抗菌药物的合理应用_泸州医学院药理学教研室

1、Chapter 31Optimal antibiotic therapy strategies l抗菌药物的辉煌发展史抗菌药物的辉煌发展史（了解）（了解）l抗菌药物的滥用及耐药问题抗菌药物的滥用及耐药问题（熟悉）（熟悉）l抗菌药物合理应用的然性抗菌药物合理应用的然性（了解）（了解）l抗菌药合理应用抗菌药合理应用优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略抗菌药物治疗性应用的原则抗菌药物治疗性应用的原则 （掌握）（掌握）抗菌药物预防性应用的原则（熟悉）抗菌药物预防性应用的原则（熟悉）l20世纪世纪30年代，磺胺类药物的发现，年代，磺胺类药物的发现，开创开创了化学治疗的新纪元，了化学治疗的新纪元，使死亡率

2、很高的细使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。菌性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史抗菌药物的辉煌发展史19281928年弗莱明发明年弗莱明发明青霉素青霉素，19411941年上市，年上市，标志着人类进入标志着人类进入抗生素时代抗生素时代青霉素在二战硝烟青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！有人都为之欢呼！l1944年链霉素问世，用于结核病治疗。年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有目前氨基苷类有10余个品种。余个品种。l1952年红霉素问世，近年来新大环内酯年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；类有新发展；l6070年代以来，年代以来， -内酰胺及喹诺

3、酮类内酰胺及喹诺酮类开发和应用开发和应用，抗，抗菌药物菌药物“大爆发大爆发”。目。目前投入市场超过前投入市场超过200种。种。抗菌药物抗菌药物 “大爆发大爆发”.HIV/AIDSHIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病新型肝炎、疯牛病.肺结核、肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热鼠疫、霍乱、黄热病、登革热.MRSAMRSA和和MRSEMRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌核菌、肺炎链球菌.非典型性肺炎非典型性肺炎、马尔堡病毒、马尔堡病毒X美国因细菌耐药增加医疗费用超过美国因细菌耐药增加医疗费用超过4040亿美元亿美元抗菌药物的抗菌药物的 中国是世界上中国是世

4、界上滥用抗菌药物滥用抗菌药物最为严重的国家之一，最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国抗菌药是国内耗量最大的药物：内耗量最大的药物：l抗菌药占门诊处方量的抗菌药占门诊处方量的24%24%以上以上 ，比例最大，比例最大。l住院患者住院患者7979应用了应用了1 1种或种或1 1种以上抗菌药，而种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占根据药敏实验而选择的只占1414 。 住院患住院患者的大者的大处方处方7979含有含有抗菌药抗菌药 回扣高，回扣高，医生都医生都抢着开！抢着开！ l抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的1/4（25.38

5、） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 l销售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药抗菌药消炎退热药抗菌药消炎退热药抗菌药预防所有感染抗菌药预防所有感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种新、贵品种的疗效优于老、廉品种一种抗菌药物即可达到药效的却用一种抗菌药物即可达到药效的却用2323种种口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射耐药性耐药性Result of antibiotic abuse滥用滥用二重感染二重感染过敏反应过敏反应感染未有

6、效控制感染未有效控制,反而加重反而加重我国每年有我国每年有8万人万人直接或间接死于抗生素滥用。直接或间接死于抗生素滥用。PRSP PRSP MRSAMRSA（E E） VREVREVRSA VRSA ESBLsESBLs( (超广谱超广谱 - -内酰胺酶内酰胺酶) ) AmpC AmpC 酶酶( (高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶) ) 金属酶金属酶 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌耐万古霉素金葡菌多重耐药多重耐药G-G-杆菌杆菌G-G-杆菌杆菌 耐碳青酶烯类部分耐碳青酶烯类部分G G- -杆菌杆菌 l信号和警

7、示信号和警示 “抗生素时代抗生素时代”（1941-19751941-1975）已经结束！）已经结束！ 我们将回到我们将回到“抗生素前时代抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代后抗生素时代”！ （Post-antibiotic eraPost-antibiotic era） l“第二个新时代第二个新时代”尚未到来，可能需尚未到来，可能需20-3020-30年；年； l感染性疾病面临新局面：感染性疾病面临新局面： 新出现的感染；新出现的感染； 已经控制的感染已经控制的感染“死灰复燃死灰复燃”； 细菌耐药；细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加宿主的变

8、化：老年人、免疫抑制宿主增加 l目前需要的是目前需要的是: : 优化抗生素治疗优化抗生素治疗l清除致病菌，恢复机体应清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗有的功能，是抗菌治疗的菌治疗的首要目的首要目的l防止和减少不良反应的发生防止和减少不良反应的发生l减少和预防耐药减少和预防耐药l节约医疗费节约医疗费用用l强调抗菌药物的应用指征强调抗菌药物的应用指征l尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物试验结果选用抗菌药物l按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药l抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种抗

9、菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订类及抗菌药物特点制订l强调综合治疗，提高机体抵抗力强调综合治疗，提高机体抵抗力l强调个体化给药强调个体化给药一、强调抗菌药物的应用指征一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：次要指征：由部分真菌、结核杆菌、由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染体及部分原虫等所致的感染下列情况不是应用指症：下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！主要指征主要指征：细菌性感染细菌性感染l有条件的医院，有条件的

10、医院，抗菌药物品种的选用原则上应抗菌药物品种的选用原则上应根据根据病原菌种类及药敏结果病原菌种类及药敏结果而定。而定。l无条件者及危重患者无条件者及危重患者可先给予可先给予抗菌药物经验治抗菌药物经验治疗疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。的患者调整给药方案。l药效学：药效学：抗菌作用抗菌作用独特独特，对患者安全，对患者安全，最好还能最好还能增强增强机体免疫能力机体免疫能力l药动学：药动学：在感染部位药物浓度足够在感染部位药物浓度足够高高方案方案时间时间浓度浓度组织组织体液体液感染感染部位部位毒理毒理抗菌抗菌作用作用 U药动学药动学药

11、效学药效学 根据药动学特点选择抗菌药根据药动学特点选择抗菌药（PK）根据药物吸收的程度和速率选药根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药口服易吸收的抗菌药 严重的感染：严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌宜选用静脉给药，以避免口服或肌 注时各种因素对其吸收的影响。注时各种因素对其吸收的影响。 根据药物的分布特点选药根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择的感染应选择相应部位药物浓度高相应部位药物浓度高的抗菌药。的抗菌药。 脑膜炎脑膜炎 青霉素青霉素G G、SDSD、第三代头孢、第三代头

12、孢 骨骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺前列腺 氟喹诺酮、红、氟喹诺酮、红、SMZSMZ、TMPTMP、四、四 胆汁胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉庆大等、氨苄、哌拉 胎儿循环胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）（不用）根据药物的排泄特点选药根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。主要以原形从肾排泄的药物。如青如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；血药

13、浓度高数十倍以上；胆道感染：胆道感染：胆汁浓度较高的药物。胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。的数倍以上。根据药效学特点选择抗菌药根据药效学特点选择抗菌药- 抗菌活性抗菌活性 主要参数：主要参数：最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations) 优点：优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性

14、NPAE (抗生素后效应抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药系指细菌与抗菌药短暂接触短暂接触，当药物浓度下降到当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后）或消除后，细菌的生长仍受到细菌的生长仍受到持续抑制的效应持续抑制的效应。 PAE成为设计给药方案新的成为设计给药方案新的参考依据之一参考依据之一 根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药分为三类：根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药分为三类：MIC、MBC的的缺点（缺憾）：缺点（缺憾）： 不能不能说明杀菌活性的说明杀菌活性的持续时间持续时间，也不也不能能提供是否有提供是否有 抗生素接触后产生的持续抑制作用抗生素接触后产生的持

15、续抑制作用类：类： 代表药：代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B B等等。杀菌作用取决于杀菌作用取决于峰浓度峰浓度(Cmax)(Cmax)，与作用时间关系不密与作用时间关系不密切。切。用药方案：用药方案：通过提高通过提高CmaxCmax来提高疗效来提高疗效。类：类： 代表药：代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及肽类抗真菌药肽类抗真菌药等等其抗菌作用有效血药浓度，其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌与同细菌接触时间密切相关接触时间密切相关，而与，而与Cmax关系较小。关系较小。此类药物此类药物，又有较强的，

16、又有较强的PAE用药方案：用药方案：Cmax类：类：其它其它代表药：代表药：大部分大部分-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类类等。等。此类药物其抗菌作用此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间与同细菌接触时间密切相关密切相关，而与，而与Cmax关系较小关系较小，并具极短的，并具极短的PAE者。者。用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的稳定的超过超过MIC的血药浓度（的血药浓度（ 根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括理、病理情

17、况制订抗菌药物治疗方案，包括l抗菌药物的选用剂量抗菌药物的选用剂量l给药次数给药次数l给药途径给药途径l疗程疗程l联合用药联合用药按各种抗菌药物的按各种抗菌药物的治疗剂量范围治疗剂量范围给药给药l较大剂量（治疗剂量范围高限）：较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）位的感染（如中枢神经系统感染等）l较小剂量（治疗剂量范围低限）：较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。染，由于多数药物尿药浓度远高于血药

18、浓度。l轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。好转应及早转为口服给药。l抗菌药物的局部应用宜尽量避免：抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引反易引起过敏反应或导致耐药菌产生起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限，因此局部应用只限于少数情况。于少数情况。青霉素类、头孢菌素类和其他青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉内酰胺类、红

19、霉素、克林霉素等素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次消除半衰期短者，应一日多次给药。给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次可一日给药一次(重重症感染者例外症感染者例外)。抗菌药物疗程因感染不同而异抗菌药物疗程因感染不同而异l一般感染宜用至一般感染宜用至体温正常、症状消退体温正常、症状消退后后7296小时，特殊情况，妥善处理。小时，特殊情况，妥善处理。l败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等扁桃体炎、深部真菌病、

20、结核病等需较长的疗需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。程方能彻底治愈，并防止复发。l联合用药的目的联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但低毒副作用。但不合理的联合不合理的联合用药，不仅不能达到用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率，上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合所以联合用药必须有明确的指征。用药必须有明确的指征。(1)联合用药的指征联合用药的指征l病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病

21、情者情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。l单一药物不能控制的严重混合感染单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性，如慢性 尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。l长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治如治疗结核病常用链霉素异烟肼。疗结核病常用链霉素异烟肼。l抗菌药物不易渗入感染病灶部位时抗菌药物不易渗入感染病灶部位时 如：青霉素如：青霉素 SD 治疗流行性脑脊髓膜炎治疗流行性脑脊髓膜炎 青霉素青霉素 克林霉素克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。喹诺酮类治疗骨髓炎。l单一抗菌药不能有效控制的感

22、染单一抗菌药不能有效控制的感染 如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。l为了防止二重感染为了防止二重感染 在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。以减少二重感染的机会。l为了减少不良反应为了减少不良反应 如：两性霉素如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。(2)联合用药的注意事项联合用药的注意事项l 联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效联合用药时应注意药物之间的理化性质、药

23、效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用l 联合用药联合用药仅适用于少数情况仅适用于少数情况，且一般二药联合，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合即可，无需三药或四药联合l联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合抗菌药物大致分为抗菌药物大致分为4大类：大类：l I 类：类：繁殖期或速效杀菌剂，繁殖期或速效杀菌剂，如如-内酰胺类。内酰胺类。l类：类：静止期或慢效杀菌剂，静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类如氨基糖苷类l类：类：速效抑菌剂，速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、如四环素类、大环内酯类、氯霉素等氯霉素等l类：类：慢效抑

24、菌剂，慢效抑菌剂，如磺胺类。如磺胺类。l协同作用协同作用（青庆）（青庆） 类引起细胞壁缺损，有利于类引起细胞壁缺损，有利于类药物进入细类药物进入细菌菌 细胞内作用于靶位。细胞内作用于靶位。l拮抗作用拮抗作用（青红或青（青红或青+氯）氯） 类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的类类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。l相加作用相加作用（青磺胺）（青磺胺）l相加或增强作用相加或增强作用（庆红）（庆红） l毒性增加毒性增加（庆磺胺）（庆磺胺）l相加作用相加作用

25、（氯（氯SD） 注：注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖如氨基糖苷类药物之间。苷类药物之间。 2、作用机制、作用机制（靶点）相似的药物（靶点）相似的药物不能合用，不能合用，如氯霉素、如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗出现竞争性拮抗（50S亚基）亚基）耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用致病作用致病作用机体机体抗菌药抗菌药病原体病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应五、强调综合治疗五、强调综合治疗提高机体抵抗力

26、提高机体抵抗力综合治疗措施综合治疗措施注意饮食和休息；注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。治疗原发病和局部病变等。l特殊生理状态特殊生理状态老年人新生儿老年人新生儿 儿童孕妇儿童孕妇l特殊病理状态特殊病理状态肝功能不全肝功能不全 肾功能不全肾功能不全老人的病理生理特点o肾功能减退，半衰期延长，血浓度高o肝解毒功能降低o组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌o水量减少，药物在脂肪中浓度高o白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗老人抗菌治疗o宜用杀菌剂o避免肾毒性药物o有条件的做TDM(特别

27、用肾毒性药物时) o剂量低、分次(成人的3/4)o注意全身状态，心功能、水盐平衡小儿的病理生理特点o肝药酶系统不成熟，血浓度偏高o肾发育不全，药物排泄减少o胞外溶液量大，药物消除慢o药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿抗菌治疗小儿抗菌治疗o剂量宜低，按体表面积或体重折算o避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮o避免肌注孕妇的病理生理o血容积大，肾血流量大，分布容积大o对药物毒性敏感o药物通过胎盘，影响胎儿、甲硝唑、乙胺嘧啶、利、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺福平、金刚烷胺 磺胺药、氯霉素磺胺药、氯霉素 四环素类、红霉素酯化物、氨基糖四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、

28、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷、碘苷、阿糖腺苷 氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素康唑、（去甲）万古霉素 青霉素类、头胞菌素类、其他青霉素类、头胞菌素类、其他 内酰胺内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）（除酯化物） 最好不用任何药物！最好不用任何药物！妊娠早期避免应用妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程可应用妊娠全程可应用 慢性肝炎或肝硬化的患者：慢性肝炎或肝硬化的患者： 可用可用-内酰胺类内酰胺类、多粘菌类多粘菌类、氨基糖苷类氨基糖苷类、磷霉素磷霉素、万古霉素类万古霉素类；但但林可霉素、红霉素、林可霉素、红霉素、 利福平、四环素等利福平、四环素等应慎用。应慎用。肝功能不良时应用抗菌药的原则肝功能不良时应用抗菌药的原则 避免或