儿童常用流感药物的特点及选择

1、儿童常用流感药物的特点及选择流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。近10余年上市的神经氨酸酶抑制剂（NAI）用于流感防治取得一定效果，其中奥司他韦在成人及儿童中已广泛应用，帕拉米韦作 为第1个静脉应用的NAI已在我国上市，并应用于儿童。现 主要介绍常用NAI及其他抗流感药物的作用机制、特点和应用现状。一、流感病毒的结构流感病毒属于正黏病毒科，是一种单股负链RNA病毒。病毒结构自外而内可分为包膜、基质蛋白及核心3个部分。基质蛋白构成了病毒的外壳骨架，骨架中有基质蛋白（M1）和膜蛋白（M2） o M2蛋白具有离子（主要是钠离子）通道和调节膜 内pH值的作用，但数量很少。根据病毒核蛋白和基质蛋

2、白 抗原决定簇的不同，将流感病毒分为甲型（A）、乙型（B）、丙型（C）。甲型流感流行性最广，致病性强，丙型较少见。甲型 流感病毒的包膜上嵌有血凝素（hemagglutinin , HA）和神经氨酸酶（neuraminidase, NA）2种糖蛋白，根据 2种糖蛋白的不 同进一步分为 H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亚型，这 2种 蛋白在流感病毒入侵宿主细胞及传播过程中起重要作用。二、常用抗流感药物特点目前临床使用的抗流感病毒药物主要包括NAI和M2离子通道阻滞剂1.NAI流感病毒感染上皮细胞后，在细胞内复制产生新的病毒， 然后在NA的水解下脱离宿主细胞，继续感染其他健康人体 细胞。NA

3、I通过抑制病毒包膜上的NA,阻断病毒颗粒从感染的宿主细胞表面脱落，从而阻止病毒在宿主细胞间扩散。目前国内上市的 NAI有3种：奥司他韦(Oseltamivir)、扎那 米 韦(Zanamivir) 和帕 拉米韦(Peramivir)。 拉尼 米韦 (Laninamivir)于2010年在日本上市，在我国尚未获批用于流 感的治疗。NAI用于治疗甲型和乙型流感，对甲型 H5N1和 甲型H7N9禽流感病毒也有抑制作用，是目前抗流感病毒的 主要药物。奥司他韦1999年，奥司他韦在美国首次用于治疗成人和青少年流 感，此后在2000年开始用于1岁以上儿童的流感治疗，2005 年起开始用于预防治疗。目前美国

4、食品与药品管理局(FDA)已批准奥司他韦用于1岁及1岁以上儿童的治疗和预防，年 龄14d的新生儿仅用于治疗。奥司他韦仅有口服剂型，目前 有颗粒剂(规格有15mg和25mg)和胶囊(75mg)2种剂型，在 只有胶囊剂型时儿童服用可将胶囊掰开，药粒按所需剂量倒 入口感好的液体中(如巧克力糖浆、玉米糖浆等 )服用。奥司 他韦口服给药后在胃肠道迅速吸收，经肝脏和/或肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦竣酸，34h达峰浓度，成人清除半衰期约为7.7ho奥司他韦具有较高的口服生物利用度，至少75%经首过代谢转变为奥司他韦竣酸，5%在尿液中以奥司他韦竣酸的形式被重吸收。奥司他韦是目前应用最广泛的成人和儿童

5、抗流感病毒药物。最佳给药时间是由现流感症状的48h内使用，推荐疗程为5d,症状严重者，最长疗程可达10do在一项儿童大型随机试验中，使用奥司他韦治疗流感与服用安慰剂相比，病程 大约缩短1d,显著降低中耳炎的发生率和抗生素的使用。2014年一项系统评价发现，服用奥司他韦较安慰剂组可将既往健康儿童的流感症状平均持续时间缩短约29h ,成人缩短约17ho发病后尽早应用奥司他韦可能效果更好。有研究显 示，在流感症状由现 24h内给13岁儿童服用奥司他韦， 可将症状持续平均时间缩短3.5d;在症状由现5d内开始使用可将症状持续平均时间缩短1d。但奥司他韦不能缩短患流感的支气管哮喘（简称哮喘）患儿的症状持

6、续时间。奥司他韦在儿童中应用安全性较好。文献报道儿童的不良反应主要为恶心、呕吐等胃肠道反应和皮疹，对于 12个月 以下的婴儿不增加神经系统不良事件和病死率。包括奥司他韦在内的 NAI有少见的精神神经系统不良事 件，包括澹妄、幻觉、意识不清、行为异常、抽搐和脑炎等， 通常是突然发生，并且很快好转。NAI还罕见引起严重的皮肤不良事件（包括中毒性表皮松解综合征、StevensJohnson综 合征、多型红斑等）和死亡。这些不良事件不除外由流感病毒 本身引发。奥司他韦可用于婴幼儿，1岁患儿推荐口服治疗剂量为3mg/kg, 2次/d。早产儿由于肾功能不成熟，药物清除较慢， 对足月儿推荐的剂量在早产儿中可

7、能导致药物浓度过高。根 据美国国家过敏和传染病研究所抗病毒研究协作组有限的 研究数据，矫正胎龄38周、3840周和40周的婴儿奥司他 韦的治疗口服剂量分别为1.0mg/kg, 2次/d、1.5mg/kg, 2次/d 和 3.0mg/kg, 2 次/d。扎那米韦扎那米韦是最先研制生的 NAI , 1999年由美国FDA批准 上市。扎那米韦对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行， 具有高度特异性，可用于 5岁以上儿童的预防和 7岁以上儿 童的治疗。其口服生物利用度低（1%5%）,故仅用于吸入给 药。扎那米韦鼻内或经口吸入给药后平均10%20%被吸收，12h达最大血浆浓度，其生物利用度平均为2%,约9

8、0%以原型经尿液排泄，清除半衰期约为3h o扎那米韦短期内能有效改善流感症状，在症状初起2d内用药疗效较好。有荟萃分析显示，与对照剂比较，扎那米韦 不能缩短流感儿童的平均症状持续时间，但在成人可缩短约 1.5do剂型为干粉吸入，不良反应较少，主要为鼻部症状， 偶可引起支气管痉挛和过敏反应。奥些小年龄儿以及呼吸道疾病的患者难以将药物输送至感染部位，且偶尔会引起干粉 吸入相关咳嗽。具静脉制剂处于临床研究中，今后有望用于 重症流感患儿的治疗。扎那米韦不适用于5岁以下的小儿，对有哮喘等肺部基础疾病的患儿不推荐使用。帕拉米韦帕拉米韦是在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与NA的 互相作用机制及构效关系的基础

9、上设计并合成的环戊烷衍 生物。其4个极性不同的基团分别作用于流感病毒NA结构中不同的活性位点区域，强烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，结合度好，是一种新型 高效的NAI ,对甲型流感和乙型流感均有效。中国于 2011 年完成所有临床研究，在 2013年4月批准帕拉米韦注射液 上市，是第1个批准上市的静脉应用的NAI ,在国内可用于各年龄段人群。2009年甲型H1N1流行期间美国曾临时批准 该药用于儿童和成人治疗，患者对该药耐受较好。2014年12月美国正式批准帕拉米韦适用于18岁及以上，且流感症状发生2d的患者，在美国尚不能用于儿童。儿童建议剂量为10mg/kg,单次

10、最大剂量为 600mg,推荐 单次给药，症状严重者，可根据病情，1次/d, 15d连续给药。该药的特点是起效快、作用时间长，有研究显示，帕拉 米韦单剂治疗的疗效与磷酸奥司他韦5d治疗疗效相当。由于是静脉给药，帕拉米韦适合用于重症流感患者及无法口服 的幼儿治疗。多项临床研究显示，帕拉米韦与磷酸奥司他韦抗流感病毒疗效相近。一项日本的临床研究显示，117例儿童（125d15岁）接受帕拉米韦治疗甲型 H1N1感染中发生的 不良事件和药品不良反应均解决或很快好转。2 .M2离子通道阻滞剂M2离子通道阻滞剂包括金刚烷胺和金刚乙胺，可通过阻 断流感病毒M2蛋白的离子通道抑制病毒复制。因乙型流感 病毒缺乏M2

11、膜蛋白，故这类药物仅用于治疗甲型流感，对 乙型流感无效。该类药物的临床不良反应较多，可引起中枢 神经系统不良反应，如头晕、焦虑、抑郁、头痛等，甚至发 生幻觉和惊厥；胃肠道反应包括恶心、呕吐。止匕外，流感病 毒M2离子通道蛋白第31位氨基酸突变引起该药高耐药性。 中枢神经系统不良反应和耐药问题限制了该类药物在儿科 临床的应用。3 .中药2009年H1N1和2013年H7N9流行时期，我国推荐并批 准了一些中草药的应用。其中金银花、连翘、金莲花等都是 用于预防和治疗流感方剂中的常见药物。中医药从整体入 手，其辨证论治观点在流感防治中的作用是肯定的。中西医 结合治疗流感仍需不断探索，并逐步国际化。三

12、、预防流感的药物选择尽管疫苗接种是预防流感病毒感染最好的方法，但在流感暴发时，不能采用疫苗预防的人群和一些重点儿童人群可采用药物预防。推荐人群：(1)不能接种流感疫苗的高危儿童，或存在免疫异常、对 疫苗无反应的儿童；(2)疫苗接种2周内的高危儿童；(3)与未免疫的高危儿童或年龄 24个月的婴幼儿密切接触 的家庭成员或看护人；(4)为控制流感暴发在未进行免疫接种的儿童人群中使用或在儿童聚集处(如幼儿园)使用；(5)家庭成员暴露后的预防，与有流感并发症高风险且密 切接触流感患者后的预防；(6)社区或家庭暴发流感，流感的流行株和疫苗不符。奥司他韦和扎那米韦均可用于预防治疗， 对符合预防性用 药指征者

13、，建议早期(尽量于暴露48h内)使用，连用至末次 暴露后710d;未能于暴露48h内用药者，仍建议预防给药。 药物预防的具体用法。四、治疗流感的药物选择对于大多数既往健康的儿童， 流感是一种温和且自限性的 感染，通常不必抗病毒药物治疗。过多药物治疗可能有助于 病毒产生耐药性，并且可增加药物本身对机体所致的不良反 应。以下情况适于抗流感药物治疗。1 .推荐使用抗流感药物(1)凡实验室病原学确认或高度怀疑流感，且有发生并发 症高危因素的患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态及流 感病情严重程度，均应当在发病 48h内给予治疗；(2)实验室确认或高度怀疑流感的住院患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，

14、如果发病48h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。2 .考虑使用抗流感药物(1)临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病48h病情无改善和48h后标本检测阳性的流感门诊患儿；(2)临床高度怀疑或实验室确认流感、无并发症危险因素、发病48h就诊，但希望缩短病程，并进而降低可能由现并发 症的危险性，或者与流感高危患者有密切接触史的门诊患儿，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续 48h的患儿也可以从抗病毒治疗中获益。抗病毒药物选择主要根据药物的特点和耐药性。流感病毒的耐药性不断变化，药物的敏感性要参考病毒监测结果。奥司他韦已由现了耐药。NAI对近年大多数季节性流感有效，对禽流感也

15、有一定效果。WHO对2014年至2015年收集到的13312株流感病毒进行 NAI耐药检测，所有病毒 对磷酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉尼米韦的总耐药率仅约为0.5%,较2013年至2014年的1.9%有所下降，接近2012年至2013年的0.6%。耐药株对奥司他韦耐药时对其他NAI仍可能敏感。NAI治疗应尽可能在流感症状由现的48h内开始应用。奥司他韦广泛用于成人和儿童治疗。扎那米韦用于7岁以上儿童及成人，但不适用于存在哮喘等肺部基础疾病的患者。帕 拉米韦在儿童应用的临床研究相对较少，耐药性研究有限， 在中国可用于各年龄段儿童，可用于重症患者和不能口服或 不能接受雾化的患儿。 M2离子通道阻滞剂仅对甲型流感有