药物制剂工程作业六味地黄丸的生产工艺研究

1、齐齐哈尔大学六味地黄丸的生产工艺研究摘要：介绍六味地黄丸各剂型的生产工艺，并详细介绍六味地黄丸浓缩丸的两种生产工艺和比较研究过程，解决六味地黄丸浓缩丸稠膏不易浓缩、易炭化及不易保存问题。关键词：六味地黄丸；剂型；浓缩丸；丹皮酚；熊果酸Study on Liuwei Dihuang Wan Production TechnologyAbstract:Introduces various forms of liuwei dihuang pills production process,and detailed introduction Liuwei Dihuang concentrated pil

2、l of two kinds of production process and comparative study process,to solve the pills of six drugs with Rehmannia enrichment pill to concentrate thickening paste,easy to carbonization and not easy to preservation.Keywords:Liuwei Dihuang Pills;formulation;concentrated pill;paeonol;malol引言 六味地黄丸为滋阴补肾的

3、经典代表方剂，广泛运用于治疗肝肾阴虚、腰膝酸软、盗汗遗精等疾病；现代药理研究表明，该方具有抗衰老、抗肿瘤及治疗老年痴呆的显著效果，对免疫功能也具有显著的调节作用。原方以药材原粉入药，服用量大，生物利用度低，因此市场上出现多种剂改品种，如六味地黄浓缩丸、六味地黄口服液、六味地黄胶囊、六味地黄颗粒等。关于这些制剂的提取工艺研究文献报道很少，因此，通过对六味地黄丸复方提取工艺进行了系统的分析比较，得出比较合理、可行的提取工艺，可以为六味地黄丸的制作工艺改进提供依据。一、六味地黄丸的剂型 六味地黄丸现代已有多种剂型使用于临床。如丸剂、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂等。二、六味地黄丸浓缩丸的生产工艺

4、1、处方 熟地黄160g，山茱萸、山药各80g，牡丹皮、山茯苓各60g，制成1170丸。 2、制备工艺 2 .1制备工艺A 取牡丹皮提取丹皮酚（按水蒸汽蒸馏法提取）；药渣与山茱萸27 g、熟地黄、茯苓、泽泻加水煎煮两次，每次2h，合并煎液，滤过，滤液浓缩相对密度为1.351.40（25）的稠膏；山药与剩余的山茱萸粉碎成细粉（100目），过筛，混匀，将以上稠膏、细粉、丹皮酚混匀（丹皮酚与细粉先混匀，充分吸附）制丸，干燥，打光，即得。按此生产工艺分别制备三批样品（0911111、0911112、0911113）。工艺流程见图1。2.2 制备工艺B 取牡丹皮提取丹皮酚（按水蒸汽蒸馏法提取）；药渣与山

5、茱萸27g，熟地黄、茯苓、泽泻加水煎煮两次，每次2 h，合并煎液，滤过，初浓缩，再喷雾干燥成干燥粉； 山药与剩余的山茱萸粉碎成细粉（100目），过筛。将丹皮酚与细粉先混匀，充分吸附，再加喷雾干燥粉混匀，用水引湿，制丸，干燥，打光，即得。按此生产工艺分别制备三批样品（0911114、0911115、0911116）。工艺流程见图2。图1：制备工艺A流程牡丹皮丹皮酚药渣山茱萸熟地黄茯苓泽泻山药煎煮山茱萸粉碎滤过过筛浓缩混匀稠膏细粉制丸干燥打光3、熊果酸、丹皮酚含量测定方法及结果 3.1 仪器与试药 3.1.1仪器：7541型UV- VI S分光光度计（上海分析仪器厂）；MettletAE160电子

6、天平（日本），索氏提取器、薄层扫描仪、硅胶G薄层板（青岛海洋化工厂）。 3.1.2试药：六味地黄丸浓缩丸（试验样品）： 熊果酸对照品（中国药品生物检定所）； 石油醚（分析纯）；氯仿（分析纯）；环己烷（化学纯）；醋酸乙酸（化学纯）；10硫酸乙醇溶液。3.2熊果酸含量测定方法及结果 按部颁标准中药成方制剂中第十一册的方法测定。分别取上述样品5g，精密称定，分别加水30m L放置使溶散，用滤纸滤过；药渣再用水30mL洗涤，在室温干燥至呈松软的粉末，于100烘干，连同滤纸一并置索氏提取器内，加乙醚适量，加热回流提取4h，提取液回收乙醚至干，残渣用石油醚（3060）浸泡两次，每次15mL（浸泡约2min

7、），倾去石油醚，残渣加无水乙醇、氯仿（3：2）混合液适量，微热使溶解，定量转移至5mL量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取熊果酸对照品，加无水乙醇制成每1mL含0 .5mL的溶液，作为对照品液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液 5mL与对照品10mL，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-氯仿-醋酸乙酯（20：5：8）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10硫酸乙醇溶液，在110烘57min，至斑点显色清晰，取出，在薄层上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法进行扫描，波长：S =520mL，R=700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，结果见表1。

8、3.3丹皮酚含量测定方法及结果按部颁标准中药成方制剂第十一册中的方法测定。分别取上述样品1g，研细，精密称定，用水蒸汽蒸馏，收集馏出液约450mL，置500mL量瓶中，加水稀释至刻度。照分光光度法，在274nm波长处测定吸收度，按丹皮酚的吸收系数（E1% 1cm）为862计算，结果见表1。图2：制备工艺B流程牡丹皮丹皮酚药渣山茱萸熟地黄茯苓泽泻山药煎煮山茱萸滤过粉碎浓缩混匀喷雾吸附干燥喷雾干燥引湿制丸干燥打光4、浓缩丸制剂质量通则检查 按中国药典2000年版一部附录IA丸剂中的浓缩丸项的有关项目检查。 结果均符合规定。 5、讨 论 5.1两种生产工艺均能符合卫生部药品标准十一册。标准号WS3-

9、B-2102-96的要求，但生产工艺B的熊果酸含最比生产工艺A高。 5.2旧的生产工艺是把水提部分浓缩成相对密度为1.301.40（20）的稠膏，但在实际生产过程中，稠膏过稀则出现稠膏与细粉的比例不协调，细粉不足，稠膏有余；如果过稠，则在浓缩过程易出现炭化。再者，稠膏不易保存。而把水提部分喷雾成干燥粉，上述问题便完全解决。 5.3可采用喷雾干燥粉来修补丸粒的表面，以达到光滑、完整。 5.4本生产工艺中的干燥采用的微波干燥。一般的电热干燥是不容易使丸粒的内部得到烘干。且易引起丹皮酚的损失，微波干燥可有效解决这个问题。表1：熊果酸、丹皮酚含量测定结果制备工艺样品批号熊果酸（）丹皮酚（） 水分结论标

10、准规定实测值标准规定实测值标准规定实测值A0911111>=0.020.350>=0.180.27<=9.05.3符合规定0911112>=0.020.333>=0.180.28<=9.06.7符合规定0911113>=0.020.036>=0.180.25<=9.05.1符合规定B0911114>=0.020.038>=0.180.26<=9.07.1符合规定0911115>=0.020.039>=0.180.26<=9.05.6符合规定0911116>=0.020.039>=0.180.2

11、7<=9.05.5符合规定三、六味地黄丸其它制剂工艺1、丸剂六味地黄丸分为水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸、浓缩丸等。1.1丸剂的制法：以上六味粉碎成细粉过筛、混匀，每100g粉末加炼蜜3550g与适量的水，泛丸、干燥制成水蜜丸即可。1.2小蜜丸或大蜜丸的制法：以上六味粉碎成细粉，过筛、混匀,，每100g粉末加炼蜜80 110g制成小蜜丸或大蜜丸即可。1.3浓缩丸的制法：如上述工艺。2、颗粒剂六味地黄丸颗粒剂的制法：以上六味，熟地黄、茯苓、泽泻加水煎煮两次，煎液滤过，滤液浓缩至相对密度1.321.35（80），备用； 山茱萸、山药、牡丹皮粉碎成细粉，与浓缩液混合，加糊精适量和甜蜜素溶液适量,，并加

12、75%乙醇适量，制成颗粒，烘干，即得。3、片剂六味地黄丸片剂的制法：以上六味，牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉，过筛，混匀，其余熟地黄等三味，加水煎煮三次，第一、二次各为2h，第三次为1h，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末混合，低温干燥，粉碎，加辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压片、包糖衣，即得。4、硬胶囊剂六味地黄丸硬胶囊剂的制法：以上六味，牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉，过筛，混匀，其余熟地黄等3味，加水煎煮3次，第一、二次各为2h，第三次为1h，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末混合，低温干燥，粉碎，加辅料适量，混匀，装入胶囊，即得。5、软胶囊剂六味地黄丸软胶囊剂的制法：牡丹

13、皮蒸溜，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集。山茱萸用70%乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，滤过，滤液备用。熟地黄、山药、泽泻加水煎煮2次，第一次2h，第二次1h，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.151.20 的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%；静置48h，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用。茯苓加水煮沸后，于80温浸2次，每次1.5h，合并浸出液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.151.20（50热测）的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.30（50热测）的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮挥发油及植物油，混匀，制成软胶囊，即得。四、

14、工艺总结 以上诸剂型各有特点，对于六味地黄丸浓缩丸的生产工艺一直都存在水提部分在浓缩过程中易炭化，稠膏相对密度及得率不稳定，稠膏不易保存、保质期短等问题。针对水提部分存在的这些问题，经A、B两种方法比较，可见采用方法B取得较满意的效果。水蜜丸、蜜丸等最传统的制法是把各药粉碎成细粉加炼蜜而成。其制作方法简单，服用量较大；片剂，颗粒剂、胶囊剂三种制作工艺比较接近，部分药材采取煎煮浓缩，使服用量相对减少；浓缩丸采取有效成分的提取（丹皮酚）和部分药材采取煎煮浓缩，使服用量进一步减少，软胶囊剂是将中药材提取成干膏粉与油剂制成湖状物，制备成软胶囊剂。由于在制备成丸的过程中不需要经过高温加热，其所含热敏性有

15、效成分如丹皮酚、熊果酸等较其它剂型损失少，含量高。该剂型具有工艺先进、质量稳定、药物利用度高等特点。但由于工艺设备技术要求较高，药品价格也相对较高，目前市场上使用的还是浓缩丸占较大比例。软胶囊剂还有待于进一步减低成本，降低药品价格，使之更适用广大患者，更好地发挥疗效。参考文献：1 郑敏，杨宏杰阴虚患者糖皮质激素受体改变及六味地黄丸的研究J第二军医大学学报，2001，22(11)：183 2 周纳福，王明艳，赵风鸣，等六味地黄丸延缓衰老作用机理的实验研究J江苏中医1999，20(1)：44-453 超长青，朱云龙六味地黄丸的药理研究进展J，中国医报，1998，13（4）：634 中华人民共和国卫生部中华人民共和国卫生部药品标准（标准中药成方制剂，第十一册）M，2000.365 汪显阳，姚春艳，张佩文六味地黄丸中熊果酸和丹皮酚含量的测定J中医研究，2000，16（4）：49-506 徐凯建，等，中成药M北京人民卫生出版社1999.06：247 方