治疗骨髓增生异常综合征新药———地西他滨(精)

1、治疗骨髓增生异常综合征新药地西他滨骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syn-drome,MDS)是一种获得性干细胞疾病 , 可导致无效造血和外周血细胞减少 , 有发展为急性髓细胞性白血病 (AML) 的趋势。其病因不明 , 男女均可发病 , 男性多于女性 , 多见于 60 岁以上老年人 , 近年来发病率更是呈上升趋势 1 。临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化 , 如贫血 , 常伴有感染和 ( 或) 出血 , 部分 ( 约 30% )可发展成为急性白血病。 MDS的治疗包括支持治疗、细胞因子治疗、化疗和骨髓移植等 , 大多数临床疗效欠佳 , 惟一能治愈 MDS

2、的方法是异基因造血干细胞移植 (AL-LOHSCT),但对于大多数 MDS的老年患者并不适用 , 而小剂量化疗对中高危患者则疗效低、复发率高。近年来发现 MDS细胞的基因组 DNA存在异常甲基化 , 研究表明 50%以上的MDS患者存在抑癌基因如 p15 的高甲基化 , 可能采用 DNA甲基化转移酶抑制剂进行治疗。地西他滨 (decitabine, 商品名为 Dacogen)是一种低甲基化试剂 ( 图 1), 由 MGI Pharma公司开发 , 由于具有独特的抑制甲基化转移酶的作用机制 , 分别于 2006年 4 月和 5 月由欧洲 EMEA和美国 FDA批准上市 , 用于治疗原发性和继发性

3、MDS。 2008 年 9 月 28 日国家食品药品监督管理局 (SFDA)正式批准其用于 IPSS 评分系统中中危 -2 和高危的初治、复治 MDS患者 , 包括原发性和继发性的 MDS, 按照 FAB分型所有的亚型 : 难治性贫血、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多、难治性贫血伴原始细胞过多、难治性贫血伴有原始细胞增多 - 转变型、慢性粒 - 单核细胞白血病。现就其药理作用、药动学、临床评价、药物相互作用、安全性等方面进行介绍。1 理化性质地西他滨外观为白色至类白色细微粉末, 化学名称 :4- 氨基 -1-(2-脱氧 - -D- 赤式 - 呋喃核糖 )-1, 3, 5- 三嗪 -2(1H)-

4、酮 , 分子式 : C8H12N4O4,相对分子质量 :228.21 。微溶于乙醇 / 水(50/50) 、甲醇 / 水 (50/50) 、甲醇 , 略溶于水 , 溶于二甲基亚砜 (DMSO)2。应置于 25下保存 , 允许范围 1530。2 作用机制地西他滨通过磷酸化后直接掺入 DNA,抑制 DNA甲基化转移酶 , 引起 DNA低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。体外试验显示 , 地西他滨可抑制 DNA甲基化 , 并且在产生该作用的浓度下不会明显抑制 DNA的合成。地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化 , 从而恢复控制细胞分化增殖基因的正常功能。在快速分裂的细胞中 , 掺入 DNA的地西他滨

5、可与 DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用 , 而非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感 3 。地西他滨是 S 周期特异性药物。体外研究证实 , 1 mol·L-1 地西他滨作用 1 h, 白血病细胞集落数减少 15% 44%;作用 24 h, 集落数减少 95%,其杀白血病细胞呈时间依赖性 4 。3 药动学地西他滨在人体内确切的消除和代谢转化途径尚不清楚 , 主要代谢途径可能是在肝脏、肠上皮细胞、粒细胞和全血中在胞苷脱氨酶作用下发生的脱氨基作用。体内表观分布容积 Vd 为 75. 8 L ·m-2, 血浆清除率 CL为 122 L ·h- 1·m-

6、2, 消除半衰期 t1/2 为 0. 58 h5 。在一项 60 岁以上的 MDS、18 岁以上的 AML受试者中进行的单组、开放标记、 I 期研究中 , 以地西他滨 15 mg·m-2 的剂量 , 连续静脉输注 3 h, q8h,连续 3 d 给药方案进行重复给药药动学参数研究(DACO-018), 6周为 1 个给药周期 , 共 2 个周期。 16 位受试者被招募进入PK研究 , 第 1周期中 d 1d 3 静脉输注后平均血浆浓度- 时间的药动学特点相似 ,Tmax 通常发生在每次输注结束时 , 之后地西他滨的血浆浓度以相对较快的速度下降 , 血浆Cmax和 AUC(1) 数值基

7、本近似 ,t1/2, CLp 和稳态分布容积 (Vdss) 近似 , d 3与 d 1 的 AUC(1) 累计比为 (0. 99 ±0. 29), 说明经过 3 d 的重复给药后 , 地西他滨无全身累积。尚未对肝肾功能损害、性别、年龄或种族对地西他滨药动学的影响进行研究。4 临床评价DNA过度甲基化是 MDS的发病原因之一 , 主要是指 CpG二核苷酸中胞嘧啶 5 位碳原子上加上了 1 个甲基基团。甲基化状态的改变是肿瘤发生的一个重要因素 , 表现为基因组整体甲基化水平降低和 CpG岛局部甲基化水平的异常增高 , 结果导致基因组的不稳定 , 细胞无节制的生长增生和致癌作用 4 。而低

8、甲基化药物通过抑制 DNA甲基转移酶 1(DNMT1)使抑癌基因恢复正常低甲基化状态 , 重新激活那些由于 DNA过度甲基化而失活的基因 , 使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡。地西他滨是一种有效的低甲基化制剂 , 在活体外和在 MDS患者的骨髓单核细胞中均可激活肿瘤抑制基因 , 激活 MDS患者肿瘤细胞基因范围的脱甲基化 4, 6 。为考证地西他滨达到中性粒细胞反应的作用机制 ,L übbert 等7 通过细胞遗传学标记对地西他滨治疗的患者进行观察 , 认为在治疗早期和晚期 , 在实现血液学和细胞遗传学反应的患者中 , 非克隆造血功能的恢复可能是地西他滨最显著的作用。2004 年

9、3 月, SuperGen 公司完成了地西他滨治疗MDS患者的期临床试验 ,MGI制药和 SuperGen公司宣布地西他滨是一类低甲基化试剂。地西他滨治疗 MDS在期研究阶段 , 确定每疗程最大耐受剂量 (MTD)为 1 5002 250 mg ·m-2 。在一项期临床试验中 , 177 例测试患者使用地西他滨后缓解率为 49%,中位生存期 36 周, 平均生存期是 15 个月 ,69%患者受益。按照 IPSS危度分组 , 高危度细胞遗传学异常的患者有较好的总缓解率 , 但总的生存前景较差 4 。另一项在美国 MD 安德森癌症中心开展的期临床研究中 , 地西他滨 20 mg·

10、;m-2 静脉持续输注 1 h, qd, 连续输注 5 d, 每 5 周重复 1 次 , 中位疗程为 8 次, 完全缓解率 (CR)39%,中位生存期达 22 个月。在期临床研究阶段 , SuperGen 公司对 170 例确诊的成年 MDS患者进行了标记开放性多中心随机对照临床研究。试验组 89 例患者随机接受地西他滨治疗加支持治疗 , 对照组 81 例患者仅接受支持治疗。地西他滨用量为 15 mg·m-2 静脉持续滴注3 h, q8h,共 3 d( 总剂量 : 每疗程 135 mg·m-2),每 6 周 1 次。结果相对对照组 , 试验患者缓解率高 (17% ),CR

11、为 9% (P<0.001) 。另外用地西他滨治疗的 12 例患者 (13% ) 获得了血液学缓解 , 缓解持续时间长 ( 平均 10. 3 个月 ) 且不再依赖输血。对所有患者 , 同单独接受支持疗法的患者相比 , 地西他滨可延缓向 AML转化及死亡进展的时间 , 分别为 12. 1 个月对 7.8 个月 (P=0. 16); 对 IPSS 分期为中危 / 高危的患者 , 分别为 12 个月对 6. 8 个月 (P=0. 103); 对复发的患者 , 分别 12. 6 个月对 9. 4 个月 (P=0·104); 初次治疗的患者 , 分别为 12. 3 个月对 7. 3 个月

12、 (P=0·108)8 。用地西他滨治疗具有高危 MDS的老年患者 , 每 6 周 1 个疗程 , 每疗程持续 3 d, 剂量为 15mg·m-2, 每疗程总剂量在 120150mg·m-2 之间。结果在 121 例中 , 49% 对治疗有良好反应 , 其中CR 20%, PR 10%, 19%血液学指标有改善 2 。目前可以确定地西他滨能够延缓MDS患者向 AML或死亡进展的时间 , 但是如何进一步扩大疗效还在探讨之中。由于地西他滨为细胞周期性药物 ,Kantarjian 等认为增加给药周期可能能够使临床效益扩大化 , 根据临床试验 , 89 例患者中 ,19

13、例仅完成 1 个周期的治疗 , 18 例患者完成 2 个周期 , 中位疗程数为 3, 缓解率17%,CR率为 9%,而在另外 2 个期临床试验中 , 患者完成了共 4 个周期的治疗 , 反应率 (CR+PR)达 40%,但进一步的确证试验还在进行中。由于 MDS的表现异质性 , 对 IPSS 系统中度 -2 和高危患者至少应接受 4 个疗程 , 部分可达 6 个疗程或更多 , 为了最大限度地增加低甲基化药物的疗效, 应尽可能长期治疗。同时作者认为最近研究的地西他滨最佳替代治疗剂量应为 20 mg·m- 2·d-1, 静脉滴注 1 h, 连续 5 d, 定期重复治疗 , 疗效

14、更好 8 。但是 ,Ruter 等9 研究了 22 例初治就使用地西他滨 , 复发后再接受地西他滨治疗的 MDS患者 , 观察其疗效。 22 例患者中 41%为中危组 , 59% 为高危组 , 初治中位疗程数为 6, 55% 患者达 CR,27%患者达 PR, 18%患者有血液学缓解 , 中位复发时间为 11 个月。复发再次接受地西他滨者治疗方案与初治相同 , 中位疗程数为 3, 10 例(45% ) 患者有效 , 其中 1 例达 CR, 2 例达 PR, 7 例获血液学缓解 ; 12 例 (55% ) 无效 , 复发后中位生存时间为 4 个月 , 说明第 2 次缓解时间和生存质量均低于初治疗

15、效。地西他滨最初批准的给药方案为 15 mg·m-2, 滴注 3 h 以上 , q8h, 连续 3 d, 但由于该方案要求患者必须住院 , 目前较少用。改良后的给药方案为 30mg·m-2·d-1, 连续 5 d, 该方案简单易行 , 可用于门诊患者 10 。在 MD安德森肿瘤中心进行的期随机临床试验中 , 对地西他滨的 3 种给药方案进行了比较 , 其中 5 d 给药方案耐受性更好 , 而且 35%的患者能够达到 CR或 PR,可能优于 3 d 给药方案。 51%的患者获得部分血液学缓解 , 30% 达到骨髓完全缓解 (mCR),其中一半的患者可恢复血细胞计数

16、5 。但是 , 大多数患者在第 2 周期的治疗时便不能达到相同的治疗反应。尽管地西他滨批准的适应证为 MDS,另有研究地西他滨对镰状细胞性贫血、髓性细胞白血病以及一些实体瘤也有疗效 6, 11 。在国外 3 个临床试验的数据中显示 , 经地西他滨治疗 , 镰状细胞性贫血患者的 HbF和总血红蛋白水平都显著升高 , 红细胞黏附、内皮损伤和凝血途径活性也得到了显著改善 , 临床疗效明显。 35 例对伊马替尼耐受的患者 , 经地西他滨治疗 , 83% 慢性期患者的血象改善 , 58% 慢性期患者的细胞遗传学缓解 ; 59% 加速期患者的血象改善 , 41% 加速期患者的细胞遗传学缓解显著 ; 50%

17、 原始细胞危象期患者的血象改善 , 33% 原始细胞危象期患者的细胞遗传学缓解显著。与伊马替尼相比 , 地西他滨的疗效和耐受性更好 , 适用于各期的慢性髓细胞白血病。地西他滨对其他实体瘤如肺癌、食管癌、胸膜癌等也有疗效。5 药物相互作用目前尚无对地西他滨和其他药物之间相互作用的研究。用人肝微粒体进行的体外研究结果提示 , 地西他滨不会抑制或诱导 CYP450酶, 体外代谢研究也提示地西他滨不是肝脏 CYP450酶的底物 , 其血浆蛋白结合率 <1%。6 不良反应与安全性接受地西他滨治疗的患者出现的严重不良事件包括骨髓抑制、心肌梗死、牙龈疼痛、上消化道出血、胆囊炎、感染、注射部位疼痛和出血

18、、精神状态改变等。其中最为常见的是中性粒细胞和血小板的减少, 因此在治疗过程中需要进行血液学监测。目前尚缺乏肝肾功能不全患者使用地西他滨的数据 , 因此对于血清肌酐 2 mg·dL -1 、转氨酶或总胆红素超过正常值 2 倍的患者不推荐使用。在III 期临床试验中 , 接受地西他滨治疗的 83 例患者中有 61 例年龄 65 岁 , 有 21例 75 岁, 在这些受试者中未观察到与年轻受试者在安全性和有效性上的不同 , 其他临床使用中也未证实老年人和年轻人有不同缓解率。因此对老年患者不需调整剂量 , 出现毒性按照一般人群的原则进行剂量调整即可。儿童患者用药的安全性和有效性尚未建立。另

19、外 , 当治疗中出现血清肌酐 2 mg·dL-1, 转氨酶、总胆红素2 倍正常上限 , 活动性或未控制的感染时 , 应暂停地西他滨治疗直至毒性恢复。目前尚无正式进行的地西他滨致癌性研究。在几项体外试验中 , 地西他滨增加了L5178Y小鼠淋巴瘤细胞的突变发生率 , 地西他滨治疗小鼠的结肠 DNA转基因大肠埃希杆菌也发生了突变 , 地西他滨可引起果蝇幼虫的染色体重排。在小鼠妊娠 d 10 单次腹腔注射地西他滨3 mg·m-2( 约为临床每日推荐量的7% ), 观察地西他滨对胎儿生长发育和生殖能力的影响。与对照组相比, 产后所有时间点雄性和雌性小鼠的体重都明显下降。未用药处理的

20、3 和 5 个月龄雌性小鼠与用药处理的雄性小鼠交配后生育力下降( 怀孕率分别为 36%和 0% ) 。雄性小鼠腹腔注射地西他滨0. 3mg ·m-2 剂量时观察到睾丸重量下降和组织学异常 , 以及精子数量的明显减少 , 雌性小鼠与其交配后 , 其怀孕率下降 , 早期卵吸收也明显增加。在小鼠中观察研究了地西他滨的发育毒性 , 在妊娠 d 8, d 9, d 10 或 d 11, 单剂量腹腔注射 0, 0. 9 和 3. 0 mg ·m-2( 约为临床推荐剂量的 2%和 7% ), 未观察到母体毒性 , 但在 3 mg·m-2 剂量组观察到胚胎成活率下降 , 在 2 个剂量水平都出现了胎儿体重下降 , 3 mg