注射剂中辅料使用的一些问题

1、栏目 化药药物评价 >>化药质量控制 标题 浅谈注射剂中辅料使用的一些问题 作者 审评三部部门正 文 内容审评三部 邬方宁 张哲峰摘要 抗感染药物水溶液注射剂被广泛地应用于临床,本文就该类型注射剂辅 料的使用现状进行了介绍、分析,提出了存在的问题,并阐述了对该品处方组成 及处方评价中应关注的一些问题。关键词 注射剂、辅料、助溶剂、抗氧剂注射剂作为药品的一种剂型被广泛地应用于临床,由于其直接进入血液,发 挥疗效,有效性是不容置疑的,但也因此其安全性显得更为重要。由于近年来现 代科技的发展,使许多除主药以外的化合物被应用于注射剂中,以改变主药的理 化性质制成制剂,也使得注射剂的安全性更

2、为突出。一、概述一些药物由于本身的特性,如不稳定性、不溶性等原因,使得将其制备成注射 剂存在极大的困难,因此必需在制备过程中添加一些辅料,以便制成注射剂。 辅料是指将药物制成一定剂型的非药理活性成份,虽然辅料没有药理活性,但 其可影响药物的理化性质和稳定性。辅料不仅从影响药物的释放、吸收而影响疗 效,而且影响药物的安全性,因此更准确地说辅料应叫药物助剂,它并不是惰性 材料。一般注射液中辅料的作用主要有 1、改变主药成分的溶解度; 2、提高药物的稳 定性; 3、改变药物生物药剂学特性等。二、分类1、增溶剂与助溶剂:增溶剂是指药物由于表面活性剂形成胶团后,使在溶剂中溶解度增大的试剂, 该试剂为表面

3、活性剂。有:1阳离子型、阴离子型 该两类表面活性剂因其强毒性、刺激性、强溶血作 用而不能用于注射剂中,只作为外用制剂辅料。2非离子型 包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(吐温 、聚氧乙烯脂肪 酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类。此类表面活性剂随聚乙二醇聚合度的增大,其毒 性、刺激性减小。最常用的有吐温 -80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等,但当其用量较大 时亦可能产生溶血现象。助溶剂是指为增加难溶药物的溶解度而加入的第二种物质, 使难溶性药物在某一 溶剂(多为水中溶解度增大的试剂。该试剂不是表面活性剂,其主要是因为形 成复合物,而此复合物在水中的溶解度大的原因。有有机酸及其盐,如苯甲酸、 甘氨酸、乳酸等。酰胺或

4、胺类化合物,如二乙胺、乙醇胺等。其他,有无机盐、 多聚物、酯类等。应用的选用原则是:以较低的浓度能使难溶性药物增加较大的溶解度,不降 低药物的疗效和稳定性,应无刺激性、无毒副作用。2、抗氧剂抗氧剂是指能延缓氧对药物制剂产生氧化作用的物质。有还原剂,如亚硫酸盐 类、抗坏血酸、半胱氨酸。阻滞剂。协同剂,如酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸等。 螯合剂,如依地酸二钠、依地酸钙钠、其他等。应用的选用原则是:1应具有高效、安全的特点,经氧化还原反应后的产物对人体无害,并在低 浓度时,也具有抗氧化的效力。2根据药剂的 PH 值选用抗氧剂,如亚硫酸盐类抗氧剂、焦亚硫酸钠与亚硫酸 氢钠适用于偏酸性药液;亚硫酸钠与硫代硫

5、酸钠仅适用于偏碱性药液;抗坏血酸 适用于偏酸性或微碱性药液。3避免与药物发生配伍反应,而使主药活性失效。4控制抗氧剂的用量,资料显示,抗氧剂的用量多在 0.02%左右,有机硫化物 多在 0.05%,最多不超过 0.1%。3、 PH 调节剂是指通过调节 PH 以达到制剂最终所需 PH 范围的物质。有酸、碱、缓冲溶液。药 液的 PH 值对药物的溶解性、稳定性、生理适应性、疗效有着显著的作用。4、等渗、等张调节剂由于抗生素类大输液,大都为将主药溶于 5%葡萄糖注射液或 0.9%氯化钠注射 液中,在此对该调节剂不加赘述。5、局部疼痛减轻剂是指注射剂经肌肉或皮下注入人体后,对注射局部产生刺激或引起疼痛,

6、为改 善此状况而加入的附加剂。注射剂产生局部刺激性的主要原因有:1为保证药品的稳定性和溶解性,注射剂处方设计时, PH 和渗透压并非生理 需要最佳点,因而出现生理不适应性。2某些药物自身具刺激性或浓度过高3制剂制备中可能引进的杂质或分解产物常用的局部疼痛减轻剂有苯甲醇,使用量为 12%,近有研究指出,该品用量 超过 1%时有溶血现象发生,且儿童禁止使用。以上所述注射剂辅料的分类,只是人为的划分,以便区别辅料的作用,在实际 应用中,并没有明显的界定,如有的助溶剂也是抗氧剂。三、注射剂辅料应用的现状在对一些抗生素注射液的审评过程中,发现注射液中辅料的使用较为混乱。主要 为增溶剂与助溶剂、抗氧剂的使

7、用不当。首先为相同品种使用的辅料千差万别。相同品种有的使用辅料,有的未添加辅 料,即使使用辅料的产品,所用辅料也各不相同。但稳定性考察却得到相同的结 果,对此使人产生疑惑。总结前一段时间的审评工作,以几个例子加以说明:1、克林霉素磷酸酯注射液因克林霉素磷酸酯不稳定,需添加抗氧剂。常用的有:依地酸二钠、依地酸钙 钠、亚硫酸氢钠。另有企业未添加任何抗氧剂。2、硫酸阿米卡星注射液、硫酸奈替卡星注射液、硫酸西索米星注射液常用的抗氧剂有:亚硫酸氢钠、 依地酸二钠、 亚硫酸钠、 焦亚硫酸钠、 枸橼酸钠。 另有企业未添加任何抗氧剂。3、盐酸克林霉素注射液、盐酸林可霉素注射液上述两种主药均不稳定, 但多数企业

8、未添加任何抗氧剂。 有的使用了亚硫酸氢钠、 依地酸钙钠、枸橼酸。4、阿奇霉素注射液多添加枸橼酸、乳酸作为助溶剂和抗氧剂。5、夫地西酸钠注射液仿照进口产品处方,辅料为磷酸氢二钠、枸橼酸。有的还增添了依地酸二钠。 综上所述可见企业对助溶剂和抗氧剂的选用较随意,还有需要添加的未添加,不 需添加的反倒添加,对辅料应用的合理性未做进一步研究。其次为辅料使用量相差悬殊。对助溶剂和抗氧剂的用量从数百克到数百豪克都 有,有的甚至与主药量相同。在此未考虑到辅料的安全性,并违背了辅料的选用 原则。四、注射剂处方评价中应关注的一些问题通过对一些抗生素注射液的审评,综合分析一些产品的处方,认为在注射剂 处方的评价中应注意如下几个问题:1、选用的助溶剂和抗氧剂是否适宜在相同品种的注射液中使用的辅料品种有多有少,各不相同,这虽然有产品 制备工艺、环境、设备上的不同造成,但所用的品种类别上应大致相似。因此应 尽量减少使用的辅料品种,选用最适宜的品种达到所需的要求。2、对某些品种添加助溶剂和抗氧剂是否必要一些较稳定、溶解性较好的品种有的厂家亦添加了助溶剂和抗氧剂,对此品 种应从制备工艺、环境上加以改进,尽量避免添加辅料,可不添加的品种不添加。 将影响产品安全性的因素降到最低。3、添加量多少为宜在审评中发现,注射液中使用的助溶剂和抗氧剂用量无一定范围,有的甚至