【医脉通-指南】“免疫功能异常患儿的预防接种专家共识(试行稿

1、主堡L型苤查!生!旦笙!鲞笙!塑坠也壁i堕!:旦竺!竺!堕!:尘:i!:盟!:!“免疫功能异常患儿的预防接种专家共识 (试行稿:原发性免疫缺陷病"解读宋红梅疫苗接种是预防和控制感染性疾病的最有效手段,目前世界各国都有非常完善的针对健康儿童和成人的免疫接种程序,也因此预防了多种传染病的发生。但是对于免疫功能异常的患儿,是否可以按照常规的计划免疫接种程序进行、谁负责判断这些患儿是否可以进行预防接种、有无特殊的适应证和禁忌证、对这些患儿是否应该给予二类疫苗的接种等问题,是经常困扰儿童保健医生和免疫专科医生的临床决策难点。免疫功能异常的患儿是各种病原菌感染的易感和高发人群,更需要疫苗接种对其

2、进行预防,同时,不恰当接种疫苗的风险更高,这些都是疫苗接种程序中亟待解决的。近年来国内外学者非常重视这部分患儿的预防接种问题,免疫学者也一直关注这些人群的疫苗接种问题-l“,但是尚未形成全国统一的规范或实践指南。为此中华医学会儿科学分会免疫学组联合中华儿科杂志编辑委员会,对有关免疫接种的国内外文献进行了收集和分析整理,参考国际其他专业委员会的建议或指南,经相关专家多次讨论达成本试行稿的共识,力争为我国儿科临床医生提供符合我国国情、具有可操作性的免疫功能低下患儿免疫接种的实践依据,但需强调本共识不是法律或法规性文件,不具备法律法规的约束性,仅作为临床医生在处理免疫功能异常患儿预防接种时的参考。共

3、识尽可能做到参考国内外一些高质量研究的数据,但是国内可用的高质量的文献有限,所以重点检索了PubMed的英文文献。根据国外文献中应用的广泛程度,证据水平和推荐分级参考了美国感染病学会所推荐的系统。检索时分别应用在共识中定义的免疫功能异常人群包括primary/congenitalimmune deficiency、secondary immune deficiency、基金项目:国家卫生计生委公益性行业科研项目(201402012作者单位:100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科,Email:songhml021hotmail.corn .指南解读.human immunode

4、iciency virus (HIV infected patients、chronic inflammatory diseases、rheumatoid diseases、glucocorticoid、immunosuppressive therapies、 chronic kidney diseases? asplenic patients、 hepersensitivity/allergy和acute severe illness l和 “vaccination”或“immunization”或“vaccine”,筛选相 关文献。由于免疫功能异常的程度不同对决定疫苗的应 用非常重要,所以

5、根据美国免疫实践指南咨询委员 会(Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP的推荐,也将免疫功能低下分为轻度和重度。 当然也还存在一些有争议的问题,例如轻度免疫抑 制中“中低剂量的糖皮质激素”的标准目前尚未统 一,成人建议的范围在7.515.0mg/d。一、关于PID患儿的预防接种免疫功能低下的患儿由于经常处于医疗环境, 比常人更增加了感染的机会一J。免疫功能异常患 儿的疫苗接种率明显低于正常儿,主要有两方面的 原因:一是接种疫苗的医生对于这些患儿接种疫苗 的安全性、有效性和禁忌证等方面的知识不足(可 借鉴的资料匮乏;二是相关疾病的专科

6、医生没有 条件或者资质给这些患儿进行预防接种。8。需要 强调的是,由于免疫功能异常患儿免疫接种的实际 资料很少,临床对照研究很困难,特别是关于免疫功 能异常患儿疫苗有效性的证据更少,个别报道的数 据对于评估疫苗有效性抗体产生具有局限性,很难 区分抗体是以往就存在的还是疫苗注射后的反应, 对于多数病原来说,不能或很难确定其产生有效性 保护的抗体浓度。所以共识中主要是基于不同疫苗 的安全性和免疫反应方面的参考文献,所提供的也 只是参考性意见。二、关于应用疫苗的种类由于国内目前接种的疫苗种类与国外存在差 异,一些国外的研究结果及指南不一定适合我国国 情,但是我国相关的高质量研究资料比较匮乏,所以 主

7、堡L型苤盍!生!旦筮!鲞笠!塑堕!i选!:望!堡坐!笪垫!:Y!:!:堂:!共识在参考国外文献的同时适当将应用疫苗的种类 做了调整。对免疫功能低下和正常者,灭活疫苗通常具有 相同的安全性。目前的灭活疫苗包括类毒素、纯化 蛋白、纯化多糖、蛋白一多糖/寡糖结合疫苗以及灭活 的全病毒/部分病毒颗粒或者病毒颗粒蛋白。我国 目前应用的灭活疫苗包括:乙型肝炎(HepB、无细 胞百日咳.白喉一破伤风或白喉一破伤风(DTaP或 DT、灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV、流感嗜血杆菌、甲 型肝炎(HepA、流行性脑脊髓膜炎、流行性感冒灭 活疫苗(IIV、肺炎球菌7价结合疫苗(PCV7或 23价多糖疫苗(PPSV23、狂

8、犬病疫苗、流行性出血 热、炭疽和钩端螺旋体疫苗等。减毒活疫苗包括:卡 介苗、口服脊髓灰质炎疫苗(OPV、麻疹一风疹二联 或麻疹一腮腺炎一风疹三联、乙型脑炎、水痘(VAR、 流行性感冒减毒活疫苗(LAIV和轮状病毒疫苗。 对免疫功能低下的患儿接种乙肝疫苗后,产生 的免疫反应可能较弱,常需额外的加强,建议在医生 指导下进行接种,推荐初次免疫程序为4个剂量,采 用0、1、2、6月程序,每次接种剂量也加倍。由于脑 膜炎球菌结合疫苗的免疫效果优于脑膜炎球菌多糖 疫苗,故推荐接种前者一J。如果同时有灭活疫苗和 减毒活疫苗可以选择时,建议对于可疑PID或PID 的患儿选择灭活疫苗,例如在OPV和IPV之间选

9、择 IPV,没有单纯的IPV时还可以选择灭活的联合疫 苗,如含有IPV、DTaP和流感嗜血杆菌的五合一 疫苗。三、关于不同PID的免疫接种1.T/B细胞联合免疫缺陷:DiGorge综合征 (DGS的免疫功能从正常到完全无胸腺差别很大, 所以在预防接种前应评价免疫功能状态,包括 CD3+和CD8+T细胞数量及对丝裂原应答反应的 情况。由于大多数国家出生时即接种卡介苗,常出 现严重的并发症,包括局部/全身的卡介苗感染,来 自28个中心的349例接种卡介苗的严重联合免疫 缺陷病(SCID患儿资料显示,51%的患儿发生了卡 介苗相关的并发症(34%为全身播散感染,17%为 局部感染,发生率是普通人群的

10、3万4万倍;有 证据表明推迟卡介苗的接种可以明显降低SCID患 儿接种卡介苗后出现疫苗相关性的并发症,而对预 防结核的发生并没有影响。1,所以建议将卡介苗的 接种推迟至1个月龄时。另外,T细胞缺陷患儿接 种活疫苗后可发生疫苗相关性麻痹型脊髓灰质炎、 播散性麻疹感染和慢性轮状病毒感染等,特别是 SCID患儿应禁用OPV和轮状病毒疫苗,因为有发 生疫苗性脊髓灰质炎和轮状病毒肠炎的危险11-12。 2.抗体为主的缺陷:某些次要抗体缺陷者与细 胞介导的免疫(cellmediated immunity,CMI缺陷有 关(如DGS,应在给予活疫苗前充分注意并仔细评 估¨3。对于特异性多糖抗体缺陷

11、(SPAD患儿,建 议应用蛋白一多糖结合疫苗,可在一定程度上改善抗 体的产生。141。对运动失调性毛细血管扩张症 (TA患者建议应用PCV7,因为其对PPSV23的抗 体反应较差。15。16。对于不完全型抗体缺陷患儿,因 其循环中不含有中和疫苗株的抗体,并且其T细胞 介导的反应正常,所以接种流感疫苗可保护患儿避 免发生严重的流感。虽然有大样本的人群研究表明 OPV在抗体缺陷患儿中引起的疫苗相关麻痹型脊 髓灰质炎(vaccine associated paralytic poliomyelitis, VAPP很少见,但鉴于发生后果的严重性,仍建议主 要抗体缺陷者应避免应用OPV¨“。3

12、.先天性吞噬细胞数量和(或功能缺陷:对于 白细胞黏附功能缺陷、细胞毒细胞颗粒释放缺陷如 Chediak.Higashi综合征或任何其他未明确的吞噬细 胞缺陷均不能接种活的疫苗,特别是活的病毒疫苗, 因为这些患儿缺乏细胞毒性T细胞和自然杀伤细 胞而存在免疫应答异常18。19o。慢性肉芽肿病 (CGD患儿可发生播散性卡介苗感染20。21J,同时非 伤寒沙门菌感染是CGD患儿菌血症最常见的致病 菌且很难控制。22I,所以对CGD等吞噬细胞缺陷的 患儿不能接种活的细菌疫苗如卡介苗、口服的伤寒 疫苗等。四、关于二类疫苗的应用1.流感疫苗:建议所有6月龄以上的PID患儿 每年接种IIV,因为这些患儿感染流

13、感以后容易继 发性细菌感染而导致严重并发症,而且已经证明这 些患儿每年接种IIV是安全的,包括接受静脉注射 免疫球蛋白(IVIG治疗的普通变异型免疫缺陷病 患儿。如9岁以下患儿从未接种过或仅接种过一个 剂量的流感疫苗,则应该接种2个剂量,间隔1个 月口。关于PID患儿接种IIV后产生免疫的效果 各家报道并不一致,有研究显示与正常儿童比较, PID儿童接种IIV后产生抗体的滴度和刺激T细胞 产生干扰素的能力均差。25o;但是也有报道在DGS 患儿和正常儿童之间接种IIV后的抗体滴度并没有 什么不同¨。2.VAR:免疫功能低下患儿感染水痘后的严重 程度和病死率均较正常儿童增加,在缺乏T细

14、胞介生生L型苤圭垫!生!旦笙!鲞笠!塑壁垫里型超!:望壁!堡竖!:!.!:墨!:!兰导免疫反应的患儿有引起严重感染的危险。VAR 为减毒活疫苗,所以应禁用。272引;对于非T细胞介 导的PID患儿接种VAR的免疫效力有可能降 低罔J,所以建议接种2剂以达到最大的保护效果, 12月龄12岁的儿童两剂至少间隔3个月,对于 13岁的儿童两剂至少相隔28d。3.肺炎链球菌疫苗:肺炎链球菌是儿童中耳 炎、鼻窦炎和下呼吸道感染的常见病因,占细菌性社 区获得性肺炎的20%50%303,可导致严重的全身 或重要脏器感染(如脓毒症及脑膜炎,即侵袭性肺 炎球菌病(invasion pneumocoeeal dis

15、ease,IPD,有 很高的发病率和病死率。所有免疫力低下的人群均 为IPD的易感人群,所以应用疫苗进行预防非常重 要。目前国外应用的肺炎结合疫苗包括PCV7、 PCV9、PCVl0和PCVl3,但我国只有PCV7。因 PCVl3中包括PCV7中的所有血清型,2010年被美 国食品和药物管理局批准替代PCV7预防婴幼儿的 IPD和中耳炎_1,之后ACIP推荐应用PCVl3替代 PCV7p 2。来自纽约的报道,推广PCVl3后IPD感 染5年中下降了69.6%L 33J。虽然PCVl3适应证为 259月龄婴幼儿,但是ACIP推荐在免疫功能低下 的患儿可超适应证应用。34;。PCVl3可以覆盖我国

16、 儿童及成人感染的肺炎链球菌所有常见血清型,分 别占儿童和成人IPD的57.3%71.1%L35。36o,所以 同样建议我国将来也由PCVl3替代PCV7。据悉国 产PCVl3已经申请进行临床试验,预计价格上较进 口产品会有明显优势。正在接受IVIG替代治疗的PID患儿,接种肺炎 疫苗后也可获得针对大多数致病型肺炎球菌的保护 性抗体。37j,但是PID患者对肺炎疫苗的反应性较正 常儿童低下,同时抗体下降水平也加快口0I,所以常 更需要加强。最近的研究证实肺炎疫苗在免疫力低 下患儿的接种是安全的。接种1剂后7d内常见的 不良反应有肌痛(74.8%、疲乏(66.1%和头痛 (53.6%。32I,还

17、有硬结、红斑及注射肢体活动受限 等局部反应¨引。PPSV23包括PCVl3中的12个以及另外11个 血清型,可用于218岁免疫功能低下并已完成 PCVl3预防接种的儿童。由于PPSV23在5岁以 下、65岁以上和PID中的IgG2缺陷人群不能产生 很好的免疫效果,并且有可能使机体产生对肺炎球 菌的免疫耐受和反应力低下,所以在以上人群中不 主张应用"叫旷。美国CDC建议对于618岁存在 免疫功能低下的患者,如没有接种过PCVl3(目前 我国只能接种PCV7,应首先接受1个剂量的 PCVl3,8周后加强PPSV23,5年后加强第2剂 PPSV23:如没有接种过PCVl3但已接种

18、1个剂量的 PPSV23者应该在上次PPSV23后的I>8周接种1剂 PCVl3,必要时给予第2剂的PPSV23加强,但应与 第1剂PPSV23间隔>15年_44。总之,PID患儿的疫苗接种应该在接种前进行 仔细评估,以尽可能达到最大的保护效果,并避免不 良反应的风险。遗憾的是对许多PID患儿而言,相 当多的疫苗有效性和免疫原性、安全性和耐受性等 信息因PID病例数量和种类繁多等原因,难以进行 高质量的针对性研究资料,而许多疫苗的临床试验 研究又把PID患儿排除在外,因此,本共识给出的建 议更多是基丁PID的属性和有限的临床资料做出的 判断,而且还有很多内容没能覆盖到,包括如何对这

19、 些患儿进行免疫功能的评价、这些患儿在旅行前需 进行的疫苗接种和注意事项等。基于PID患儿临床 情况和免疫功能状态的复杂性,其疫苗接种应由疫 苗接种医生与免疫科医生充分讨论和协商,根据患 儿的具体情况而定。参 考 文 献1王晓川,预防接种与原发性免疫缺陷J.中国实用儿科杂 志,2010,25(3:184一187.2卜海市医学会儿科专业委员会免疫学组,上海市免疫学会儿 科临床免疫专业委员会,上海市预防医学会免疫规划专业委 员会.免疫异常儿童疫苗接种(上海专家共识J.临床儿 科杂志,2014,32(12:11811190.3姚开虎,杨永弘.原发性免疫缺陷病患儿的疫苗接种J.中 华实用儿科I临床杂志

20、,2015,30(9:647-650.4刘小荣,姚开虎,杨永弘.慢性肾脏病及透析患儿的疫苗接种 J.中华实用儿科I晦床杂志,2013,28(5:380.383.5田新平,张奉春.风湿病与疫苗接种J.中华内科杂志, 2011,50(2:159一163.6王天有,刘子勤.血液系统疾病与移植后预防接种问题J. 中国实用儿科杂志,2010,25(3:182,184.7Burroughs M,Moscona A.hnmunization of pediatric solid organ transplant candidates and recipientsJClin Infect Dis,2000,

21、30(6:857869.8Rubin LG,Levin MJ,Ljungmau P,et a1.2013IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host J 1.Clin Infect Dis。2014,58(3:e44一loo.9】Sull M,Eavey J,Papadouka V,et a1.Adolescent vaccine CO administration and coverage in New York City:2007-2013f J 1. Pediatrics,20

22、14,134(6:e1576.1583.10Marciano BE,Huang CY,Joshi G,et a1.BCG vaccination in patients with severe combined immunode矗ciencv:complications,risks,and vaccination policiesJ.J Allergy Clin Immunol, 2014,133(4:11341141.11Shaghaghi M,Parvaneh N,Ostad.Rahimi P,et a1.Combined immunodeicienc”presenting with va

23、ccineassociated paralyticpoliomyelitis:a case repofl and narrative review of literature f J. 1mmunol Invest,2014,43(3:292.298.12Center for Disease Control and Prevention.Addition of severe90613 14 15 坚堡L銎苤查!生!旦筮!鲞筮!塑些i!旦!ii坐:望!竺!堕!i:!:!:盟!:!combined immunodeficiencyas a contraindicafion foo administ

24、ration of rotavirus vaccineJ.MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2010,59(22:687-688.Schubert MS,Moss RB. Selective polysaccharide antibodv deficiency in familial Digeorge syndromeJ.Ann Allergy, 1992,69(3:231-238.Shrimpton A,Duddridge M,ZieglerHeitbrock L.Vaccination with polysaccharide-conjugatevaccine in adu

25、lt patients with specific antibody deficiencyJ.Vaccine,2006,24(17: 3574.3580.Schubert R,Reichenbach J,Rose M,et a1.Immunogenieity of the seven valent pneumococcal conjugate vaccine in patients with ataxiatelangiectasiaJ.Pediatr Infect Dis J,2004,23(3: 269-270.16Stray-Pedersen A,Aaberge IS,Fruh A,et

26、a1.Pneumococcal conjugate Vaccine followed by pneumococeal polysaccharide vaccine;lmmunogenlclty in patients with ataxiatelangiectasia J.Clin Exp Immunol,2005,140(3:507-516.19Baetz K,Isaaz S,Griffiths GM.Loss of cytotoxic T lymphocyte funotion in Chediak.Higashi syndrome arises from a secretorydefec

27、t thatprevents lyric granuleexocytosisJ.J Immunol, 1995,154(11:6122_6131.20Kawashima H,Hasegawa D,Nakamura M,et a1.Hazards of early BCG vaccination:BCGitis in a patient with chronic granulomatous diseaseJ.Pediatr Int,2007,49(3:418-419.21Knsuhara K,Ohga S,Hoshina T,et a1.Disseminated bacillus Calmett

28、e-Guerin lymphadenitis in a patient with gp91phoxchronic granulomatous disease 25years after vaccinationJ】.Eur J Pediatr,2009,168(6:745747.22Winkelstein JA,Marino Mc,Johnston RB Jr.,et a1.Chronic granulomatous disease.Report on a national registry of 368 patientsJ.Medicine(Baltimore,2000,79(3:155169

29、. 23Fiore AE,Uyeki TM,Broder K,et a1.Prevention and controI of influenza with vaccines:recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP,2010J】. MMWR Recomm Rep,2010,59(RR.8:l-62.24van Assen S,Holvast A,Telgt DSC,et a1.Patients with humoral primary immunodeficiency do not deve

30、lop protective anti.influenza antibody titers after vaccination with trivalent subunit influenza vaccineJ.Clin Immunol,2010,136(2:228235.26Jawad AF,Prak EL,Boyer J,et a1.A prospective study of influenza vaccination and a comparison of immunologic parameters in children and adults with chromosome 22q

31、11.2deletion syndrome(DiGeorge syndmme/velocardiofacial syndromeJ.J Clin Immunol,2011.3l(6:927-935.27Schrauder A,HenkeGendo C,Seidemann K,et a1.Varicella vaccination in a child with acute lymphoblastic leukaemia J I.Lancet,2007,369(9568:1232.28】Dowell SF,Bresee JS.Severe varicella associated with st

32、eroid use l Jj.Pediatrics,1993,92(2:223228.29Gershon AA,LaRussa P,Steinberg S.The varicella vaccine. Clinical trials in imnmnoeompromised individualsJ.Infeet Dis Clin North An,1996,10(3:583-594.30Cordonnier C,Averbuch D,Maury S,et a1.Pneunococcal immunization in immunocompromised hosts:where do we s

33、tand? J.Expert Rev Vaccine,2014,13(1:59-74.31American Academy of Pediatrics.Committeeon Infectious Diseases.Recommendations for the prevention of Streptococcus pneumoniae infections in infants and children:use of 13一valent pneumococcai conjugate vaccine(PCVl 3and pneumococcal polysaccharide vaccine(

34、PPSV23J.Pediatrics,2010,126 (1:186190.32CDC.Use of 13一valent pneumococcal conjugate vaccine and 23.valent pneumococcal polysaccharide vaccineamong children aged6 18yearswith immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory Commettee on Immunization Practices(ACIPJ.MMWR,2013,62(25:521-5

35、24. f 33Famham AC,Zimmerman CM,Papadouka V.et a1.1nvasive pneumococcal disease following the introduction of 13一valent conjugate vaccine in children in New York city from 2007to 2012 J.JAMA Pediatr,2015,169(7:646-652.34CDC.Prevention of pneumococcal disease among infants and childrenuse of 13valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pueumococcal polysaccharide vaccine-recommendations of the Advisory Commettee on Immun