恩度联合化疗对恶性浆膜腔积液治疗作用的临床观察

1、恩度联合化疗对恶性浆膜腔积液治疗作用的临床观察福建医科大学教学医院福州肺科医院肿瘤内科 陈 群 石 琴 谢 强 肖 松* 李育宏 林江平 王成辉 王 琳【摘要】目的：观察抗肿瘤新药重组人血管内皮抑素注射液(YH-16, 恩度)联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤时，对合并有恶性浆膜腔积液作用的有效性和安全性。方法：经病理组织学或细胞学检查确诊的恶性肿瘤患者9 例, 其中非小细胞肺癌(NSCLC)7 例,其他肿瘤2 例(食管癌、乳腺癌各1例)，接受恩度联合化疗的方案治疗。其中恩度15 mg,加入生理盐水500 ml中匀速缓慢静脉滴注,第114 天连续给药,间歇7 天重复；同时联合既往未使用的或与既往治疗

2、无交叉耐药的化疗药物。每21 天为1 个周期。按照WHO标准评价近期疗效，参照Karnofsky评分(KPS )变化评价生活质量(QOL ),按照NCI CTC 3.0 版标准评价毒性反应。用药1 周期即可评价毒性，2 周期后方可评价疗效。结果：全组9 例患者均可安全性评价，共完成的周期数为23 个周期，平均2.56 个周期。9 例完全控制；而生活质量改善者有7 例(77.8% ),稳定者1 例(11.1% ),仅1 例(11.1% )下降。G3 /4 级毒性主要与化疗药物有关,仅有6 例次，包括白细胞下降、血小板下降、皮疹、腹泻以及疲惫各有1 例。结论：恩度与化疗药物联合使用可以改善和稳定多

3、种晚期恶性肿瘤合并浆膜腔积液患者的生活质量，与部分化疗药物具有协同作用,其毒性低，安全性好,值得临床上推广应用和进一步深入观察。【关键词】重组人血管内皮抑素/恩度； 恶性浆膜腔积液； 化疗； 抗肿瘤血管形成Endostar combined with chemotherapy on the malignant serous cavity effusionCHEN qun , SI qing , XIE qiang , LI yu hong ,XIAO song , LIN jiang ping , WANG chen hui , WANG lin . Department of Tumour

4、, Fuzhou Pulmonary Hospital of Fujian medical college teaching hospital , Fuzhou 350008 , China .【Abstract】Objective: To observe the efficacy and safety of rhendostatin injection (YH-16,Endostar) , a new molecular targeted antitumor agent, combined with the chemotherapy on the malignant serous cavit

5、y effusion . Methods: Endostar combined with chemotherapy were administrated to 9 advanced malignant cases ( including 7 cases with non-small cell lung cancer , 2 cases with other cancers) confirmed by histopathology or cytopathology. 15mg endostar solved in 500ml of normal saline was slow intraveno

6、usly dropped from day 1 to day 14, repeated after 7 days later. The chemotherapy agents which was not used before or not cross-resistant to pre-chemotherapeutic agents were selected to be given simultaneously. The regimen was repeated every 21days. The efficacy was evaluated strictly after 2 cycles

7、according to WHO criteria, and quality of life (QOL) was evaluated according to Karnofsky scores. Otherwise safety was evaluated after 1 cycle according to NCI CTC 3.0 version criteria. Results: Nine cases were capable of safety evaluation. Totally 23 cycles were completed and mean cycle was 23. Nin

8、e cases were achieved complet relieve. The quality of life (QOL) were improved on 7 cases (77.8% ) , stabled on 1 cases (11.1% ) , and decreased on 1 cases (11.1% ). The occurrence rates of G3 /4 toxicities were low, including neutropenia , thrombocytopenia , exanthema , diarrhea and exhaust each a

9、case . These toxicities were mainly related with the chemotherapy agents. Conclusion: The QOL of patients with advanced malignant serous cavity effusion may be improved by endostar combined with the related chemotherapy. Maybe there have synergetic effects of endostarwith some of cytotoxic agents. I

10、t is worthy of clinical generalization and further clinical observation.【KeyWords】Rh endostatin /Endostar; Malignant serous cavity effusion; Chemotherapy; Antiangiogenesis重组人血管内皮抑素注射液( Endostar， YH-16，恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑素。已获准作为全球同类产品的第一个成功上市。同时，被2006 年NCCN NSCLC临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物。自2006 年7 月恩度正

11、式上市以来，我们已应用恩度联合化疗治疗多种晚期恶性肺部肿瘤40 例，效果较好，尤其是治疗中对合并恶性浆膜腔积液的作用，非常显著，值得注意，现报告如下:1资料与方法1.1 病例资料全组9 例恶性浆膜腔积液患者，其中男性6 例，女性3 例，年龄2974 岁,中位年龄51 岁。均经胸膜活检病理组织学和/或浆膜腔积液细胞学检查确诊，包括非小细胞肺癌7 例, 非支气管肺来源的恶性肿瘤2 例；9 例均为中等量以上胸腔积液，其中2 例并有少量心包积液，2 例并有中等量以上心包积液；6 例为初治全是非小细胞肺癌，3 例为复治包括1 例非小细胞肺癌，1 例乳腺癌，1 例食道癌，既往均接受过一种或多种的方案联合化

12、疗，但出现病情进展。Karnofsky评分60 分，具有CT或超声可测量的客观积液征象，血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，预期生存期3 个月，自愿接受恩度治疗。1.2治疗方案全组病例均采用恩度加常规化疗药物联合治疗,其中恩度(山东烟台先声麦得津生物工程有限公司生产,国药准字S20050088 )剂量为7.5 mg/m2 , 一般为15 mg/次，加入生理盐水500 ml中缓慢静脉滴注，滴注时间为34 小时，第114 天连续给药，间歇7 天重复；同时，给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物,采用常规剂量和偏低的剂量。其中联合吉西他滨顺铂为主的方案4 例，联合长春瑞滨顺铂为主的NP方案

13、2例，联合多西紫杉醇为主的方案3 例。每21 天为1 周期。治疗1 周期后即可评价毒性, 2 周期后方可评价疗效。所有病例除适当抽液或引流外，均不作局部腔内处理。1.3疗效及毒性评价标准对于浆膜腔积液近期客观疗效，按照WHO标准评价。生活质量(QOL ) 参考Karnofsky 评分(KPS)变化，以治疗后KPS增加10 分为QOL 改善，变化 10 分为QOL 稳定，减少10 分为QOL降低。对于药物毒性，按照NCI CTC 3.0 版的分级标准评价，分为04 级。2结果自2006 年7 月上市以来，应用恩度联合化疗共治疗了合并有恶性浆膜腔积液的晚期恶性肿瘤患者9 例, 包括非小细胞肺癌7

14、例,其他肿瘤2 例。9 例患者均完成了至少2 周期的治疗，总共完成的治疗周期数为23 个，平均2.56 周期。2.1客观疗效在9 例病例中，治疗2 周期后恶性浆膜腔积液全部获完全缓解。靶病灶的评价是7 例非小细胞肺癌患者中PR4 例，SD1 例, PD2 例；而其他肿瘤2 例中, SD2 例。2.2典型病例简介例1：男性，62 岁。经过CT和病理学检查于2006 年5 月确诊为诊断为原发支气管肺癌，周围型，右上叶肺腺癌，T4N2M0，IIIb期。曾先后应用以吉西他滨为主的方案治疗5 个周期后，病情出现进展。2006 年10 月改予吉非替尼( Iressa)口服(250mg 1 /日)，病情一度

15、改善，右上肺病灶明显缩小达到PR，右胸腔积液未变化。至2007 年3 月，复查胸部CT及B超提示右上肺病灶再次增大，右胸腔积液也明显增加，近期疗效评价为PD。2007 年3 月起应用恩度联合长春瑞滨+顺铂的方案化疗, 2 周期后(2007 年4 月)复查CT显示肺部病灶明显缩小，右胸腔积液消失,疗效评价为PR，随后该患者仅继续长春瑞滨+顺铂的方案化疗，但未能继续使用恩度。至2007 年5 月再度出现右胸腔积液，2007 年5 月复用恩度联合长春瑞滨+顺铂的方案2 周期，右胸腔积液再消失未再发。例2：女性,29 岁。经过CT和病理学检查于2007 年2 月确诊为诊断为原发支气管肺癌，周围型，左下

16、叶肺腺癌，T4N2M0，IIIb期(纵隔淋巴结、心包转移) 。曾先后应用以吉西他滨+顺铂为主的方案化疗方案4周期后，病情转为进展。2007 年7 月上旬胸闷、疼痛和乏力，复查胸部CT及B超提示左肺病灶明显增大，心包腔中等量积液，给予心包腔内置管引流，并多次腔内注药，先后使用白介素-2 、顺铂、丝裂霉素等，1周后病情渐加重，有明显心包填塞征，血压不稳，再查胸部CT及B超提示大量心包积液和双胸腔积液，连续三天心包液日排量达1200 ml以上，方能缓解心包填塞症状，保持血压于90/60 mmHg左右，血色素急剧下降至58 g/L，Karnofsky 评分 50 分，病情呈现快速进展。至2007 年7

17、 月中旬，给予输血提升血色素至108 g/L后，改用多西紫杉醇单药化疗，并继续腔内注药，症状反复，排液量减少不明显。2007 年7 月在已停止腔内注药7天后,加用恩度联合治疗， 2 天后心包填塞征减轻，血压趋稳，心包液日排量降至600 ml以下，2007 年8 月复查CT和B超，显示肺部病灶明显缩小(见图1 A、B、C)，心包腔积液消失，疗效评价为PR，恩度联合多西紫杉醇共应用了2 周期，维持心包积液消失。2007 年9 月后，因经济原因，改为现代中药制剂和支持治疗。2007 年11 月，患者死于心、肺衰竭。总的生存时间达到9 个月。图1典型病例治疗2周期前、后CT图像比较上述三张图片分别是2

18、007-07-09 结束一线化疗时所摄，2007-08-02 病情进展二线多西紫杉醇单药治疗和腔内注药后，2007-08-29 恩度联合多西紫杉醇2 周期后。2.3生活质量评价9 例患者中，有7 例(77.8% ) QOL 改善, 1 例QOL 稳定(11.1% )，1 例QOL下降(11.1%)。2.4安全性评价全组9 例患者治疗过程中，出现G3 /4级的毒性仅有6例次，包括白细胞下降、血小板下降、皮疹、腹泻以及疲惫各有1 例。有2 例在治疗后出现了心电图变化,表现为T波和ST-T段改变；2 例原有上消化道溃疡病史患者出现了左上腹疼痛。详见表2。表2恩度联合化疗治疗多种恶性肿瘤的不良反应(例

19、)毒副反应毒性分级0 血液学毒性血红蛋白下降7 1 1 0 0白细胞下降6 2 0 1 0血小板下降5 2 1 1 0肝功能损害9 0 0 0 0肾功能损害9 0 0 0 0出血9 0 0 0 0非血液学毒性发热9 0 0 0 0皮疹 7 0 1 1 0恶心/呕吐5 2 2 0 0腹泻9 0 0 1 0疲乏5 2 1 1 0脱发5 1 2 1 0色素沉着9 0 0 0 0周围神经毒性7 2 0 0 0心律失常7 1 1 0 0血压升高8 1 0 0 03讨论1971年Folkman 教授首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管形成，即血管内皮细胞生长因子（VEGF）的作用”的观点，奠定了控制肿瘤生长新

20、的理论基础 1 。该学说在实验研究和临床实践中已经得到了充分的肯定。我国学者罗永章等自主创新，生产出了新型重组人血管内皮抑素(恩度)，具有抗VEGF 的作用，联合NP 方案治疗晚期NSCLC 获得成功 2 。我们应用恩度联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤中，发现对合并恶性浆膜腔积液的作用非常显著。临床观察结果在9 例患者，获得完全控制。恶性胸水的机制：1.毛细血管壁通透性增加；2.纵隔淋巴结肿大致淋巴、血液回流受阻；3.放疗后肺纤维化致淋巴、血液回流受阻；4.肿瘤细胞分泌或释放蛋白因子；5.病变胸膜VEGF 分泌明显增加。VEGF 又称为血管通透因子，导致血管内大分子物质的渗出，是已知最强的血管渗透

21、剂，对血管通透性比组胺大 50000 倍，VEGF 与受体结合后，通过一系列信号传导机制导致血管内皮细胞分裂增殖，同时增加了血管通透性，使血浆蛋白外渗，为胸腔积液形成提供了合适的微环境 3 。因此 VEGF 强大的渗透作用也成为诱发恶性胸腔积液的主要原因。当前恶性胸腔积液的治疗手段主要为胸膜黏连，对有效控制症状,提高患者生活质量还远远不够。胸膜黏连和胸腔引流虽有一定作用，但副作用常见，而且将近一半的患者不能作胸膜黏连术4 。VEGF使我们增加了对胸腔积液形成的了解。抗VEGF 代表一种新的以减少血管渗漏为目标的治疗理念，有助于扩大适用范围，减少胸膜黏连，保护肺功能等，将是恶性胸腔积液治疗的新方

22、向 5 。本组8 例胸腔积液的病例，使用恩度联合化疗方案前，日平均排水1000 ml以上，使用恩度后，未作腔内注射，胸水渐行吸收。3 例在恩度给药14 天后，间歇7 天时，再次程度不等的渗出，复用恩度后3-4 天即止。1 例心包积液一线标准化疗，同时，多次给予多种药物心包腔内注射，靶病灶和心包积液均呈现进展，连续数日心包积液日排出量1200 ml，方能缓解严重心包填塞症状，使用二线多希紫杉醇治疗亦未能凑效，加用恩度后，仅仅2 天，病情迅速缓解，随后心包积液渐消失。所有病例浆膜肥厚均轻微，肺功能损伤较轻。本组的近期客观疗效高可能与阻断VEGF 信号传导的因素有关。另外，当今对于晚期恶性肿瘤患者的

23、QOL，已经被列为一个重要的治疗终点指标。在本组中，除2 例因靶病灶进展致使QOL未改善外，77.8%（7/9 ）的患者QOL得到改善，且毒副反应轻微，得益于浆膜腔积液的完全缓解，肺功能的大幅改善，结果是令人振奋的，也与其他分子靶向药物的疗效特点相一致 6 。全组9 例患者治疗过程中，出现G3 /4 级的毒性仅有6 例次，包括白细胞下降、血小板下降、皮疹、腹泻以及疲惫各有1 例。通过观察和分析，我们认为主要是与化疗药物有关，而与恩度关系不大，恩度并没有增加化疗的毒性。全组患者中有2 例(22.2% )在治疗后出现了心电图变化，表现为T波和ST-T段改变；2 例(22.2% )原有上消化道溃疡用

24、药后左上腹疼痛明显，而停止治疗后恢复了正常，预处理给予制酸药即可控制。结合、和期临床研究资料 2，7，8 ，我们认为恩度与多种化疗药物联合并不增加化疗的不良反应，但是既往有心脏疾患或消化道溃疡的患者使用恩度时还是应该慎重和严密观察。综上所述，恩度与化疗药物的联合应用研究刚刚起步，治疗恶性肿瘤尚需积累实践经验，包括其最适剂量、给药途径、应用时间、连续还是间歇给药、疗程以及与化疗的最佳组合等，都还需要进一步的研究。本组病例结果提示恩度联合化疗不仅对靶病灶有效，对于合并恶性浆膜腔积液也有明显疗效，值得进一步研究证实。参考文献1 Folkman J. Role of angiogenesis in t

25、umor growth and metastasis J . Semin Oncol, 2002, 29 (6 Supp l 16) : 15 - 18.2王金万,孙燕,刘永煜,等. 重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究 J . 中国肺癌杂志, 2005, 8 (4) : 283 - 290.3 Mohammed KA , Nasreen N , Hardwick J , et al . Bacterial induction of pleural mesothelial monolayer barrier dysfunction. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol ,2001 ;281 (1) :L119-