,et al. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cance:update

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