药理学抗骨质疏松药wq

1、抗骨质疏松症药物抗骨质疏松症药物 Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis 第一节第一节 概述概述 骨质疏松症（骨质疏松症（Osteoporosis) 的定义：的定义： 全身骨量减少，骨组织超微结构退变全身骨量减少，骨组织超微结构退变为为特征，骨强度降低，致使骨的脆性增加，骨特征，骨强度降低，致使骨的脆性增加，骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病。折危险性增加的一种全身性骨骼疾病。正正常常骨骨小小梁梁骨质疏松小梁骨质疏松小梁骨疼骨疼骨骼变形骨骼变形骨折骨折 Osteoporosis的现状：的现状：人口老年化：人口老年化： 10-12% 10-12%

2、 ( (中国中国1.21.2亿亿) )患病率约患病率约90% 在常见多发病中已跃升第在常见多发病中已跃升第 6 位位 Osteoporosis的现状：的现状：0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%5060岁6070岁7080岁上海北京上海、北京骨质疏松流行病学调查资料上海、北京骨质疏松流行病学调查资料 Osteoporosis的现状：的现状：骨质疏松患者骨质疏松患者 骨折患者骨折患者 1500万万 950万万治疗费用治疗费用(年年) 150亿亿 138亿亿$Osteoporosis的分类：的分类：第一类：原发性骨质疏松症第一类：原发性骨质疏松症 型：绝经期后骨质疏松症型：绝

3、经期后骨质疏松症 型：老年性骨质疏松症型：老年性骨质疏松症 第二类：继发性骨质疏松症第二类：继发性骨质疏松症由其它疾病和药物引起由其它疾病和药物引起第三类：特发性骨质疏松症第三类：特发性骨质疏松症与遗传有关与遗传有关Osteoporosis的发病机制：的发病机制：骨生长及塑建（骨生长及塑建（modeling）：）： 儿童期至儿童期至18-20岁岁 骨几何形状、大小及骨量的变化骨几何形状、大小及骨量的变化 骨塑建阶段，骨量骨塑建阶段，骨量不断增加不断增加Osteoporosis的发病机制：的发病机制：骨重建（骨重建（remodeling）：）： 成年期成年期 仅仅是骨的转换，不能改变骨筑、仅仅是

4、骨的转换，不能改变骨筑、 大小及骨量大小及骨量 在骨重建阶段，骨量是在骨重建阶段，骨量是不增加不增加的。的。 ARF现象现象 激活（激活（Activation） 骨吸收（骨吸收（Resorption）骨形成（骨形成（Formation）骨重建活动骨重建活动破骨细胞（破骨细胞（osteoclast）成骨细胞（成骨细胞（osteoblast)成年期骨组织的骨重建（成年期骨组织的骨重建（remodeling）过程）过程 破骨前体细胞，骨表面静止期破骨前体细胞，骨表面静止期 成熟破骨细胞活化成熟破骨细胞活化骨吸收骨吸收 骨吸收偶联期：破骨细胞介导的成骨细胞成熟过程骨吸收偶联期：破骨细胞介导的成骨细胞成

5、熟过程 骨形成期，类骨质分泌骨形成期，类骨质分泌 骨矿化骨矿化 ：矿物质沉积、结晶：矿物质沉积、结晶骨吸收，骨陷窝形成骨吸收，骨陷窝形成骨吸收增强骨吸收增强骨形成不足骨形成不足骨吸收抑制剂骨吸收抑制剂骨形成促进剂骨形成促进剂骨吸收抑制药（骨吸收抑制药（Anti-resorptive drugs） 骨形成促进药（骨形成促进药（Bone-forming drugs） (Anabolic agents) 骨矿化促进药（骨矿化促进药（Mineralization drugs） 双膦酸盐（双膦酸盐（Bisphosphonates） 降钙素降钙素 (Calcitonin) 雌激素雌激素（Estrogen）

6、 雌激素受体调节剂雌激素受体调节剂( (SERMs) （Selective Estrogen Recepter Modulators) ) 依普黄酮依普黄酮 (Iprioavone) 抑制破骨细胞激活、降抑制破骨细胞激活、降低破骨细胞功能低破骨细胞功能Bisphosphonates Pyrophosphonate 焦磷酸盐（内源性骨焦磷酸盐（内源性骨代谢调节剂）代谢调节剂）一、一、 双膦酸盐双膦酸盐 Bisphosphonates是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物 抑制内源性骨吸收，抑制抑制内源性骨吸收，抑制PTH,PG,VitD3等诱等诱导的骨吸收导的骨吸收

7、【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】 与骨表面与骨表面羟磷灰石羟磷灰石有很强的亲和力，结有很强的亲和力，结合后形成浓度梯度，阻止磷酸盐晶体的生长和合后形成浓度梯度，阻止磷酸盐晶体的生长和溶解，溶解，干扰其它细胞对破骨细胞的激活。干扰其它细胞对破骨细胞的激活。 1、抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂、抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 改变骨基质性质，改变骨基质性质，使骨基质不能使骨基质不能 激活破骨细胞激活破骨细胞，干扰成熟的破骨，干扰成熟的破骨 细胞，从而抑制骨吸收，减慢骨细胞，从而抑制骨吸收，减慢骨 丢失的速度。丢失的速度。 可通过细胞毒效应可通过细胞毒效应直接损伤破骨直接损伤破骨 细胞细胞，在低

8、浓度时可导致破骨细，在低浓度时可导致破骨细 胞凋亡。胞凋亡。2、对骨形成的作用、对骨形成的作用 第一代的羟乙基双膦酸盐第一代的羟乙基双膦酸盐可阻滞正常的骨矿可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。化，抑制骨形成。(第二、三代产品有促进骨形第二、三代产品有促进骨形成的作用）成的作用）骨转换率骨转换率3.3.破骨破骨成骨成骨骨丢失骨丢失【临床应用临床应用】1、高转换型骨质疏松症：、高转换型骨质疏松症：如绝经期后骨质疏松症禁如绝经期后骨质疏松症禁用雌激素的患者用雌激素的患者 2、类固醇性骨质疏松症、类固醇性骨质疏松症（选择抑制骨形成轻的第三（选择抑制骨形成轻的第三代产品）代产品）3、特发型骨质疏松症：、特发

9、型骨质疏松症：候选药物候选药物 4、肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高钙症、肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高钙症依替膦酸二钠依替膦酸二钠 Etidronate disodium Etidronate disodium （依膦，第一代）（依膦，第一代）双向作用双向作用药理作用与作用机制药理作用与作用机制小剂量（小剂量（5mg/kg/d)5mg/kg/d)：抑制骨吸收：抑制骨吸收大剂量大剂量（20mg/kg/d) ：抑制骨：抑制骨形成形成1. 干扰成熟破骨细胞，抑制新生破骨细胞干扰成熟破骨细胞，抑制新生破骨细胞2. 影响破骨细胞活动启动影响破骨细胞活动启动3. 抑制成骨细胞，减少对破骨细胞的刺激抑制

10、成骨细胞，减少对破骨细胞的刺激4. 促进破骨细胞凋亡促进破骨细胞凋亡具有具有典型双膦酸盐不良反应典型双膦酸盐不良反应：胃肠道反应、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、胃肠道反应、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、肾功能损害。肾功能损害。肾功能损害、孕妇、哺乳期妇女慎用肾功能损害、孕妇、哺乳期妇女慎用 不良反应不良反应临床应用临床应用用于绝经期后骨质疏松，原发及继发性骨质疏松用于绝经期后骨质疏松，原发及继发性骨质疏松氯屈膦酸二钠氯屈膦酸二钠（Clodronate disodiumClodronate disodium）（骨膦，第二代）（骨膦，第二代）治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高钙血症治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高钙

11、血症避免溶骨性骨转移，减少骨折避免溶骨性骨转移，减少骨折 药理作用与作用机制药理作用与作用机制防止羟基磷灰石溶解，直接抑制破骨细胞活性，强防止羟基磷灰石溶解，直接抑制破骨细胞活性，强1010倍，倍，不影响骨矿化。不影响骨矿化。临床应用临床应用不良反应不良反应胃肠道症状，甲状旁腺激素和转氨酶暂时性升高胃肠道症状，甲状旁腺激素和转氨酶暂时性升高禁用于妊娠、哺乳妇女及对禁用于妊娠、哺乳妇女及对双膦酸盐过敏者双膦酸盐过敏者牛奶、抗酸剂、含二价阳离子的药物牛奶、抗酸剂、含二价阳离子的药物降低生物利用度降低生物利用度与非甾体抗炎药合用与非甾体抗炎药合用肾功能不全肾功能不全药物相互作用药物相互作用帕米膦酸二

12、钠（博宁，第二代）帕米膦酸二钠（博宁，第二代）用于多种原因引起的骨质疏松，恶性肿瘤骨转移所致的疼痛用于多种原因引起的骨质疏松，恶性肿瘤骨转移所致的疼痛癌症引起的高钙血症，甲状旁腺功能亢进癌症引起的高钙血症，甲状旁腺功能亢进 药理作用与作用机制药理作用与作用机制吸附在骨小梁表面，形成保护膜，选择性阻挡破骨细胞的吸附在骨小梁表面，形成保护膜，选择性阻挡破骨细胞的骨溶解作用，骨溶解作用，抑制破骨细胞发育成熟，抑制其向骨表面移动抑制破骨细胞发育成熟，抑制其向骨表面移动作用是依膦的作用是依膦的100100倍，骨膦的倍，骨膦的1010倍。倍。临床应用临床应用不良反应不良反应一过性感冒样症状一过性感冒样症状

13、发热、寒战、头痛、肌肉酸痛，胃肠道反应发热、寒战、头痛、肌肉酸痛，胃肠道反应过敏反应，低血钙、血小板减少等过敏反应，低血钙、血小板减少等严重肾功能损害、心血管疾病、驾驶员慎用严重肾功能损害、心血管疾病、驾驶员慎用阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 Alendronate disodium Alendronate disodium （福善美）（福善美）药理作用与作用机制药理作用与作用机制1.1.直接抑制破骨细胞活性（降低成熟破骨细胞溶酶体酶的直接抑制破骨细胞活性（降低成熟破骨细胞溶酶体酶的 释放），通过成骨细胞间接抑制骨吸收。释放），通过成骨细胞间接抑制骨吸收。 强强10001000倍，不影响骨矿化。倍，不影

14、响骨矿化。2. 2. 增强健康骨小梁结构：增加骨小梁的体积分数、厚度，增强健康骨小梁结构：增加骨小梁的体积分数、厚度， 增加骨密度增加骨密度用于绝经期后骨质疏松用于绝经期后骨质疏松临床应用临床应用不良反应不良反应胃肠道反应，胃肠道反应，WBC升高，头痛、骨骼肌疼痛升高，头痛、骨骼肌疼痛依替膦酸二钠依替膦酸二钠 Etidronate Etidronate disodium disodium （依膦）（依膦）双向作用，有抑制骨形成作双向作用，有抑制骨形成作用。具有用。具有典型双膦酸盐不良典型双膦酸盐不良反应反应：胃肠道反应、咽喉灼胃肠道反应、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、肾功能损热感、皮肤瘙痒、肾功能损害

15、。害。 第一代第一代氯屈膦酸二钠氯屈膦酸二钠 Clodronate Clodronate disodium disodium （骨膦）（骨膦）第二代第二代防止羟基磷灰石溶解，直接防止羟基磷灰石溶解，直接抑制破骨细胞活性，强抑制破骨细胞活性，强1010倍，倍，不影响骨矿化。不影响骨矿化。不良反应仍不良反应仍可发生。可发生。 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 Alendronate Alendronate disodium disodium （福善美）（福善美）第三代第三代强强10001000倍，不影响骨矿化。倍，不影响骨矿化。有促进成骨细胞骨形成作用，有促进成骨细胞骨形成作用，不良反应降低。不良反应降低。

16、【常用常用Bisphosphonates比较比较】二、二、 降钙素降钙素 Calcitonin CT 鲑鱼降钙素，鲑鱼降钙素， 商品名：商品名：密钙息密钙息 甲状腺甲状腺C细胞分泌，细胞分泌，32个氨基酸多肽个氨基酸多肽 不同物种的不同物种的calcitonin结构作用相似结构作用相似 鱼降钙素与哺乳动物降钙素受体结合能力很强，鱼降钙素与哺乳动物降钙素受体结合能力很强，故临床用的是鱼降钙素故临床用的是鱼降钙素。【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】 1、降血钙作用、降血钙作用 ： 血钙进入骨骼血钙进入骨骼 2、强烈抑制破骨细胞活性：降钙素受体、强烈抑制破骨细胞活性：降钙素受体 3、对肾脏及肠

17、道钙吸收的影响、对肾脏及肠道钙吸收的影响 4、止痛作用、止痛作用 血钙过度升高，降钙素作用加强血钙过度升高，降钙素作用加强短时间抑制短时间抑制破骨细胞活性，长破骨细胞活性，长时间抑制其增殖时间抑制其增殖抑制抑制肾小管对钙、磷的重吸收，增肾小管对钙、磷的重吸收，增加钙、磷、钠、镁等排泄加钙、磷、钠、镁等排泄小剂量抑制肠道钙吸收，大剂量增小剂量抑制肠道钙吸收，大剂量增加肠道钙吸收加肠道钙吸收骨质疏松骨折、肿瘤骨转移疼痛等骨质疏松骨折、肿瘤骨转移疼痛等【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】 5、对软骨作用、对软骨作用 ： 促进软骨生长促进软骨生长 6、促进骨折愈合：刺激软骨内骨化，加、促进骨折愈合

18、：刺激软骨内骨化，加快软骨性骨痂形成及成熟快软骨性骨痂形成及成熟 【体内过程特点体内过程特点】 不能口服，只能注射。半衰期不能口服，只能注射。半衰期短。故目前用缓释制剂，每星短。故目前用缓释制剂，每星期打一次。期打一次。【不良反应不良反应】过敏反应。过敏反应。 高骨转换型骨质疏松症的治疗，高骨转换型骨质疏松症的治疗， 止痛明显，降低骨折发生率。止痛明显，降低骨折发生率。 各种高钙血症及其危象、变性骨各种高钙血症及其危象、变性骨 炎等。炎等。 【临床应用临床应用】 三、三、 雌激素雌激素 Estrogen Estrogen较早用于治疗绝经后妇女骨质疏松症较早用于治疗绝经后妇女骨质疏松症 绝经后补

19、充适量雌激素可以预防或减少骨量丢失，并能纠绝经后补充适量雌激素可以预防或减少骨量丢失，并能纠正与正与estrogen不足有关的其他健康问题，如更年期综合征等。不足有关的其他健康问题，如更年期综合征等。 雌激素替代疗法（雌激素替代疗法（Estrogen Replacement Therapy, ERT）雌激素与孕激素合用称为激素替代疗法（雌激素与孕激素合用称为激素替代疗法（HRT）妇女绝经后出现的骨转换加快妇女绝经后出现的骨转换加快1 1、促进降钙素的分泌，间接抑制骨吸收、促进降钙素的分泌，间接抑制骨吸收 降低甲状旁腺激素的分泌，减少骨吸收，促进肠钙的吸收降低甲状旁腺激素的分泌，减少骨吸收，促进

20、肠钙的吸收2 2、通过对骨吸收因子（、通过对骨吸收因子（PGPG、IL-1IL-1、 IL-6IL-6和和 TNFTNF）的影响，抑）的影响，抑 制破骨细胞骨吸收过程制破骨细胞骨吸收过程 3 3、直接作用于破骨细胞的雌激素受体，缩短破骨细胞的寿命、直接作用于破骨细胞的雌激素受体，缩短破骨细胞的寿命【作用机制作用机制】 破骨细胞数量破骨细胞数量破骨活性破骨活性关于雌激素替代疗法关于雌激素替代疗法(ERT)： 降低骨折风险，降低骨折风险，髋骨髋骨34%，其他其他24% 24% 肠癌降低肠癌降低31% 31% 乳腺癌增加乳腺癌增加26% 26% 中风、心脏病分别增加中风、心脏病分别增加40%40%和

21、和29%29%， 下肢和肺部血管栓塞增加一倍下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此，因此， ERT疗法有争议疗法有争议 关于雌激素替代疗法关于雌激素替代疗法ERT： 但目前又认为对更年期综合征明显，但目前又认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处。雌激素益处多于坏处。乙二烯雌酚乙二烯雌酚 Dienestrol 尼尔雌醇尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙替勃龙 Tibolone （又名（又名利维爱利维爱） 结合雌激素（普瑞马林）结合雌激素（普瑞马林） Conjugated estrogen 【药物药物】 绝经期后引起的骨质疏松症绝

22、经期后引起的骨质疏松症活性最强，缓解妇女绝经后骨丢活性最强，缓解妇女绝经后骨丢失失明显减低骨的重吸收，适用于绝明显减低骨的重吸收，适用于绝经期后所引起的多种症状经期后所引起的多种症状促进降钙素的分泌，改善肠促进降钙素的分泌，改善肠对钙、磷的吸收，抑制骨吸对钙、磷的吸收，抑制骨吸收因子的释放，刺激骨生长收因子的释放，刺激骨生长因子的分泌因子的分泌,直接与雌激素受直接与雌激素受体结合，促进骨胶原形成，体结合，促进骨胶原形成，抑制骨吸收抑制骨吸收选择性雌激素受体调节剂（选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs） (-) 雌激素受

23、体：乳腺等生殖系统雌激素受体：乳腺等生殖系统 (+) 雌激素受体：骨组织、心血管系统雌激素受体：骨组织、心血管系统 因此增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤因此增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤三苯氧胺三苯氧胺（Tamoxifen,他莫昔芬，他莫昔芬，TAM） 最早用于乳腺癌，保存骨质，降低胆固醇，最早用于乳腺癌，保存骨质，降低胆固醇， 长期使用增加子宫内膜癌的发生率长期使用增加子宫内膜癌的发生率 雷洛昔芬雷洛昔芬（Raloxifene，RLX） 第二代第二代SERM，已用于临床，已用于临床, 疗效好疗效好 四、植物雌激素四、植物雌激素 Phytoestrogen 异黄酮类异黄酮类 isoflavone

24、香豆素香豆素 coumestans木质素类木质素类 lignans药理作用：药理作用：来源于植物，结构与雌激素来源于植物，结构与雌激素相似，但对生殖系统无影响。能增加雌相似，但对生殖系统无影响。能增加雌激素的活性，具有雌激素样的抗骨质疏激素的活性，具有雌激素样的抗骨质疏松症作用。还具有松症作用。还具有促进成骨细胞骨形成促进成骨细胞骨形成作用。作用。依依普拉芬普拉芬7-7-异丙氧基异黄酮异丙氧基异黄酮药理作用与作用机制药理作用与作用机制1.1.促进成骨细胞增殖，促进骨胶原合成和骨基质促进成骨细胞增殖，促进骨胶原合成和骨基质 矿化矿化2.2.减少破骨细胞数量，抑制破骨细胞活性，降低减少破骨细胞数量

25、，抑制破骨细胞活性，降低 骨吸收骨吸收3.3.增加降钙素的分泌，间接抗骨吸收。增加降钙素的分泌，间接抗骨吸收。临床应用临床应用改善原发性骨质疏松症的症状改善原发性骨质疏松症的症状l骨形成促进药主要指通过促进成骨细骨形成促进药主要指通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。胞的活性，进而促进骨形成的药物。 l主要包括：主要包括： l氟制剂氟制剂(fluoride) l甲状旁腺激素甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH) l雄激素（雄激素（androgen） l其他：其他：PGE2、生长激素、生长激素 、生长因子等、生长因子等 一、一、 氟制剂氟制剂 Fluoride

26、l维持人体生理活动的一种微量元素维持人体生理活动的一种微量元素 l具有具有强烈亲骨性强烈亲骨性，维持，维持骨和牙齿骨和牙齿的正常结构，的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用。对骨骼的正常发育和矿化有促进作用。l氟化钠氟化钠 Sodium fluoride （NaF) l单氟单氟磷酸二钠磷酸二钠 Sodium monofluorophosphate (MFP) l单氟磷酸谷氨酰胺单氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate【药物药物】 【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】1、与、与羟磷灰石羟磷灰石结晶中的结晶中的OH-发生置换发生置换 形成形成氟磷灰石氟

27、磷灰石结晶结晶 阻碍骨钙的动员和移出阻碍骨钙的动员和移出 抵抗抵抗PTH作用，破骨细胞活性抑制作用，破骨细胞活性抑制2、影响、影响成骨细胞内丝裂活化蛋白激酶成骨细胞内丝裂活化蛋白激酶（MAPK）信号传导途径信号传导途径 刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成 很强的骨形成促进剂很强的骨形成促进剂3、氟化物作用于松质骨，提高松质骨类骨质、氟化物作用于松质骨，提高松质骨类骨质的量，增厚骨小梁。过量的量，增厚骨小梁。过量Fluoride往往强烈刺往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙矿化不足，导致骨软激类骨质合成，引起骨钙矿化不足，导致骨软化。化。【临床应用临床应用】

28、骨质疏松症的治疗，特别是低转换型骨质疏松症的治疗，特别是低转换型1. 原发性骨质疏松原发性骨质疏松2.继发性骨质疏松： 类固醇激素诱发的骨质疏松3. 其他类型的骨质疏松症：成骨不全【毒性作用毒性作用】1. 急性毒性急性毒性 胃肠道刺激症状胃肠道刺激症状 全身症状：低血钙、低血糖、血压下降，心脏毒性全身症状：低血钙、低血糖、血压下降，心脏毒性 作用作用心脏衰竭，呼吸衰竭心脏衰竭，呼吸衰竭2.慢性毒性慢性毒性 骨硬化症、氟斑牙骨硬化症、氟斑牙形成氟化钙沉积形成氟化钙沉积【不良反应不良反应】1、胃肠道反应大胃肠道反应大 2、低钙症低钙症： Fluoride刺激新骨形成刺激新骨形成 钙吸收障碍钙吸收障碍 氟与血中钙结合形成氟化钙氟与血中钙结合形成氟化钙 3、外周关节疼痛外周关节疼痛 4、外周压力性骨折和髋骨骨折外周压力性骨折和髋骨骨折 氟骨症氟骨症 二、二、 甲状旁腺激素甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH 与降钙素相反，与降钙素相反，PTH作用于骨、肾和小肠，作用于骨、肾和小肠，升高升高血血Ca2+而调节钙磷代谢。而调节钙磷代谢。 PTH使骨钙动员到血（破骨），那使骨钙动员到血（破骨），那为什么为什么PTH是促骨形成药？是促骨形成药？小剂量小剂量PTHPTH(+)