肾癌的靶向治疗现状与进展

1、 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2010, 19 ( 17 靶向药物 , 可以降低肿瘤负荷, 使难以切除的肿瘤的 27 治疗成为可能 。 5 肾癌靶向药物治疗的疗效及不良反应的预测 靶向药物治疗有别于化疗, 其作用有其特定的 靶点, 因此人们一直在寻找能预测靶向治疗疗效及 不良反应的生物标志物 , 但目前仍未找到理想、 特异 的标志物。前期的研究工作表明, 一些标志物有可 能成为肾癌靶向治疗的预测指标。从肾癌靶向治疗 的作用 机 制看 , 靶向 药物 主 要有 两 类: 抗 VEGF / VEGFR 和抑制 mTOR 途径 , 因此预测疗效及不良反 应应根据其药

2、物的特点来进行。 5 . 1 抗 VEGF /VEGFR 药物的预测 临床指标 : 晚期肾癌免疫治疗时代的肾癌评分 系统在肾癌的靶 向治疗是否适合目前有 不同的意 见。一线采用舒尼替尼治疗晚期肾癌与疗效相关的 多因素分析发现: ECOG 评分 0 、 从诊断到治疗时间 -1 ! 1年及血钙水平 & 10 m g dL 是靶向治疗疗效好 的预测因素, 认为 M otzer 的评分在靶向治疗时代并 不完全适合, 但该评分系统需进一步验证。其次抗 VEGF /VEGFR 靶向药物治 疗后引起的高血压与疗 效相关, 特别是舒尼替尼、 贝伐珠单抗等药 , 虽然机 制不清, 但治疗后出现血压升高往

3、往疗效良好。 分子标志物: 肾透明细胞癌组织中常存在 VHL 基因的突变和 VEGF 的表达升高 , 且是肾癌预后的 指标。早先的研究发现肾癌组织中 VH L 基因的状 态和患者血清 VEGF 的水平与靶向治疗有关, 但后 续的研究发现 VH L 基因的状态和患 者血清 VEGF 的高低不能预测疗效 , 因为接受抗血管生成抑制剂 的患者无论其血清 VEGF 的水平的高低均可从靶向 治疗中获 益。近 来的研 究显 示血 清 sVEGFR 2 和 sVEGFR 3 的水平在接受治疗后水平下降或 sVEG FR 3 的低水平可作为预测指标 28- 29 需要有更多的样本研究来证实 5 . 3 不良反

4、应的预测 30 。 从临床试验看 , 靶向药物治疗确实给肾癌患者 带来了良好的疗效, 但患者也出现了一些严重的不 良反应 , 因此从分子水平来预测患者可能出现的严 重不良反应 , 以早期干预来降低其不良反应。一组 239 例舒尼替尼治疗晚期肾癌的研究 31 , 检测了 12 个基因的 31 个 SNP 状态来阐述其特定不良反应与 其基因型的关系 , 发现 VEGF 634C /C 的基因型与舒 尼替尼治疗后出现高血压的频率升高和持续时间延 长相关。 6 靶向药物的联合应用及开发 肿瘤的发生发展是一多因素、 多基因、 多步骤参 与的过程, 而肾癌靶向药物有它特有的作用靶点, 因 此单一靶向药物抗

5、肿瘤的活性并不能完全杀灭。那 么 强强 (联合即抗 VEGF /VEGFR 和抑制 mTOR 途 径的药物联合能否提高疗效? 目前有多个 、 期 的临床研究正在计划进行中。 NCI 和 ECOG 正在进 行一线肾转移性透明细胞癌的 期临床研究, 计划 共入组 360 例患者, 比较贝伐珠单抗、 索拉非尼 + 贝 伐珠单抗、 索拉非尼 + 替西罗莫司及替西罗莫司 + 贝伐珠单抗的疗效。惠氏公司组织的 期 TORAVA 试验比较替西罗莫司 + 贝伐珠单抗、 贝伐珠单抗联 合 IFN 和舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效 , 计划入组 160 例。而依维莫司联合贝伐珠单抗与依 维莫司二线治疗转移 性肾

6、癌的 期临 床研究 NC I 2 正在计划进行中 。但目前尚无 推荐的靶向治 疗 联合方案。 其他多个肾癌靶向药物正在临床研究之中, 这 些药物均以抗 VEGF /VEGFR 即抗血管生成为主要 作 用 机 制, 包 括 PTK787 , VEGF trap 和 ced iran ib ( AZD2171 等 , 其中 ced iranib 和阿西替尼在 期临 床试验中分别获得了 38 % 和 22. 4 % 的客观有效率 , 阿西替尼对细胞因子、 索拉非尼及舒尼替尼治疗失 败的 58 例患者, 中位 PFS 为 7 . 1 个月, 显示了良好 的应用前景 32- 33 。 5 . 2 抑制

7、mTOR 途径的预测 非透明细胞癌类型的患者虽无单独的临床试验 进行靶向治疗 , 但从目前肾癌靶向药物的临床试验 看 , 替西罗莫司在非透明细胞癌中的疗效优于干扰 素 , 甚至优于索拉非尼、 舒尼替尼, 因此在肾非透明 细胞癌中替西罗莫司可能更适合于一线治疗。 分子标志物: 肾癌中 CA IX 和 PTEN 基因的高表 达或突变不能预测替西罗莫司的疗效。从 期的小 样本临床试验的 回顾性资料研究 分析发现 , mTOR 途径的上下游的信号蛋白如磷酸化 AKT 蛋白和核 糖体蛋白 S6 激酶的高度表达与其疗效呈正相关 , 但 1544 中国新药杂志 2010 年第 19 卷第 17 期 。这二者

8、均是小分子酪氨酸激酶 受体抑 制剂。 Ced iran ib 和阿西替尼 的作用靶点 均 包括 VEGFR1 , 2 , 3 。其他有人工合成的小分子沙立 度胺、 CA I/鲨 鱼软骨提取物 AE 941 、 血小板凝血酶 敏感蛋白类似物 ABT 510 等。 肾透明细胞 癌中常 高表达 EGFR, Lapat in ib 是 针对 EGFR 的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂。 Ra vaud 等 34 研究发现, 对一线免疫治疗失败的 EGFR Ch inese Journal of New Drugs 2010 , 19 ( 17 高表达的转移性肾癌 , L apat in ib 治疗可在一定

9、程度 上延长 OS( 46 . 0 vs 37 . 9 周, P = 0 . 02 , H R= 0 . 69 。 7 总结和展望 靶向药物治疗晚期肾癌无论是一线还是二线治 疗均取得了巨大的成功。但肾癌的发生机制十分复 杂 , 单独采用一种靶向药物 , 普遍存在客观有效率低 及改善生存尚有限的问题 , 多靶点联合阻断以提高 疗效是今后研究的方向。靶向药物之间的联合或靶 向药物与其他治疗方式的联合应用以及寻找预测疗 效及不良反应的标志物是下一步研究的重点。更重 要的是我们期待靶向药物在肾癌术后辅助治疗中取 得成功。 1 Cl in O ncol , 2009 , 27 ( 20 : 1280-

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