Rett综合征诊疗指南（2025年版）

Rett综合征诊疗指南（2025年版）概述Rett综合征（Rettsyndrome，RTT，OMIM：312750）是一种罕见的神经系统发育障碍性疾病，主要是由于X连锁显性遗传的MECP2基因缺陷所导致，该基因编码甲基化CpG结合蛋白2（Methyl-CpGbindingprotein2，MeCP2）。经典型Rett综合征患者表现为出生后精神运动发育倒退、已获得的语言功能和手部技能丧失、手部刻板动作、步态异常等症状。少数非典型Rett综合征可由CDKL5或FOXG1致病变异导致，分别呈X连锁显性遗传和常染色体显性遗传。病因和流行病学超过95%经典型Rett综合征患者和75%非典型Rett综合征患者存在MECP2致病变异。MECP2基因定位于Xq28区域，含有4个外显子。这些外显子编码序列可以形成两种不同N-末端的MeCP2蛋白E1和E2。在人脑额叶、海马、杏仁核和小脑中，MeCP2E1的表达量显著高于MeCP2E2。MeCP2能够结合到甲基化的启动子区域激活或抑制下游基因的表达，从而参与突触的重塑、神经发育、大脑功能维持、电位调节等功能。MECP2基因功能缺陷导致的Rett综合征多呈散发，且主要发生在女性中，女性活产儿的发病率大约在1:20000～1:10000之间，无明显地域差异。少部分非典型Rett综合征是由于CDKL5或FOXG1致病变异所致，分别呈X连锁显性遗传和常染色体显性遗传。CDKL5基因定位于染色体Xp22区域，其编码的细胞周期依赖激酶样蛋白5，可直接与MeCP2相互作用并介导其磷酸化，调节神经元中MeCP2的功能。FOXG1基因定位于染色体14q12区域，其编码的叉头蛋白G1，是正常大脑发育所必需一种转录抑制因子，参与调控细胞增殖和凋亡、神经元迁移、分化和成熟等多种生物过程。临床表现典型（经典型）Rett综合征患者最初发育正常，但在出生后6～18个月开始表现出精神运动发育落后及倒退。患者会丧失已经掌握的语言功能和手部技能，并出现社交互动和沟通能力明显下降、手部刻板动作、步态异常以及头围增长缓慢等症状。部分患者还可能伴有无意识的尖叫、惊厥和癫痫等发作。此外，患者还可能出现心脏异常、自主神经功能障碍、呼吸控制障碍（如过度换气、换气不足导致的屏气、呼吸暂停等）、腹胀和脊柱侧凸等症状。典型的Rett综合征通常可以被分为以下四个阶段：期Ⅰ：早期发育停滞期（early-onsetstagnation），通常出现在出生后6～18个月，可持续数周至数月，甚至1年以上。患儿目光接触减少，对玩具失去兴趣，有孤独症样表现，学习能力下降，运动里程碑延迟，头围增长缓慢。Ⅱ期：快速发育倒退期（rapiddevelopmentalregression），通常从1～4岁开始，可持续数周到1年。患儿逐渐丧失已获得的语言功能和手部技能，出现手部刻板动作，包括绞手、挤压、拍手、轻轻叩击、咬手、洗手、搓手等，以及呼吸节律紊乱，如阵发性过度通气、屏气、呼吸频率增快等，头围的增长更加缓慢。Ⅲ期：假性稳定期（pseudostationaryperiod），通常从2～10岁开始，可持续数年至10年。此阶段发育倒退速度减慢并趋于稳定，常出现运动障碍和癫痫发作。孤独症样行为、情绪异常得到改善，患儿对周围环境表现出一定的兴趣，反应力、注意力也有一定程度的恢复，出现强烈的眼神交流。Ⅳ期：晚期运动恶化期（latemotordeterioration），通常在10岁后至成年，可持续数年或数十年。随年龄增长，患者出现肌张力障碍和手足畸形，导致活动减少、肌肉无力、僵硬或痉挛，还可能出现脊柱侧凸、四肢萎缩和畸形、关节挛缩等，部分患者失去行走能力，认知、交流能力和手部技能不再倒退，手部刻板动作较前减少，眼神交流通常有所改善。辅助检查1.实验室检查血液生化检查可能会出现血氨偏高、呼吸性碱中毒，以及轻度的乳酸和丙酮酸升高。2.电生理检查心电图检查可能会显示倒置的T波、QT间期延长。脑电图主要表现为慢波背景伴有间歇性节律性活动，60%～90%的患者脑电图会出现癫痫样放电，无论是否伴有临床发作。脑干听觉诱发电位结果通常提示听力正常，但传导时间可能会延迟。躯体感觉诱发电位检查可能会发现脊髓和脑干传导异常。3.影像学检查常见的表现包括大脑和小脑的普遍脑萎缩，脑重量为正常人的70%~90%。磁共振成像通常呈非特异性表现，这意味着观察到的脑萎缩等现象并非Rett综合征独有。4.神经心理发育评估神经发育测试通常提示存在严重的发育落后和智力障碍。孤独症谱系障碍相关测试可帮助更详细地描述孤独症样症状。5.基因检测基因致病变异分析对于明确临床诊断和家系再生育指导非常重要。Rett综合征主要由MECP2致病变异引起，少数非典型的患者可能存在CDKL5及FOXG1致病变异。在临床实践中，对于严重精神运动发育落后及倒退的患者，建议同时进行基因检测、生化、影像学及电生理检查，以便快速明确诊断和进行鉴别诊断。诊断当患者出现上述典型临床表现，应考虑Rett综合征的可能性。临床诊断标准详见表1。若患者符合表中列出的主要标准和所有排除标准，并且出现了精神运动发育落后及倒退的症状，那么可诊断为经典型Rett综合征。当患者同时符合2个以上主要标准和5个以上支持标准，并且伴有精神运动发育落后及倒退，则可诊断为非典型Rett综合征。需要注意的是，对于5岁以下非典型Rett综合征患者，应随着年龄增长重新评估并可能修正诊断。此外，如果患儿出生后出现头围增长缓慢的情况，这也可能是Rett综合征的一个提示。表1Rett综合征的临床诊断标准主要标准：技能；（2）部分或完全丧失已获得的语言功能（语言功能的丧失是基于已获得的最佳语言功能，并非严格局限于清晰字词或更高级的语言技能，因此，若患儿已经学会了咿呀学语声，但后来又丧失了这项技能，则认为其丧失了已获得的语言功能）；（3）步态异常：功能受损或完全丧失；（4）手部刻板动作，如绞手、挤压、拍手、轻轻叩击、咬手、洗手、搓手等无意识行为。支持标准：（1）醒时呼吸节律紊乱；（2）清醒时磨牙；（3）睡眠节律紊乱；（4）肌张力异常；（5）周围血管舒缩障碍；（6）脊柱侧凸或脊柱后凸；（7）生长迟缓；（8）手足短小且皮温低；（9）不适宜的大笑或尖叫；（10）对疼痛反应减弱；（11）强烈的眼神交流——眼“睛对视”。排除标准：（1）继发于创伤（围产期或出生后）的脑损伤、神经代谢疾病或重症感染引起的神经系统障碍（应有明确的证据表明这些病损直接导致神经功能障碍，包括神经学或眼科检查以及MRI或CT）；（2）出生后6个月内出现严重的精神运动发育异常（严重异常指未达到正常的发育里程碑，如学会控制头部、吞咽、发展出社交性微笑等，轻度肌张力低下或其他轻度发育异常在Rett综合征中很常见，并不构成排除标准）。对于3岁以内、基因检测发现MECP2致病变异、但尚无临床症状的患儿，应被视为可能的Rett综合征患者。这类患儿应每6～12个月重新评估一次，若在此期间出现精神运动发育落后及倒退等主要临床症状，则可以确诊为Rett综合征。若患儿满5岁后仍未出现精神发育落后及倒退等这些主要临床症状，则可基本排除Rett综合征的可能性。当临床诊断与基因检测结果存在不一致，例如基因检测结果为阴性或不支持Rett综合征的诊断时，应慎重重新评估临床诊断的准确性。鉴别诊断Rett综合征临床以精神运动发育倒退、部分或完全丧失已获得的有目的的手部技能和已习得的语言、步态异常、手部刻板动作为主要表现。在诊断Rett综合征时，需要考虑和排除以下几种具有相似症状的疾病。1.获得性癫痫性失语症临床表现为获得性语言功能衰退、失语，并以听觉失认为特征。发作间期清醒脑电图背景活动多正常，异常脑电活动可见于单侧或双侧颞区单个或成簇的棘波、尖波，或1.5～2.5Hz的棘慢波复合波。睡眠中持续性棘慢波为其特征性改变。2.孤独症谱系障碍其特征是社会互动能力障碍，沟通技巧的缺乏，以及表现出重复和刻板的行为模式。患者的体格发育通常正常，智力水平不一，但一般不会出现已获得技能的丧失。3.脑性瘫痪（简称脑瘫）这是一组因发育中胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤导致的疾病，患儿会持续存在中枢性运动障碍和活动受限，可表现为认知障碍、癫痫和感觉障碍等症状，86%的患儿存在颅脑MRI异常。4.异染性脑白质营养不良这是一种遗传性神经退行性疾病，由常染色体隐性基因致病突变引起，属于溶酶体贮积病的一种。该疾病的主要特征是中枢和周围神经系统大部分神经纤维的髓鞘损伤，这会导致进行性的运动和认知障碍。治疗目前国内尚无能够有效治愈Rett综合征的药物和方法，因此治疗主要集中在症状管理和提高患者的生活质量。该病的多系统并发症在其整个生命周期中不断变化，因此需要全面治疗与终身管理。在不同的临床阶段，针对相应症状进行干预治疗，旨在改善患者的生存质量和延长寿命。1.对症治疗（1）使用抗癫痫药物、生酮饮食、刺激迷走神经等手段控制癫痫发作，以减少患者神经系统的损伤风险和提升生活质量。（2）针对睡眠障碍，可使用褪黑素进行治疗，以改善患者的睡眠质量，进而提高其整体健康状态。（3）对于胃食管反流患者，临床上可应用促胃肠动力药（如甲氧氯普胺）进行治疗。同时，通过喂养增稠的液体食物或者采取睡前半直立位体位进行预防。若上述方法无效，可考虑外科干预，如胃底折叠术，以改善患者的反流症状。（4）对于不能经口进食的患者，可以放置胃造口管，以降低误吸和复发性肺炎的风险，确保患者的营养摄入和安全。（5）骨质疏松患者应常规补充维生素D、钙剂和双膦酸盐等进行治疗，以增强骨骼强度和预防骨折等并发症。（6）对于严重的脊柱侧凸患者，应考虑手术治疗以纠正脊柱畸形，减轻患者的疼痛和恢复身体功能。2.康复治疗物理治疗、作业疗法、言语疗法等康复治疗手段应尽早介入，以增强患者的运动能力和交流能力。音乐治疗也被证实对患者的情绪和行为有积极影响。寻求家庭和教育机构的支持对于改善患者生活质量至关重要。3.新治疗方法近年来随着对Rett综合征病理机制的深入研究，新的治疗方法不断涌现。2023年美国食品药品监