IL12家族在免疫调节方面的研究进展

1、IL-12家族细胞因子在免疫反应方面的研究进展白介素IL-12家族细胞因子被称为“Immunological Playmakers”，在许多方面代表免疫调节的中心原则。受到多个正反馈环路和调节免疫功能的许多方面的相互作用的影响。除了调节许多T细胞群体的活性外，IL-12家族还通过控制许多对比的T细胞群的发育，对免疫反应的方向和各种各样的疾病具有显著的影响。这种细胞因子家族的许多免疫调节性质是由于它们对T细胞的分化和功能的影响。IL-12和IL-23是促炎或前列腺细胞因子，而IL-27和IL-35是抑制性细胞因子。而IL-12和IL-23可以诱导或促进1型炎性T辅助细胞（TH1）和TH17细胞的

2、产生，IL-27和IL-35可以分别诱导Treg细胞的Tr1和iTr35子集的细胞。此外，IL-27和IL-35可以通过诱导Treg细胞群（Tr1和iTr35细胞）直接或间接地交叉调节其他T细胞亚群的发育。最深刻的例子是IL-27，其通过抑制TH17分化中的关键转录因子抑制促炎TH17细胞的发育，同时诱导Tr1细胞的发育，Tr1细胞通过许多不同的机制抑制免疫应答（图3 ）。在这种情况下，可能认为IL-12家族的细胞因子对成形免疫反应比任何其他细胞因子家族有更大的影响。来自：文章IL-12 family cytokines: immunological playmakers图释：细胞因子IL-1

3、2家族因子在免疫调节上的功能。绿色箭头表示导致炎症或前列腺功能的行为；红色箭头表示导致抑制作用的动作（即使在某些情况下，这是由上调事件介导的，如IL-27诱导Tr1细胞）；黑色箭头表示上调（向上箭头）或下调（向下箭头）。白介素IL-12家族细胞因子对特异性T细胞亚群分化的影响在免疫调节中具有重要作用。多个IL-12家族因子影响TH1和TH17细胞发育。IL-12驱动TH1发育的能力是众所周知的，而IL-23促进了TH17的发展。IL-12家族对辅助T细胞发育的影响在很大程度上受到受体表达的控制。天然T细胞表达IL-12R1和IL6ST（GP130），而不表达IL-12R2、IL-23R或IL-

4、27R（WSX-1）。通过CD28的共刺激T细胞抗原受体的信号传导诱导IL-12R2表达， IL-27以及IL-2、肿瘤坏死因子和干扰素-（IFN-）增强这种表达。但是T细胞抗原受体的信号传导不能诱导IL-23R表达。而诱导转录因子STAT3激活的细胞因子是最能有效的诱导IL-23R表达。STAT3和转录因子RORt共同作用以反式激活IL-23和IL-23R，从而促进增强IL-23R。IL-12和IL-27抑制转录因子（RORt和ROR）的表达，进而抑制TH17的分化。此外，IL-12和IL-27可以通过调节IL-12家族其他成员的受体表达来影响TH17细胞分化，并使它们对抑制性细胞因子起反应

5、，从而在发展TH17细胞中诱导IFN-表达。IL-12还可以通过抗原呈递细胞增强IL-23组分p19的产生，从而限制TH1发育并有利于TH17发育。IL-27可通过阻断早期T细胞增殖所需的IL-2产生来限制辅助性T细胞的发育。IL-35可以通过限制早期T细胞增殖来阻断TH1和TH17细胞的发育。白介素IL-12家族的细胞因子也可以影响TH2细胞。IL-12抑制IL-4产生并拮抗TH2应答，IL-35通过抑制IL-4和转录因子GATA-3阻断TH2的发育，从而限制TH2细胞的增殖。IL-35也可以介导TH2细胞转化为iTr35细胞。像白介素IL-12家族的细胞因子对效应细胞群体的影响一样，也可以

6、影响nTreg细胞的发育、稳态和功能。IL-12和IL-27可以限制IL-2的产生，从而对nTreg细胞产生负面影响。相反，IL-35增强nTreg细胞的增殖。在用IL-35治疗之前用IL-27或IL-2预处理T细胞可以上调IL-12R2，这也可能影响这些细胞对IL-35的敏感性。虽然IL-23对nTreg细胞的影响还不清楚，但它可以限制由转化生长因子-（TGF-）诱导的Treg细胞的发育。通过以上的研究结果，可以知道白介素IL-12家族的细胞因子在免疫调节方面的作用，可以通过直接诱导T细胞亚群的发育和改变决定疾病预后的许多细胞群的功能和命运来形成免疫反应。以下我们将分别介绍IL-12家族各因

7、子在免疫调节功能上的研究进展。白介素IL-12被认为是调节免疫系统反应的最有意义的细胞因子之一。IL-12对致病微生物强大反应属于促炎细胞分子。IL-12主要由B细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞（Ms）产生。结构上，IL-12由p35和p40两个亚基组成，大小分别为35kDa和40kDa。每个亚基由单独的染色体产生，通过共价键连接。近期研究证明，p35亚基可以在不同类型的细胞中产生，但一般表达水平较低。p40亚基仅在能够产生活化的DC、M、单核细胞和嗜中性粒细胞内分泌。胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型证明IL-12参与关节炎症。IL-18和IL-12的共同给药炎症严重程度明显增加。在人类中

8、，超过40的病例可以在RA患者的血清中检测到IL-12p40。白介素IL-23由相同的p40亚基组成，但与p19亚基组合。IL-23能够在细胞分化后期辅助Th1细胞发育，还刺激Th17细胞产生IL-17。IL-23可以上调破骨细胞形成及其对巨噬细胞的作用。IL-23在炎性和自身免疫性疾病中起更多的病理作用。白介素IL-27由称为EBi3（Epstein-Barr病毒诱导的基因3）的p40相关蛋白和称为p28的p35相关蛋白组成。EBi3在EB病毒感染B淋巴细胞中发现，所产生的基因是与p40相关的分泌糖蛋白。p28蛋白仅在与EBi3偶联时才会分泌。IL-27的功能最初被认为驱动Th1细胞发育早期

9、阶段。进一步研究表明，IL-27能够诱导Treg细胞产生IL-10，并随后抑制Th17反应。在炎性小鼠疾病模型中，如胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型，IL-27能够抑制炎症。白介素IL-12家族细胞因子在类风湿关节炎、骨关节炎患者甚至健康个体的炎症和骨侵蚀中存在。来自RA患者的外周血单核细胞（PBMC）和滑液单核细胞（SFMC）中的II型胶原蛋白（CII）活性T细胞数明显高于骨关节炎和健康对照个体。IL-12家族因子可以影响T细胞和成纤维细胞（如滑膜细胞产生）的反应，从而影响发炎关节内的骨重建。IL-12家族因子也与成骨细胞和破骨细胞前体结合，以促进或抑制骨形成和侵蚀。虽然IL-12家族因子

10、具有蛋白质同源性，某些成员共享相同的蛋白质亚基，但其在诱导炎症和骨丢失效果不同。IL-35在RA疾病抑制关节炎症反应，IL-12、IL-23和IL-27反而促进其作用。IL-12驱动Th1反应，IL-23促进Th17反应。这些T细胞反应导致慢性关节炎症。IL-23促进关节炎症和破骨细胞因子产生，从而引起骨质侵蚀。IL-27刺激成纤维细胞样滑膜细胞产生许多触发关节炎症的炎症因子。然而IL-27可以抑制Th17细胞，进而防止RA中的骨质流失。IL-35抑制T细胞活化，具有抗RA联合炎症的显着治疗潜力。附图：IL-12家族因子表达细胞、靶细胞及其主要功能图注释：IL-1家族各白介素主要表达或靶细胞示意图，: Astrocytes, : Macrophages, : Monocytes, : Neutrophils, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Dendritic Cells, : NK Cells, : B Cells, : Smooth muscle Cel