遗传代谢性肝病的诊断思路(全文)

1、遗传代谢性肝病的诊断思路（全文）遗传代谢性肝病（Inherited metabolic liver disease, IMLD ）是因基因缺陷导致代谢物质合成和分解障碍的一类疾病，其病因复杂、种类繁多、临床表现多样且无特异性，虽单一病种患病率低，但总体发病率不低。由于常规检查方法的局限、特异性检测方法和设施的缺乏、对IMLD认识不足等原因，常导致误诊、漏诊的发生，从而延误治疗2。IMLD 可以根据发病年龄、肝损伤类型、肝脏病理特点，以及累及的 代谢物质等，从多个角度进行分类，也可以将上述角度进行整合后分遗传代谢性肝病分类发病年:新儿（煜8天）.餐幼儿（2我J岁）.（1-11）、青少年（说-口岁

2、人成人 拶池可简单分为儿童岁）珈人肝损底型；肝细胞揭忻、高电红素血氐胆汁淤碗01緬高压为主型基上止語妲：Gilbertra（iEx CriclerNajjar合征2型、Ficitcj鐸合征，奉侯風胆汁嶺积璽(ChclestHtic) : PFlC (ERJQ* CBAS defect Alagillef刃三 心珂 b封牧右秆绅鬥勺椭青凰丁疾】或丽廿乙尸旺岂n：r口字占n酶？np陽：.瞌性塑（Steatoti :网tt或糖谢障區 Wilson肝细IS星（Hepatfc） t汇管区.畀面和小0+何炎血如站-抗啓白醉班SE和W；lsn毓 HWS （Cirrhotic :血邑鼠施覆白瞬乏症；wilso

3、r. PRC, Alagille合SL糖態藤（I.血fVS ,-評瘤型Neoplastic）:可出现局第齐由吐 ITO瘤疏肝瘟雰见导商硬瞒适传性肝病， 軒師代谢分峯；瞇T義余屈醉F. ft 脂，氨麹離锹障碍和脂防爾劉倔鶴朋衲聘瞬*图1.遗传代谢性肝病分类当小儿反复出现分解代谢异常、生长发育迟缓或累及全身系统等表现，青少年或成人出现不明原因的肝功能异常、黄疸或胆汁淤积、 脂肪肝、肝脾肿大等，部分患者尚伴有家族史，在除外病毒性、脂肪性（包括 酒精及非酒精性）、药物性及自身免疫性肝病等常见病因后，均应考 虑是否存在IMLD 。临床表现是诊断IMLD的重要线索。常见的临床表现包括转氨酶升高、慢性黄疸、

4、胆汁淤积、肝（脾）肿大、肝硬化、门静脉高压、肝衰竭等，也可有肝外器官系统受累的表现。对引起上述临床表现的相应疾 病进行归类，熟知其临床特征和诊断要点，是实现快速、高效、正确 诊断的基础。在诊断过程中，强调以临床思维为主导，以临床表现为 出发点，恰当选用影像学、病理学、基因分子诊断等检查方法并正确 解读结果，综合分析其与患者临床表现的相关性，只有多角度均支持 某种疾病时，才能下最后确定诊断。建立并及时启用多学科会诊（MDT ）机制，也是IMLD得以及时诊治的有效保证。一转氨酶升高以无症状转氨酶升高为主要临床表现时应考虑Wils on 病、遗传性血色病及a 1-抗胰蛋白酶缺乏症（亚洲人罕见）等，当

5、转氨酶升高伴有明显肝肿大和（或）低血糖时，首先考虑糖原累积病3。若伴有明显的脂肪肝，需要与 Wilso n病、糖原累积症、胆固醇酯储积症等鉴别。二黄疸（单纯高胆红素血症）以长期不明原因黄疸为主要表现而转氨酶正常的患者，首先需明确胆 红素升高是以非结合胆红素还是结合胆红素升高为主。若以非结合胆 红素升高为主，可根据是否存在贫血、网织红细胞比例升高、乳酸脱 氢酶升咼、触珠蛋白降低、胆石症、脾脏肿大等，确定是否存在溶血 性疾病。在排除溶血性疾病后，方可考虑先天性高非结合胆红素血症，如Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征。若以结合胆红素升高为主，在排除胆汁淤积相关疾病后（见下），需

6、考虑Dubi n-Joh nson综合征或Rotor综合征伯。诊新思路茴垣待查I甲竺钗：卄JrT Rntra OubiH 口 n，iftja.a*袞电址于詛右一*叩ugi辭-班抽F-DllPr-KR*牙盛W；勺-甲Hit卡或耿當-j?塘孙肓乔” PfKS-ftadlie &*f*Mt囂T十*尊冉 诵寄* jh料 *址鼻* Farit* Wlikon* AIH*第畚翳诅-jLeAiPStxis.冃十兰音或田隔肘辭汁虽止常M li抵 at性宴血M3饨rtCriffw nnujir器r 自3金史h.! d u4xij bAHnnl 23 Am I Jl I! Ua3 UljwalilAM. ! MJ

7、.kr-Hly rwii#l kwidki Haiuu. .411 JV l-:l K2J 0里 硏于甲 iS* FMjr- 31X1. 3 Ji|世4 MU图2.黄疸待查诊断思路（引自会议报告幻灯）三胆汁淤积以胆汁淤积为主要表现的遗传代谢性肝病，可伴或不伴以结合胆红素为主的胆红素升高。首先，应排除肝外胆道梗阻、病毒感染、药物及自身免疫紊乱（PBC、PSC、lgG4相关性胆管炎等）等病因所致胆汁淤积。其次，根据GGT是否升咼又分为 2种类型：GGT正常：可见于进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC） 1、2、4、5、6型（胆汁酸水平升高），以及胆汁酸合成缺陷疾病（胆汁酸正常或降低）；GGT升高：可

8、见于 PFIC3型、Alagille 综合征、希特林蛋白缺陷、CLDN1缺陷或DCDC2缺陷所致硬化性胆管炎等。四肝（脾）肿大 单纯肝肿大应考虑糖原累积病。若同时存在肝、脾肿大，需考虑溶酶体贮积病等6-8，其中戈谢病、尼曼匹克病的脾脏肿大常更显著。应注意，肝脾肿大尚需排除血液系统疾病。若IMLD发展至肝硬化，或存在单纯门脉高压，也可出现脾肿大。五肝硬化（伴或不伴有门静脉高压）除肝硬化外，其他伴随症状及发病年龄可能对诊断有提示作用，如婴儿期出现肝硬化的可能为半乳糖血症、酪氨酸血症1型、遗传性果糖不耐受等，伴随症状有低血糖、癫痫、发育不全等；有肝功能异常、早期肝硬化的患者，若伴有眼KF环阳性、神经

9、精神等系统症状，高度提示为 Wilson病；若40岁以上男性出现“皮肤色素沉着糖尿病 -肝硬化”，常提示血色病。六肝衰竭、高血氨血症据统计，3岁以内婴幼儿急性肝衰竭（ ALF ）的病因中，13%43% 为遗传代谢肝病，例如半乳糖血症、酪氨酸血症、线粒体病、脂肪酸 氧化障碍、遗传性果糖不耐受、尿素循环障碍、先天性糖基化障碍等。不明原因的嗜睡、意识障碍，若血氨升高伴血糖正常，可见于尿素循环障碍、线粒体疾病；若血氨升高并低血糖，可见于脂肪酸氧化障碍。七其他实验室指标及病理检查也有助于临床诊断。例如，ALF患者，ALP（IU/L ） /TBIL （ mg/dl ）v 4 且 AST/ALT 2.2 诊

10、断肝豆状核变性的敏感性和特异性高达100%。血乳酸升高提示呼吸链缺陷、糖异生缺陷（GSDI ）、果糖1，6 二磷酸酶缺陷，或线粒体脂肪酸氧化障碍；胆固醇降低见于过氧化物酶体病、Smith-Lemli-Opitz 综合征、低B蛋白血症、先天性糖基化障碍（CDG ） Ia型等；胆固醇增高见于糖原累积症III、胆固醇酯蓄积病；甘油三酯升高可见于糖原累积症I、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶见于肉毒碱棕榈酰转移酶（CPT） 1缺陷；胆固醇和甘油三酯均轻度升高，且伴随肝肿大，见于磷酸化酶激酶缺陷； 血浆尿酸高见于 GSDI和遗传性果糖不耐受；血涂片发现空泡化淋巴 细胞和Alder-Reilly 异常白细胞，提示溶酶体贮积病；骨髓穿刺及肝脏组织活检中出现泡沫细胞对尼曼匹克病的诊断有一定帮