二4氟苯甲基哌嗪衍生物的合成

1、1-二-（4-氟苯）甲基哌嗪衍生物的合成关键词哌嗪类/化学合成；1-二-（4-氟苯）甲基哌嗪衍生物；摘要目的：1-二-（4-氟苯）甲基哌嗪衍生物的合成。方法：以哌嗪为起始原料，通过与二-（4-氟苯)甲基氯反应得到1-二-（4-氟苯）甲基哌嗪，分别经过与氯乙酸乙酯和4-氯乙酰乙酸乙酯反应得到2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酸乙酯和2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯。再与醛和硫脲在催化剂的催化下反应得到最终产物。结果：改进了关键的中间体的合成方法，使它的收率由文献的54%提高到90.1%。并制备合成了5种1-二-（4-氟苯）甲基哌嗪衍生物。结论：1-二-（4-氟苯）甲基哌嗪衍生物值得更进一步的

2、深入研究。1 - 2 - (4 - fluorine benzene) methyl piperazines derivatives synthesis KEY WORDS Piperazines/chem syn;1 - 2 - (4 - fluorine benzene) methyl piperazine derivativesSUMMARY OBJECTIVE:Purpose:1 - 2 - (4 - fluorine benzene) methyl piperazine derivatives synthesis .Methods:With piperazine as the sta

3、rting material, with 2 - (4 - fluorine benzene) methyl chloride hydrochloride.results 1 - 2 - (4 - fluorine benzene) methyl piperazine , respectively after 4 - chloride and ethyl chloroacetate and ethyl acetoacetate react to get 2 - 2 - (4 - fluorine benzene) methyl piperazine ethyl acetate and 2 -

4、2 - (4 - fluorine benzene) methyl piperazine ethyl acetoacetate . again with aldehyde and thiourea in catalyst catalytic reaction to obtain the final product.Results:Improved the synthetic methods of the key intermediates , make its yield rose to 90.1% from 54% the literature. And the preparation of

5、 synthetic 5 kinds of 1 - 2 - (4 - fluorine benzene) methyl piperazine derivatives.Conclusion:1 - 2 - (4 - fluorine benzene) methyl piperazine derivatives worth further in-depth study. 引言中间体 ,随着哌嗪环-4 位引入不同的取代基可以产生不同的1-二-(4-氟苯)甲基-4-取代哌嗪是一类重要的药物生物活性 ,如治疗偏头痛药物氟桂利嗪、洛美利嗪 ,抗氧化剂、钙拮抗剂、癌症治疗中多种

6、抗药性的调节剂等 ;此外 ,含有酰基结构单元的哌嗪衍生物具有降压活性 ,如哌唑嗪等。因此根据药学上的拼合原理 ,我们以哌嗪为母体 ,在其1 ,4位上分别接上烷基和酰基基团 ,设计合成了两个 1-二-(4 -氟苯)甲基-4-酰基取代哌嗪类衍生物（、）,其合成路线见下图,然后让与硫脲和各种醛反应的最终反应物（ae）具体合成路线如下图：1 实验部分1.1 仪器与试剂三颈圆底烧瓶；单口烧瓶；球型冷凝管；恒压滴液漏斗；磁力搅拌炉；分液漏斗；柱层析；薄层板；滴液管；天枰；分析天平；ZF1型紫外分析仪；Bruker AM-400型核磁共振仪（CDCL3为溶剂，TMS为内标）；双排管；质谱仪。所用试

7、剂均为市售分析纯或化学纯，反应溶剂用前作干燥、重蒸等处理。1.2 合成的合成1 2 100mL烧杯中加入浓硫酸200mL,加入搅拌子，在室温条件下的磁力搅拌炉上，边搅拌边加入AC5.0g，于室温反应45分钟。抽滤，滤饼用蒸馏水反复洗涤到中性，在120摄氏度的烘箱中干燥30分钟得到Cat，酸负载量1.84mmol/g。1.2.2 1-二-（4-氟苯）甲基哌嗪的合成34 将无水哌嗪16.2g(0.1875mol)、氢氧化钾5.25g(0.0975mol)、TBAB1.875g及甲苯75mL和水20.25mL放入三口烧瓶中，在搅拌加热回流状态下加入含二-（4-氟苯）甲基氯18.75g(0.075mo

8、l)的甲苯（75mL）的溶液，继续搅拌加热回流12小时。冷却至室温，加水45mL，分离出甲苯层，用水洗涤两次（150mL/次），再用3mol/L的盐酸提取两次（150mL/次），提取的水层合并之后再用110.9g/L的氢氧化钠水溶液中和到pH为11.析出的油状物再用乙酸乙酯萃取三次（150mL/次）。合并的有机相再用无水硫酸镁干燥30分钟，抽滤，滤液用旋蒸机旋蒸，得到黄色的晶体粗品。再用乙酸乙酯重结晶得到淡黄色晶体19.54g，收率90.1%,熔点8384。文献2值：收率54%，mp.85891.2.3 2-二（4-氟苯）甲基哌嗪乙酸乙酯的合成5 将1-二-（4-氟苯）甲基哌嗪4.6g（16m

9、mol)，氯乙酸乙酯2mL(16mmol)，无水碳酸钾1.6g(16mmol),碘化钾0.134g(0.8mmol)，丙酮50mL加入到100mL的圆底烧瓶中，加热回流6小时。冷却至室温，抽滤，用丙酮洗涤滤渣（30mL×2)，合并滤液与洗液。用旋蒸器旋蒸至干，加入二氯甲烷60mL溶解，再用10%的硫代硫酸钠溶液60mL洗涤，水相再用二氯甲烷40mL萃取，合并有机相，用10%的硫代硫酸钠溶液（60mL）、饱和碳酸氢钠溶液（60mL×2)、饱和的食盐水（60mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥30分钟，抽滤，旋蒸至干，得到红棕色油状物5.08g，即为所需的2-二-（4-氟苯

10、）甲基哌嗪乙酸乙酯。收率90%1.2.4 2-二（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯的合成5将1-二-（4-氟苯）甲基哌嗪4.6g（16mmol)，4-氯乙酰氯乙酸乙酯2mL(16mmol)，无水碳酸钾1.6g(16mmol),碘化钾0.134g(0.8mmol)，丙酮50mL加入到100mL的圆底烧瓶中，加热回流6小时。冷却至室温，抽滤，用丙酮洗涤滤渣（30mL×2)，合并滤液与洗液。用旋蒸器旋蒸至干，加入二氯甲烷60mL溶解，再用10%的硫代硫酸钠溶液60mL洗涤，水相再用二氯甲烷40mL萃取，合并有机相，用10%的硫代硫酸钠溶液（60mL）、饱和碳酸氢钠溶液（60mL×2

11、)、饱和的食盐水（60mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥30分钟，抽滤，旋蒸至干。即得所需的2-二（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯。 1.2.5 2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯与醛和硫脲的反应得最终产物（ae)67 a：2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯与对硝基苯甲醛和硫脲的反应 (1)将2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol)，对硝基苯甲醛0.1812g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol)盐酸1.2mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。

12、用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物a10g.产率0%。. （2）将2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol)，对硝基苯甲醛0.1812g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol)，PTSA(对甲苯磺酸)0.0172g(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物a2.0.112g,产率18.45%。 (3)将2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol)，对硝基苯甲醛0.1812g(1.2mmol),硫脲0

13、.0912g(1.2mmol)，Cat0.0012g(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物a30.092g,产率15.16%。. (4)将2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol)，对硝基苯甲醛0.1812g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol)三氟化硼乙醚0.02mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需

14、的最终产物a40.062g，产率10.28%。. (5)将2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol)，对硝基苯甲醛0.1812g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol)，氯化铋0.0315g(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物a5.0.0548g产率9.03%。b.2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯与对氯苯甲醛和硫脲的反应 将2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol)，对氯苯甲醛g(1.2mmo

15、l),硫脲0.0912g(1.2mmol)，三氟化硼乙醚0.013mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物b。0.1073g，产率17.99%。c.2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯与2、4-二氯苯甲醛和硫脲的反应 将2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol)，2、4-二氯苯甲醛g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol)，三氟化硼乙醚0.013mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10

16、小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物c0.052g，产率8.24%。d. 2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯与对二氮甲基苯甲醛和硫脲的反应 将2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol)，对二氮甲基苯甲醛g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol)，三氟化硼乙醚0.013mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物d0g,产率0%。e. 2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙

17、酰乙酸乙酯与对溴苯甲醛和硫脲的反应 将2-二-（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯0.416g（1mmol)，对溴苯甲醛g(1.2mmol),硫脲0.0912g(1.2mmol),三氟化硼乙醚0.013mL(0.1mmol),乙醇10mL加入到50mL的圆底烧瓶中，加热回流10小时，点板，有新点产生，倒入碎冰中，析出固体，抽滤。用无水乙醇重结晶，所得晶体即为所需的最终产物e。0.1626g,产率25.36%。表一 不同催化剂对最终产物收率的影响产物溶剂催化剂反应时间/h收率(%)a1EtOH浓HCl100a2EtOHPTSA1018.45a3EtOHCat1015.16a4EtOH(C2H5)2O

18、.BF31010.28a5EtOHBiCl3109.03 表二 不同的醛对最终产物收率的影响产物催化剂溶剂醛反应时间/h收率（%）a4(C2H5)2O.BF3EtOH对硝基苯甲醛1010.28b(C2H5)2O.BF3EtOH对氯苯甲醛1017.99c(C2H5)2O.BF3EtOH2、4-二氯苯甲醛108.24d(C2H5)2O.BF3EtOH对二氮甲基苯甲醛100e(C2H5)2O.BF3EtOH对溴苯甲醛1025.36表三 2-二（4-氟苯）甲基哌嗪乙酸乙酯的核磁氢谱分析Protocol of the H-1 NMR Prediction (Lib=SU Solvent=DMSO 300

19、 MHz):Node Shift Base + Inc. Comment (ppm rel. to TMS)CH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 general correctionsCH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 general correctionsCH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 g

20、eneral correctionsCH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 general correctionsCH 7.19 7.26 1-benzene -0.29 1 -F 0.03 1 -C-N 0.19 general correctionsCH 7.19 7.26 1-benzene -0.29 1 -F 0.03 1 -C-N 0.19 general correctionsCH 7.26 7.26 1-benzene -0.02 1 -F 0.00 1 -C-N 0.02 gen

21、eral correctionsCH 7.26 7.26 1-benzene -0.02 1 -F 0.00 1 -C-N 0.02 general correctionsCH 7.19 7.26 1-benzene -0.29 1 -F 0.03 1 -C-N 0.19 general correctionsCH 7.19 7.26 1-benzene -0.29 1 -F 0.03 1 -C-N 0.19 general correctionsCH 7.26 7.26 1-benzene -0.02 1 -F 0.00 1 -C-N 0.02 general correctionsCH 7

22、.26 7.26 1-benzene -0.02 1 -F 0.00 1 -C-N 0.02 general correctionsCH2 4.16 1.37 methylene 0.00 1 alpha -C 2.75 1 alpha -OC(=O)-C 0.04 general correctionsCH 5.14 1.50 methine 2.56 2 alpha -1:C*C*C*C*C*C*1 1.13 1 alpha -N -0.05 general correctionsCH2 3.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.92 1 alph

23、a -C(=O)O-CCH3 1.21 0.86 methyl 0.44 1 beta -OC(=O) -0.09 general corrections1H NMR Coupling Constant Predictionshift atom index coupling partner, constant and vector2.32 17 18 7.1H-CH-CH-H2.32 21 20 7.1H-CH-CH-H2.32 18 17 7.1H-CH-CH-H2.32 20 21 7.1H-CH-CH-H7.19 5 7 8.0H-C*C-F 4 7.5H-C*C-H 1 1.5H-C*

24、C*C-H7.19 11 15 8.0H-C*C-F 10 7.5H-C*C-H 13 1.5H-C*C*C-H7.26 4 5 7.5H-C*C-H 2 1.5H-C*C*C-H 7 5.0H-C*CH*C-F7.26 10 11 7.5H-C*C-H 14 1.5H-C*C*C-H 15 5.0H-C*CH*C-F7.19 1 7 8.0H-C*C-F 2 7.5H-C*C-H 5 1.5H-C*C*C-H7.19 13 15 8.0H-C*C-F 14 7.5H-C*C-H 11 1.5H-C*C*C-H7.26 2 1 7.5H-C*C-H 4 1.5H-C*C*C-H 7 5.0H-

25、C*CH*C-F7.26 14 13 7.5H-C*C-H 10 1.5H-C*C*C-H 15 5.0H-C*CH*C-F4.16 25 26 8.0H-CH-CH2-H5.14 83.32 221.21 26 25 8.0H-CH2-CH-H表四 2-二（4-氟苯）甲基哌嗪乙酰乙酸乙酯的核磁氢谱分析Protocol of the H-1 NMR Prediction (Lib=SU Solvent=DMSO 300 MHz):Node Shift Base + Inc. Comment (ppm rel. to TMS)CH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alph

26、a -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 general correctionsCH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 general correctionsCH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 general correctionsCH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 ge

27、neral correctionsCH 7.19 7.26 1-benzene -0.29 1 -F 0.03 1 -C-N 0.19 general correctionsCH 7.19 7.26 1-benzene -0.29 1 -F 0.03 1 -C-N 0.19 general correctionsCH 7.26 7.26 1-benzene -0.02 1 -F 0.00 1 -C-N 0.02 general correctionsCH 7.26 7.26 1-benzene -0.02 1 -F 0.00 1 -C-N 0.02 general correctionsCH

28、7.19 7.26 1-benzene -0.29 1 -F 0.03 1 -C-N 0.19 general correctionsCH 7.19 7.26 1-benzene -0.29 1 -F 0.03 1 -C-N 0.19 general correctionsCH 7.26 7.26 1-benzene -0.02 1 -F 0.00 1 -C-N 0.02 general correctionsCH 7.26 7.26 1-benzene -0.02 1 -F 0.00 1 -C-N 0.02 general correctionsCH2 4.11 1.37 methylene

29、 0.00 1 alpha -C 2.75 1 alpha -OC(=O)-C -0.01 general correctionsCH 5.14 1.50 methine 2.56 2 alpha -1:C*C*C*C*C*C*1 1.13 1 alpha -N -0.05 general correctionsCH2 3.52 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 1.12 1 alpha -C(=O)-CCH2 3.41 1.37 methylene 0.92 1 alpha -C(=O)O-C 1.12 1 alpha -C(=O)-CCH3 1.20 0

30、.86 methyl 0.44 1 beta -OC(=O) -0.10 general corrections1H NMR Coupling Constant Predictionshift atom index coupling partner, constant and vector2.32 17 18 7.1H-CH-CH-H2.32 21 20 7.1H-CH-CH-H2.32 18 17 7.1H-CH-CH-H2.32 20 21 7.1H-CH-CH-H7.19 5 7 8.0H-C*C-F 4 7.5H-C*C-H 1 1.5H-C*C*C-H7.19 11 15 8.0H-

31、C*C-F 10 7.5H-C*C-H 13 1.5H-C*C*C-H7.26 4 5 7.5H-C*C-H 2 1.5H-C*C*C-H 7 5.0H-C*CH*C-F7.26 10 11 7.5H-C*C-H 14 1.5H-C*C*C-H 15 5.0H-C*CH*C-F7.19 1 7 8.0H-C*C-F 2 7.5H-C*C-H 5 1.5H-C*C*C-H7.19 13 15 8.0H-C*C-F 14 7.5H-C*C-H 11 1.5H-C*C*C-H7.26 2 1 7.5H-C*C-H 4 1.5H-C*C*C-H 7 5.0H-C*CH*C-F7.26 14 13 7.

32、5H-C*C-H 10 1.5H-C*C*C-H 15 5.0H-C*CH*C-F4.11 27 28 8.0H-CH-CH2-H5.14 83.52 223.41 241.20 28 27 8.0H-CH2-CH-H表五最终产物a的核磁氢谱分析Protocol of the H-1 NMR Prediction (Lib=SU Solvent=DMSO 300 MHz):Node Shift Base + Inc. Comment (ppm rel. to TMS)NH 9.84 7.70 thiourea ? 1 unknown substituent(s) from sec amine

33、? 1 unknown substituent(s) from amine 2.14 general correctionsNH 10.18 6.00 thiourea 0.84 1 -C-C*R from sec amine 3.34 general correctionsCH 5.20 1.50 methine 1.28 1 alpha -1:C*C*C*C*C*C*1 0.68 1 alpha -C=C 1.13 1 alpha -N 0.61 general correctionsCH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 be

34、ta -N(C)C -0.14 general correctionsCH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 general correctionsCH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 general correctionsCH2 2.32 1.37 methylene 1.03 1 alpha -N(C)C 0.06 1 beta -N(C)C -0.14 general correctionsCH 7.19 7.26 1-benzene -0.29 1 -F 0.03 1 -C-N 0.19 general correctionsCH 7.19 7.26 1-benzene -0.29 1 -F 0.03 1 -C-N 0.19 general correctionsCH 8.20 7.26 1-benzene 0.93 1 -N(=O)=O 0.03 1 -C-N -0.02 ge