门脉高压药物治疗的病理生理基础

1、    门脉高压药物治疗的病理生理基础        门脉高压及其并发症，其病死率仍高达1535%。现对门脉高压药物治疗的病理生理基础综述如下。一、药物治疗的病理生理基础1. 肝内阻力：肝硬化病人升高的血流阻力可以被药物所调节。在硬化的肝脏中，星形细胞(Ito细胞)可以被激活，表现出平滑肌样特性，对成纤维细胞因子和收缩性刺激有应答。这些位于内皮下Disse间隙中的细胞与血窦内皮细胞有密切联系，可以调节血窦的直径，从而调控肝脏损伤时的血流。它们这种收缩特性可以被一些内皮合成、血

2、管收缩因子如内皮素-1和血管扩张物质如一氧化氮(NO)所影响1。与正常肝脏相比，离体硬化大鼠肝表现出对-肾上腺素能刺激反应增强，而这种作用可被L-精氨酸(NO合成的氨基酸前体)所逆转2。硬化肝脏也表现出对乙酰胆碱一种NO内皮依赖性血管扩张剂的反应减低，但对硝普钠（内皮非依赖性血管扩张剂）的反应与正常肝脏相比却没有变化3。提示血窦内皮细胞和NO合成障碍及其他机制如-肾上腺素能张力增加，可能导致了不可对抗的血管收缩，从而使得硬化肝脏血流阻力增高。因此，肝脏血管张力也取决于神经、体液介导的血管收缩和内皮依赖性血管扩张作用之间的平衡。2. 门脉侧支阻力：血管壁内含有平滑肌细胞，通过不同血管活性物质刺激

3、其舒缩可以调节管径的大小。近年发现，给予N-硝基-L-精氨酸，一种NO合成的竞争性抑制剂，可以在不减低门脉压的情况下减少门脉侧支循环。也有报导-肾上腺素受体参与介导了门体侧支循环中血管的扩张。侧支血管中也有-肾上腺素能受体，但目前还不知道哪一种-受体占优势。此外发现，侧 支循环对血清素过度敏感，提示型5-羟色胺受体对这些血管床的调节也很重要3。还发现侧支血管有对加压素反应增强以及内皮素受体的存在。这些调节门体侧支循环形成和扩张的诸多因素的存在，为用药物调节这些血管提供了可能。例如实验研究发现，早期给予-受体阻滞剂心得安、2-受体激动剂可乐定可以延缓侧支循环的发展4。理想的血管扩张剂减低门肝循环

4、阻力的作用应当大于其减低门脉侧支压力的作用，否则经过曲张静脉系统的血流会增加。硝酸盐可以增加细胞内NO的生成，导致鸟苷酸环化酶的激活和cGMP的产生，从而引起肝内和门脉侧支血管的舒张。该反应还受这些药物降低动脉压作用的影响，当体循环动脉压明显降低时，可以引发压力感受器反射所介导的内脏血管收缩，从而减少了门脉和其侧支的血流5。研究表明6，5-单硝-异山梨醇酯(ISMN)即使是在长期治疗剂量时(40mg)，尽管有侧支血管扩张作用，也可减低门脉压力和奇静脉血流，主要是由于心脏前负荷的降低和反射性血管扩张。考虑到-阻滞剂增加侧支血管阻力，可能会限制门脉压力的降低，因此有必要将非选择性-阻滞剂和一种血管

5、扩张剂联合应用以提高减低门脉压作用。当和ISMN或哌唑嗪联合应用时，心得安减少侧支血流的有益作用被保留7。这可能是侧支2-受体阻滞、门脉血流从门脉侧支到门肝循环的重新分布以及1-受体阻滞后心输出量减少、心脏前负荷减少的结果。3. 血浆容量：血容量的增加是维持门脉高压高动力循环的决定性因素。低钠饮食和安体舒通可以逆转血容量的增加，从而降低门脉压力。与此相反，经盐和水负荷以及白蛋白输注扩张血容量后，在人和实验动物中均可加剧门脉高压。二、门脉高压药物治疗的血流动力学终点静脉管壁张力是曲张静脉是否会破裂的决定性因素。肝静脉压力梯度(HVPG)的降低所导致的曲张静脉压降低可减低管壁张力，从而可以降低出血

6、的危险性。有研究表明，HVPG在1.33Kpa(10mmHg)以下时，不会发生食管静脉曲张8，同样，门脉压力在1.60Kpa(12mmHg)以下时，很少发生曲张静脉破裂。门脉高压药物治疗的目的应该是通过相对性地减低HVPG以减少静脉曲张出血的危险性。要达到该目的需要将HVPG减少其基础水平的20%以上，最好能到1.60Kpa(12mmHg)这一界限以下8。病人由药物治疗后HVPG达到上述水平时，可以认为已获得满意的血流动力学反应。三、药物的联合治疗-阻滞剂仅能轻度降低门脉压（平均降低12%15%)，并且病人的反应在不同个体间差异很大。影响HVPG对-阻滞剂反应的主要因素是既往有无静脉曲张出血史

7、。短期应用-阻滞剂在既往有出血史的病人仅使HVPG降低11.3±1.7%，明显低于无出血史的病人(19.9±1.8%)9，心得安对于有出血史的病人仅19%获满意血流动力学反应，而无出血史者可达53%(P<0.05)。对于单用-阻滞剂很难将门脉压降低到能够预防静脉曲张破裂出血水平者，应该考虑药物联合治疗。血管扩张剂可以通过减轻门脉高压的起始因素肝血管阻力的增加，以降低门脉压。长期应用ISMN降低HVPG的效果比心得安好，哌唑嗪对门脉高压的降低作用也要优于心得安。与短期治疗相比，长期ISMN和哌唑嗪治疗可以形成部分血流动力学耐受，表现为降压效果有所减低5。血管扩张剂与-阻

8、滞剂联用时，可以增强后者对HVPG的降低作用，显示出血管扩张剂的真正益处。心得安（或纳多洛尔）与ISMN联用是在前瞻性临床试验中研究最多的一种药物组合方式。Garcia-Pagan等10证实，心得安联合ISMN可使50%病人的HVPG降低超过20%，而单用心得安仅能使10%病人HVPG降低到该水平。另一研究发现7，联合治疗仅对心得安无反应者可以增强降低门脉压的作用，对于那些经单独应用心得安已经有反应者并不能再进一步降低HVPG。从以上结果可以得出以下结论：从降低HVPG的角度来看，联合治疗的有效作用似乎仅限于那些对-阻滞剂无反应的病人；门脉高压的治疗应该在测定HVPG的基础上，对于那些对心得安

9、单独治疗无反应的病人考虑药物联合治疗。考虑到血浆容量和门脉压力之间的关系，利尿剂是一种很有应用前景的药物，因为它们降低门脉压的效果有限，所以将其单独应用的可能性不大。它们最有前景的用途是提高-阻滞剂降低HVPG的作用，或消除血管扩张剂钠储留和血容量扩张的副作用。药物治疗对肝脏灌流和代谢功能的影响也是一个值得注意的问题。肝硬化病人长期应用哌唑嗪可以增加肝血流，提高肝脏清除靛青绿的能力11。相反，-阻滞剂减少肝脏灌流，影响肝功能10。因此-阻滞剂如果和血管扩张剂联用，这种潜在的影响肝脏灌流的不良作用可以被克服，这是药物联用的又一优点。作者单位：200032上海医科大学中山医院消化科参 考 文 献1

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