抗菌药物讲座2015

1、抗菌药物临床合理应用抗菌药物临床合理应用姜兵姜兵20152015年年7 7月月2929日日011 年世界卫生日(72011 年世界卫生日年世界卫生日(4月月 7 日日) 主题主题我国监控制度及措施2004年抗菌药物临床应用指导原则2009年关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知2011年 全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年抗菌药物临床应用管理办法2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案 2013年卫生部：关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知国家卫生计生委办公厅关于做好2014年抗菌药物临床应用管理工作的通知 注重提高二级医院和基层医疗机构抗菌药物临床应用水平 2

2、015年山西省临床合理用药专项整治活动抗菌药物临床应用指导原则的主要内容规定了抗菌药物临床应用的基本原则 治疗性应用的基本原则 预防性应用的基本原则 在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则 抗菌药物临床应用指导原则的主要内容明确了抗菌药物临床应用的管理规定 明确了医院抗菌药物临床应用的管理组织：药事管理委员会 规定抗菌药物实行分级管理：非限制使用、限制使用、特殊使用 要求抗菌药物应用以病原学监测为基础 根据监测结果选择敏感抗菌药物抗菌药物临床应用指导原则的主要内容详细介绍了各类抗菌药物的适应证和注意事项 包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和碳青霉烯类等19类目前临床应用最为广泛且用量较大的

3、抗菌药物的应用适应症及注意事项。 抗菌药物临床应用指导原则的主要内容规定了各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗原则 列举了急性细菌性上呼吸道感染、急性细菌性下呼吸道感染、尿路感染、急性感染性腹泻和败血症等32种常见感染性疾病的治疗原则和病原治疗方法。 38号文件以严格控制I类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制101010一、以严格控制类切口手术预防用药为重点医疗机构要重点加强医疗机构要重点加强类切口手术预防使用抗菌药物类切口手术预防使用抗菌药物的管理和

4、控制。的管理和控制。类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。给药方法要按照给药方法要按照抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则有关有关规定，规定，术前术前0.5-20.5-2小时内，小时内，或麻醉开始时或麻醉开始时首次给药；首次给药；手术时间手术时间超过超过3 3小时或小时或失血量失血量大于大于1500ml1500ml，术中可给，术中可给予第二剂；予第二剂；总预防用药时间总预防用药时间一般不超过一般不超过2424小时。小时。111111二

5、、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理， 严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。 氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区 获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他其他 感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步 实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测 结果

6、选用该类药物。结果选用该类药物。应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用 药。药。对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎 重遴选，使用中密切关注安全性问题。重遴选，使用中密切关注安全性问题。三、严格执行抗菌药物分级管理制度医疗机构要按照医疗机构要按照抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则中中“非限制使用非限制使用”、“限制使用限制使用”和和“特殊使用特殊使用”的的分级管理原则，分级管理原则，建立健全抗菌药物分级管理制度，建立健全抗菌药物分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限。明

7、确各级医师使用抗菌药物的处方权限。医师在临床使用医师在临床使用“特殊使用特殊使用”抗菌药物时要严格掌抗菌药物时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过 1 1日用日用量，量，并做好相关病历记录。并做好相关病历记录。121313四、抗菌药物临床应用预警机制 （一）对（一）对主要目标细菌主要目标细菌耐药率耐药率超过超过30%30%的抗菌药物，的抗菌药物， 应及时将预警信息通报本机构医务人员。应及时将预警信息通报本机构医务人员。（二）对（二）对主要目标细菌主要目标细菌耐

8、药率耐药率超过超过40%40%的抗菌药物，的抗菌药物， 应慎重经验用药。应慎重经验用药。（三）对（三）对主要目标细菌主要目标细菌耐药率耐药率超过超过50%50%的抗菌药物，的抗菌药物， 应参照药敏试验结果选用。应参照药敏试验结果选用。（四）对（四）对主要目标细菌主要目标细菌耐药率耐药率超过超过75%75%的抗菌药物，的抗菌药物， 应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪 细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床 应用。应用。抗菌药物临床应用管理办法抗菌药物临床应用管理办法明确医疗机构的主要负责人是医疗机构合理用药的第一责任

9、人。明晰医疗机构的药事与药物治疗学委员会对保障本机构抗菌药物合理使用所承担的责任和义务。提高抗菌药物临床合理应用水平规范抗菌药物临床应用，有效遏制细菌耐药。 抗菌药物控制指标抗菌药物控制指标住院患者抗菌药物使用率不超过60%门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%抗菌药物使用强度控制在40DDD以下I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时，I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。使用特殊使用抗菌药物药敏试验率80%使用限制使用抗菌药物药敏试验率60%卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典卫生部抗菌药物临床应用监测网药品

10、字典及及DDD值值 2011年年4月月ATCEnglish_name药品名称规格单位剂型单剂量剂量单位DDD值code单位DDD(WHO)J01CE01Benzylpeni青霉素钠注射剂1.6MU支注射剂1.600 MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂4MU支注射剂4.000 MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂0.8MU支注射剂0.800 MU克3.6gJ01CE02Phenoxymethylpenicillin青霉素片0.125g片片剂0.125 g克2.0gJ01CE02Phenoxymethy青霉素片0.25g片片剂0.250 g

11、克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂0.5g支注射剂0.500 g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂1.0g支注射剂1.000 g克2.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂1.5g支注射剂1.500 g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂2.25g支注射剂2.250 g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.125g片片剂0.125 g克0.5gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.25g片片剂0.250 g克0.5gJ01DC04Cefaclor头孢克洛胶囊0.25g粒胶囊

12、0.250 g克1.0g抗菌药物治疗应用基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 根据症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果 尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏 感试验结果选用抗菌药物 住院病人：用药前，先培养。 危重患者：先经验治疗。按照抗菌药物特点及其体内过程特点选药抓住抗菌药物最突出的特点，结合PK/PD选药 品种选择： 根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物 遵循指南推荐用药原则 参照细菌流行病学特点 选择安全性好的抗菌药物选择安全性好的抗菌药物抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦。了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生

13、极为重要。药物的不良反应包括：毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物 引起的二重感染等。 不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关。 不良反应的程度可分为轻、中或重度。遵循指南推荐用药原则各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案。根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性。关注流行病学变迁趋势我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同。选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物。经验性抗感染治疗时显得尤为

14、重要给药剂量：重症感染（败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染：高限单纯性下尿路感染：低限给药途径：轻症感染可接受口服给药者：口服给药重症感染、全身性感染：序贯疗法治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物。溶媒选择：溶媒pH值与药物稳定pH值溶解备用时间：使用前溶解，溶解后即用。注意避光：紫外灯和臭氧发生器不予其他药品同瓶混合滴注，特别是与中药注射剂。给药次数：兼顾药效学（PD)和药动学(PK)两种参数 药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标。药动学药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效与药效学学（Pharmacodynamic, PD

15、）是药理学与是药理学与临床药理学中两个重 要 组 成 部 分临床药理学中两个重 要 组 成 部 分 。PK/PD结合模型结合模型是抗生素新药开发与临是抗生素新药开发与临床药理学制订床药理学制订最佳治疗方案最佳治疗方案备受关注的备受关注的热点研究领域之一。热点研究领域之一。药动学药动学/ /药效学（药效学（PK/PDPK/PD）理论）理论剂剂量量用用法法血血清清浓浓度度感染感染部位部位浓度浓度生生物物效效应应Pharmacokinetics 药动学药动学Pharmacodynamics 药效学药效学抗菌药物的药动学与药效学抗菌药物的药动学与药效学药代动力学药代动力学（Pharmacokineti

16、c，PK）经典定义：经典定义：是机体对药物的作用是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，即药物体内过程，A.D.M.E。Distribution Oral IngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV药动学基本参数药动学基本参数吸收参数：吸收参数：生物利用度（生物利用度（F）、吸收率、蛋白结）、吸收率、蛋白结 合率、血药浓度合率、血药浓度分布参数：分布参数：表观分布容积（表观分布容积（Vd）、组织分布、）、组织分布、 组织药物浓度组织药物浓度清除参数：清除参数：清除途径清除途径、清除半衰期（

17、清除半衰期（T1/2）药效动力学药效动力学（Pharmacodynamic,PD）定义：定义：是药物对机体的作用是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。主要参数：主要参数：MICMIC、MBCMBC、PAEPAE等等药效动力学参数药效动力学参数最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（minimum inhibitory minimum inhibitory concentration,MICconcent

18、ration,MIC）是是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度（最小杀菌浓度（minimum bactericidal minimum bactericidal concentration,MBCconcentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的指能使活细菌减少到起始数量的0.1%0.1%的药物最低浓度，常作为的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。描述药物抗菌活性的主要定量指标。MICMIC和和MBCMBC参数的参数的不足不足：反应：反应体外体外抗菌活性，不能真实反应抗菌活性，不能真实反应体内体内的时

19、间过程。的时间过程。血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血 药 浓 度0时 间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用 药动学药动学/ /药效学相关性模式图药效学相关性模式图血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间（时间（h） 过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用有两的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用有两种模式

20、：种模式： 1. 时间依赖性时间依赖性(Time-dependent)(Time-dependent)如如 - -内酰胺类、红霉素内酰胺类、红霉素、克林霉素、克林霉素、TMP/SMZTMP/SMZ等等 2. 浓度依赖性浓度依赖性(Concentration-dependent)(Concentration-dependent)如氟喹诺酮如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。类、氨基糖苷类、甲硝唑等。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合, 杀菌范围主要依赖于接触时间。超过MIC时间是与临床疗效相关的主要

21、参数。 -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环。浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。浓度依赖性抗生素特点浓度依赖性抗生素特点低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次这类抗生素的这类抗生素的PDPD参数为参数为TMICTMIC，其超越

22、，其超越MICMIC或或MBCMBC的时程。的时程。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无多无PAEPAE，浓度降至，浓度降至MICMICTMIC时间至少是给药间隙的时间至少是给药间隙的4050%4050%或或606070%70%，最好是，最好是85%85%以上，可达临床细以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-43-4个半衰期给一次药。个半衰期给一次药。头孢曲松例外，半衰期较长头孢曲松例外，半衰期较长8.58.5小时，故小时，故12-2412-24小时给药一次即可，而不降

23、低小时给药一次即可，而不降低疗效。疗效。碳青霉烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀碳青霉烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的菌活性，又显示较长的PAEPAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-21-2次次/ /日的给药方案。日的给药方案。大环内酯类的大环内酯类的PDPD特性与给药方案特性与给药方案基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与证明与 - -内酰胺类相似符合内酰胺类相似符合TMIC, TMIC%TMIC, TMIC%期望值为期望值为40-50%,40-50%,应多次应多次给药。给药。克拉霉素、阿奇霉素比红霉素