类风湿关节炎血液学改变的研究

1、类风湿关节炎血液学改变的研究    摘 要 目的: 分析类风湿关节炎( Rheumatoid Arthritis，RA) 疾病活动时血液学改变及反应疾病活动的炎性指标的变化， 并探讨这些指标间的相互关系。方法: 对住院治疗的 120 例 RA 疾病活动期患者进行回顾性研究，探讨血液学改变情况。结果: 贫血发病率较高，为 69. 2% ，主要为慢性病贫血( Anemia of chronic disease，ACD) ; 中性粒细胞及单核细胞增高也较明显，中性粒 细胞减少少见，淋巴细胞稍有减少，血小板增多多见。血小板与临床常用的几种炎症指标相关性分析显示有

2、不同程度的相关性。 结论: 疾病活动期的 RA 患者血液学改变中贫血常见，主要为 ACD，与代表铁储备的血清铁蛋白成负相关关系; 血小板增多可以作 为反应炎性反应活动的重要指标。关键词 类风湿关节炎; 慢性病贫血; 中性粒细胞增多; 血小板增多Study on hematological system changes in rheumatoid arthritis WANG Liang，XU Lin，ZHUO Guang sheng ( TheFourth Central Hospital of Tianjin City，Tianjin 300140，China)Abstract: Objec

3、tive To analyze the hematological system and inflammation index changes in rheumatoid arthritis ( RA) ，and explore the interrelation of these indexes. Method Total 120 cases with RA was retrospectively analyzed，and explore the hematological system changes. Results The anemia incidence was higher ( 6

4、9. 2% ) ，mainly the anemia of chronic disease ( ACD) ，the increases of neutrophil and monocyte was obvious，neutrophil decrease was not common，lymphocyte showed slight decrease，thrombocytosis was common. The corre- lation analysis between platelet and several inflammation indexes showed correlation o

5、f different degree. Conclusion RA patients in active period often has anemia，mainly the ACD，is negative correlated with serum ferritin，thrombocytosis is the important index for inflammation activity.Key Words: Rheumatoid arthritis; Anemia of chronic disease; Neutrophilic leukocytosis; Thrombocytosis

6、类风湿关节炎( Rheumatoid Arthritis，RA) 是一种常见的、多见于女性的自身免疫性疾病，其发病机制认为与多种因素诱发 机体产生自身免疫反应有关。大量的资料表明，T 淋巴细胞、巨 噬细胞和增生的滑膜细胞可能参与疾病的发生，特别是这些细 胞产生的细 胞 因 子 在 RA 发生发展中有极其重要的作 用1。 RA 除损伤关节外，多种组织或系统可受累，血液学改变很常 见，如贫血、白细胞及血小板异常 等2。本文回顾性分析 120 例 RA 疾病活动期患者病例，旨在探讨其血液学改变情况。1 资料与方法1. 1 一般资料: 福建医科大学附属第一医院风湿科 2002 2006 年住院治疗的

7、RA 疾病活动期患者 120 例，其中男 45 例， 女 75 例，年龄 21 77 岁，病史为 3 个月 20 年。入选病例均 符合 1987 年美国风湿病协会七条诊断标准中四条，又符合通讯作者: 卓光生RA 疾病活动期诊断标 准，即 休息时有中等程度疼痛; 晨僵1 h; 3 个以上关节肿胀; 关节压痛5 个关节; ESR 或 CRP 高于正常五项中四项，同时排除: 合并有其他免疫 性疾病的患者; 合并影响血小板数量及贫血的其他疾病; 排除合并有感染、糖尿病、肿瘤等疾病。1. 2 观察指标: 通过查阅医院病案室的病历，收集相关资料， 包括血红蛋白( Hb) 、血小板 ( PLT) 、白细胞数

8、 ( 包括中性粒细 胞、淋巴细胞、嗜 酸 性 粒 细 胞、单 核 细 胞 ) 、ESR、CRP、铁 蛋 白( SF) 、血清铁( SI) ，上述指标均为患者入院时测定，检验结果 均出自福建医科大学附属第一医院检验科或核素室。血常规 中各类细胞计数均以绝对值为准，各项正常值范围为: 白细胞 ( 4 10) × 109 / L; 中性粒细胞( 2. 5 7) × 109 / L; 淋 巴 细 胞 ( 1 4) × 109 / L; 单核细胞( 0. 1 0. 5) × 109 / L; 嗜酸性粒细胞( 0 0. 4) × 109 / L; PLT(

9、 10 35) × 109 / L。SI 正 常 值 范 围: ( 9. 0 27. 0) mol / L。CRP 正常 值 范 围 0 8 mg / L。SF 正 常 值 范 围 1 0 219 ng / L。ESR 正常值范围男性 0 20 mm / h，女性 0 30 mm / h。1. 3 统计学方法: 利用 SPSS13. 0 统计软件进行统计学分析。 计数资料采用 2 检 验; 相 关 性 分 析 时，如果对应两组数据均 为正态分布且方差齐性，则采用 Peason 直线相关分析，相关系 数为 r; 如果对应两组数据不符合正态分布，则 采 用 Spesrman 秩相关分析，

10、相关 系 数 为 rs 。正 态 分 布数据的分布区间用均 数 ± 标准差( x ± s) 表 示; 非正态分布数据分布区间用中位数 和 95% 区间表示。2 结果2. 1 血液学改变 的 结 果: 按张之南等主编 的血 液 病 学中 贫血的诊断标准，即男性 Hb 120 g / L，女 性 Hb 110 g / L 诊 断为贫血，贫血患者 为 83 例，占 全 部 患 者 的 69. 2% 。中 性 粒 细胞增高 21 例，占 17. 5% 。中性粒细胞减少 2 例，占 1. 7% ; 淋巴细胞减少 10 例，占 8. 33% ，无 增 高 病 例。单 核 细 胞 增 高

11、27 例，多 为 稍 高，占 22. 5% ; 嗜酸性粒细胞增高 7 例，占5. 8% 。PLT 升高 64 例，占 53. 3% 。2. 2 RA 血液学改变的统计分析: 贫血与血清铁蛋白、血清铁 的分析: 结合患者血常规红细胞形态，SI、SF、骨髓细胞形态学 及铁染色等检查对贫血进行分类。对有骨髓细胞形态学及内 外铁染色检查资 料 者，根 据 骨髓及铁染色结果结合 SI 及 SF 将缺铁性贫血( IDA) 与 ACD 鉴别。而对于无骨髓检查及相关 铁染色检查者，结合红 细 胞 形 态，根 据 SI 降 低，SF60 ng / ml 者，诊断 IDA; SI 降低，SF 60 ng / ml

12、，排除其他原因贫血者为 ACD。对 42 例 SI 与 SF 等资料齐全组按上述标准将 ACD 与 IDA 区分开来，结果符合上述 ACD 诊断标准的有 24 例，符 合 IDA 诊断 标 准 的 有 9 例，ACD 与 IDA 的 比 例 接 近 于 3: 1。对24 例 ACD 病例组进行 Hb 与 SF 以及 SI 相关性分析发现: Hb与 SF 相关系数 rs = 0. 624，P 0. 01; Hb 与 SI 相关系数 r =0. 356; P 0. 05。应用最广的是 ESR、CRP、RF。有的文献报道 PLT 也是炎性反应时相反应物，为了进一步证实 PLT 与疾病活动的关系，对P

13、LT 与 ESR、CRP 、RF 进行了统计分析，结果见表 2。PLT 与 ESR、CRP 、RF 的 相 关 性 分 析: 与 对 应 的 112 例ESR 相关性分析结果为 r = 0. 396( P 0. 01) ; 与对应的 117 例CRP 的相关性 分 析 结 果 为 rs = 0. 262 ( P 0. 01 ) ; 与 对 应 的118 例 RF 所作的相关性分析结果为 rs = 0. 222( P 0. 05) ; 文 献报道，约有 20% 40% RF 不 升 高 的 RA，因 此，这 部 分 RA患者无法用 RF 来评价炎性反应活动，为了更好 的 反 应 情 况， 排除这

14、部分 RF 正 常 的 RA 病 例 后，所 得 的 97 例 患 者 与 对 应 的 PLT 所作的相关性分析所得 rs = 0. 296( P 0. 01) 。 268. 50( 14. 96 2 460. 00) 3 讨论RA 血液系统的影 响 很 常 见，特别是在疾病活动期，贫 血 多为 ACD，一般为轻度到中度贫血。ACD 发病机制与多种细胞因子水平增高有关，RA 疾 病 活 动 时，白 细 胞 介 素 1 ( IL 3进一步的调查 发 现，许多患者入院前在院外或门诊有服 1) 、白细胞介素 6( IL 6 )、肿 瘤 坏 死 因 子 a( TNF ) 、干用激素的情况。在 21 例

15、中性粒细胞升高的的病例中 14 例有 服用激素，7 例未服用激素; 99 例中性粒细胞正常患者中有服 用激素者 15 例，未 服 用 者 84 例。为了分析激素的使用与中 性粒细胞增高之间的关系，我们按病因研究方法的设计，将中 性粒细胞增高与未增高组分成两组，然 后 进 行 2 检 验，P 0. 01; 优势比 OR = 11. 2。扰素 ( INF ) 等明显增高，造成铁的代谢异常、抑制骨髓造血以及促红细胞生 成 素 ( EPO) 对贫血的反应迟钝等，特 别 是 海哌西啶( hepcidin) 4，影响铁代谢是造成 ACD 的重要原因。并且 hepcidin 不但与贫血有关，并且与疾病活动密

16、切有关5。本研究显示这些患者血清铁多有降低，但铁蛋白多正常或升 高，笔者对 RA 合并 ACD 患者进行 Hb 与 SF、SI 的相关性分析结果发现: 代表铁储备的 SF 在贫血时明显增加，并与 Hb 呈现 负相关; SI 虽然降低，但与 Hb 无 相 关 关 系，也 证 明 ACD 并 不是真 正 的 缺 铁，而是存在铁代谢异常。Furst DE 等 大 样 本 研2. 3 血小板增多与其他炎症指标统计分析 结 果: RA 疾 病 活 动时，实验室检查可表现多种种急性时相蛋白及其他炎性反 应指标的升高。目前临床用来评估炎性反应活动的指标中，及持续时间更重、更长，并且贫血是一个判断病情的独立参

17、考因素7，当 RA 炎症活动趋于缓解，贫血也能得到改善。本研 究发现，这些 RA 疾病活动期患者中，贫血有较高的发生率，接近 70% ，高于 Peeters 等统计的 30% 的结果8，这可能与本研究入选的为疾病活动期并且需住院治疗患者，病情较重有关， Al Ghamdi A 等及 Zlateva G 等研究中均有约 70% 伴有贫血， 与笔者的研究相符2，9。这些疾病活动期患者贫血高发生率 进一步应证了 Furst DE 等的观点，即贫血是一个判断病情的 独立参考因素。相 比 较，伴有贫血者比不伴贫血者有更长的 住院时间及更多的 医 疗 花 费，而且贫血是患者疲劳的重要原 因，严重影响生活质

18、量。许多患者中性粒和单核细胞增高，嗜酸性粒细胞稍有增 高; 中性粒细 胞 减 少 少 见; 淋 巴 细 胞 有 部 分 病 例 减 少，意 义 未 明，无一例淋巴细胞增高。RA 有中性粒细胞减少的情况2，特别在 Felty's 综合征，中性粒细胞减少是其特征性改变，但 Felty' s 综合征约为所有 RA 的 1% ，较少见。本研究还发现这些处于 疾病活动期的 RA 患者，中性粒细胞增高比较明显，尚未发现相 类似的报道。经过分析，部分中性粒细胞增高者与服用激素明 显相关，OR 为 11. 2。是否与其他原因有关，及未服用激素机而 升高的原因，还需进一步探讨。Olencki 等

19、用重组的 IL 6 治疗 肿瘤患者时10，发现这些患者中有与 IL 6 治疗相关的单核细胞增高，并与剂量有关。故单核细胞增高可能与疾病活动时炎 症细胞因子水平升高，促进单核细胞生成增多有关，至于与其 他细胞因子的关系，尚不清楚。对于少数病例中的嗜酸性粒细 胞增高以及淋巴细胞减少，因没有与 RA 缓解期患者的对照性 研究，也无可参考的资料，还不能明确与后者有无统计学差别， 而且其原因有待于进一步的研究证明。正确判断疾病活动与否对指导治疗与判断预后有着重要 的意义，关于 RA 疾病活动的判定方面除症状与体征外，临床上 所采用的实验性指标中，常用且公认的是 ESR、CRP、RF( 后者 只局限于判断

20、 RA 疾病活动与否) 等，特别是 ESR、CRP。但是 一些研究的结论与此相悖，因为 ESR 是受多种因素，比如 Fib、Hb 及免疫球蛋白含量的影响，并不能准确地反应病情的轻重， 如 Yildirim 等通过研究发现病情与 CRP 浓度呈正相关11，而 与 ESR 水平无相关性; 本研究发现，不论哪种指标，并不是在全 部病例中都升高，有相当一部分患者在正常值范围内，见表 4， 因此，仅靠常规的 ESR，CRP 来反应疾病活动是有一定的局限 性，如有条件，多项指标可以更好地反应病情的情况。在 RA 中常可观察到反应性的血小板增多，约 占 所 有 反应性血小板增多的 7% 。本研究中，笔者发现

21、超过半数的患者 有血小板 增 多。这种反应性血小板增多 很 少 超 过 1 000 ×109 / L。研究显示 TPO 在这些反应性血小板增多患者中起重 要作用12。PLT 不仅具有止血功能，而且参与了人 体 内 的 炎 性反应和免 疫 反 应13，并与疾病的活动相 关14。为 了 说 明 PLT 在判断炎 性反应活动中的意义，本 研 究 对 PLT 与 ESR、 CRP、RF 这些指标进行相关性研究，结果发现除与 SF 外，PLT 与 ESR、CRP、RF 均 有 线 性 关 系，这 与 以 往 的 研 究 结 论 相 同15，间接地说 明血小板也是一个反应疾病活动的炎性指 标。结

22、合以往的研究 表 明，RA 疾病活动期的患者，血 小 板 增多与炎症活动的持续存在，如晨僵的持续时间、关节肿胀数和 关节压痛等密切 相 关，且 随 RA 患 者 病 情 的 缓 解 而 PLT 计 数 也随之下降，因此，本研究认为可以把 PLT 计数与 ESR、CRP、 RF 一起作为 RA 患者疾病活动期的指标，对临床上评估疾病 活动与判定预后具有一定的指导意义，同 时 也 为 RA 患 者 疗 效的观察提供了又一有效的监测指标。4 参考文献1 Vervoordeldonk MJ，Tak PP. Cytokines in rheumatoid arthri- tisJ. Curr Rheum

23、atol Rep，2002，4( 3) : 208.2 Al Ghamdi A，Attar SM. Extra articular manifestations of rheumatoid arthritis: a hospital based studyJ. Ann Saudi Med，2009，29( 3) : 189.3 Nikolaisen C，Figenschau Y，Nossent JC，et al. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6 media- ted bone marro

24、w suppression，but has no effect on disease course or mortalityJ. J Rheumatol，2008，35( 3) : 380.4 Butterfield AM，Luan P，Witcher DR，et al. A dual mono- clonal sandwich ELISA specific for hepcidin 25J. Clin Chem，2010，56( 11) : 1725.5 Kim HR，Kim KW，Yoon SY，et al. Serum pro hepcidin could reflect disease

25、 activity in patients with rheumatoid arthritisJ. J Korean Med Sci，2010，25( 3) : 348.6 Furst DE，Chang H，Greenberg JD，et al. Prevalence of low hemoglobin levels and associations with other disease parameters in rheumatoid arthritis patients: evidence from the CORRONA reg- istryJ. Clin Exp Rheumatol，2

26、009，27( 4) : 560.7 Han C，Rahman MU，Doyle MK，et al. Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritisJ. J Rheumatol，2007，34( 11) : 2177.8 Peeters HR，Jongen Lavrencic M，Raja AN，et al. Course and characteristics of anemia in patients with rheumatoid arthritis of rec

27、ent onsetJ. Ann Rheum Dis，1996，55( 3) : 162.9 Zlateva G，Diazaraque R，Viala Danten M，et al. Burden ofanemia in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis inFrench secondary careJ. BMC Geriatr，2010，26( 10) : 59.10 Olencki T，Finke J，Tubbs R，et al. Phase 1 trial of subcu- taneous IL 6 in pati

28、ents with refractory cancer: clinical and bio- logic effectsJ. J Immunother，2000，23( 5) : 549.11 Yildirim K，Karatay S，Melikoglu MA，et al. Associations between acute phase reactant levels and disease activity score ( DAS28) in patients with rheumatoid arthritisJ. Ann Clin Lab Sci，2004，34( 4) : 423.12

29、 Kiraz S，Ertenli I，Oztürk MA，et al. Bloodstream thrombo- poietin in rheumatoid arthritis with thrombocytosisJ. Clin Rheu- matol，2002，21( 6) : 453.13 Mannel DN，Grau GE. Role of platelet adhesion in homeo-stasis and immunopathologyJ. Mol Pathol，1997，50( 4) : 3175.14 Ertenli I，Kiraz S，Arici M，et a

30、l. P selectin as a circulat- ing molecular marker in rheumatoid arthritis with thrombocytsisJ. J Rheumatol，1998，25( 52) : 10542.15 陈 静，魏 锦，周京国等 . 血小板参数在评定类风湿 关节炎病情中的作用J. 四川医学，2004，25( 1) : 99., OP: 0pt; MARGIN-BOTTOM: 0pt">究入选的为疾病活动期并且需住院治疗患者，病情较重有关， Al Ghamdi A 等及 Zlateva G 等研究中均有约 70% 伴有贫血

31、， 与笔者的研究相符2，9。这些疾病活动期患者贫血高发生率 进一步应证了 Furst DE 等的观点，即贫血是一个判断病情的 独立参考因素。相 比 较，伴有贫血者比不伴贫血者有更长的 住院时间及更多的 医 疗 花 费，而且贫血是患者疲劳的重要原 因，严重影响生活质量。许多患者中性粒和单核细胞增高，嗜酸性粒细胞稍有增 高; 中性粒细 胞 减 少 少 见; 淋 巴 细 胞 有 部 分 病 例 减 少，意 义 未 明，无一例淋巴细胞增高。RA 有中性粒细胞减少的情况2，特别在 Felty's 综合征，中性粒细胞减少是其特征性改变，但 Felty' s 综合征约为所有 RA 的 1%

32、，较少见。本研究还发现这些处于 疾病活动期的 RA 患者，中性粒细胞增高比较明显，尚未发现相 类似的报道。经过分析，部分中性粒细胞增高者与服用激素明 显相关，OR 为 11. 2。是否与其他原因有关，及未服用激素机而 升高的原因，还需进一步探讨。Olencki 等用重组的 IL 6 治疗 肿瘤患者时10，发现这些患者中有与 IL 6 治疗相关的单核细胞增高，并与剂量有关。故单核细胞增高可能与疾病活动时炎 症细胞因子水平升高，促进单核细胞生成增多有关，至于与其 他细胞因子的关系，尚不清楚。对于少数病例中的嗜酸性粒细 胞增高以及淋巴细胞减少，因没有与 RA 缓解期患者的对照性 研究，也无可参考的资

33、料，还不能明确与后者有无统计学差别， 而且其原因有待于进一步的研究证明。正确判断疾病活动与否对指导治疗与判断预后有着重要 的意义，关于 RA 疾病活动的判定方面除症状与体征外，临床上 所采用的实验性指标中，常用且公认的是 ESR、CRP、RF( 后者 只局限于判断 RA 疾病活动与否) 等，特别是 ESR、CRP。但是 一些研究的结论与此相悖，因为 ESR 是受多种因素，比如 Fib、Hb 及免疫球蛋白含量的影响，并不能准确地反应病情的轻重， 如 Yildirim 等通过研究发现病情与 CRP 浓度呈正相关11，而 与 ESR 水平无相关性; 本研究发现，不论哪种指标，并不是在全 部病例中都升

34、高，有相当一部分患者在正常值范围内，见表 4， 因此，仅靠常规的 ESR，CRP 来反应疾病活动是有一定的局限 性，如有条件，多项指标可以更好地反应病情的情况。在 RA 中常可观察到反应性的血小板增多，约 占 所 有 反应性血小板增多的 7% 。本研究中，笔者发现超过半数的患者 有血小板 增 多。这种反应性血小板增多 很 少 超 过 1 000 ×109 / L。研究显示 TPO 在这些反应性血小板增多患者中起重 要作用12。PLT 不仅具有止血功能，而且参与了人 体 内 的 炎 性反应和免 疫 反 应13，并与疾病的活动相 关14。为 了 说 明 PLT 在判断炎 性反应活动中的意

35、义，本 研 究 对 PLT 与 ESR、 CRP、RF 这些指标进行相关性研究，结果发现除与 SF 外，PLT 与 ESR、CRP、RF 均 有 线 性 关 系，这 与 以 往 的 研 究 结 论 相 同15，间接地说 明血小板也是一个反应疾病活动的炎性指 标。结合以往的研究 表 明，RA 疾病活动期的患者，血 小 板 增多与炎症活动的持续存在，如晨僵的持续时间、关节肿胀数和 关节压痛等密切 相 关，且 随 RA 患 者 病 情 的 缓 解 而 PLT 计 数 也随之下降，因此，本研究认为可以把 PLT 计数与 ESR、CRP、 RF 一起作为 RA 患者疾病活动期的指标，对临床上评估疾病 活

36、动与判定预后具有一定的指导意义，同 时 也 为 RA 患 者 疗 效的观察提供了又一有效的监测指标。4 参考文献1 Vervoordeldonk MJ，Tak PP. Cytokines in rheumatoid arthri- tisJ. Curr Rheumatol Rep，2002，4( 3) : 208.2 Al Ghamdi A，Attar SM. Extra articular manifestations of rheumatoid arthritis: a hospital based studyJ. Ann Saudi Med，2009，29( 3) : 189.3 Nik

37、olaisen C，Figenschau Y，Nossent JC，et al. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6 media- ted bone marrow suppression，but has no effect on disease course or mortalityJ. J Rheumatol，2008，35( 3) : 380.4 Butterfield AM，Luan P，Witcher DR，et al. A dual mono- clonal sandwich EL

38、ISA specific for hepcidin 25J. Clin Chem，2010，56( 11) : 1725.5 Kim HR，Kim KW，Yoon SY，et al. Serum pro hepcidin could reflect disease activity in patients with rheumatoid arthritisJ. J Korean Med Sci，2010，25( 3) : 348.6 Furst DE，Chang H，Greenberg JD，et al. Prevalence of low hemoglobin levels and associations with other disease parameters in rheumatoid arthritis patients: evidence from the CORRONA reg- istryJ. Clin Exp Rheumatol，2009，27( 4) : 560.7 Han C，Rahman MU，Doyle MK，et al. Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritisJ. J R