天然药物化学第四章

1、天然药物化学天然药物化学 Medicinal Chemistry of Natural Products严春艳严春艳 博士、教授博士、教授 药科学院药科学院 D-3112天然药物化学天然药物化学第六版第六版第四章第四章 醌类化合物醌类化合物quinone34 醌类化合物：醌类化合物：是存在于自然界中一类分子内具有是存在于自然界中一类分子内具有不饱和环二酮不饱和环二酮结构（醌式结构）或容易转变成这结构（醌式结构）或容易转变成这样结构的化合物总称。样结构的化合物总称。 分类：分类：按芳环的数目、骈合情况，分四类。按芳环的数目、骈合情况，分四类。 即：苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌。即：苯醌、萘醌、菲醌和蒽

2、醌。第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)5（一）苯醌类（一）苯醌类（Benzoquinones） 包括邻苯醌和对苯醌两类。包括邻苯醌和对苯醌两类。第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)OO123456OO123456OOOHOH(CH2)10CH3信筒子醌embelinOOMeMeOMeOCH2CHCCH2CH3H()n辅酶Q10(n=10)coenzymes Q10白花酸藤果白花酸藤果驱虫驱虫6（二）萘醌类（二）萘醌类（Naphthoquinones） 分为分为 -(1,4)， -(1,2)及及amphi-(2,6)萘醌，

3、天然萘醌，天然以以 -(1,4)萘醌为主。萘醌为主。第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)OO123458 -(1,4)OO123458 -(1, 2)OO1234568amphi-(2,6)7（二）萘醌类（二）萘醌类（Naphthoquinones）第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)OOOHOO胡桃醌胡桃醌红根草邻醌红根草邻醌紫草素紫草素OOOHOHCH3CH3OH苜宿苜宿中的中的维生素维生素K1是黄色粘稠状油，熔点是黄色粘稠状油，熔点-20，加热至加热至100-200以上即被分解。以上即被分解。 K-Vitamin 是

4、一类自然界存在的萘醌衍生物，基本结是一类自然界存在的萘醌衍生物，基本结构与构与Vitamin K1相似，只是相似，只是3位位上的侧链有长有短，上的侧链有长有短，由由不同数目不同数目的的异戊二烯异戊二烯组成。组成。 它的生物活性是兴奋或促进能合成凝血酶原它的生物活性是兴奋或促进能合成凝血酶原(phothrombin)的信使的信使RNA形成，可形成，可促进血液凝固促进血液凝固。该类属于该类属于生物醌类生物醌类的一种。的一种。OOCH3CH33HCH33H第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)9（三）菲醌类（三）菲醌类（Phenanthraquinones） 包括邻

5、菲醌和对菲醌。包括邻菲醌和对菲醌。OOOHCHCH3CH2OH第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)OOOO丹参丹参酮酮IIA 活性活性丹参新醌甲（丹参新醌甲（A A）OOOOO10（四）蒽醌类（四）蒽醌类（Anthraquinones） 包括蒽醌衍生物及其不同程度的还原产物，依据其包括蒽醌衍生物及其不同程度的还原产物，依据其还原程度的不同，将其分成蒽醌、蒽酚及二蒽酮类。还原程度的不同，将其分成蒽醌、蒽酚及二蒽酮类。1，4，5，8位为位为 -位位2，3，6，7位为位为 -位位9，10位为位为meso-位位存在形式：游离或苷（存在形式：游离或苷（O-苷，苷，C-

6、苷）苷）第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)OO12344a1010a56788a99a11 1. 蒽醌衍生物蒽醌衍生物 根据根据-OH在母核上分布的位置不同分两类：在母核上分布的位置不同分两类： 大黄素型（大黄素型（-OH在羰基的两侧）在羰基的两侧） 茜草素型（茜草素型（-OH在一侧苯环上）在一侧苯环上）OOOHOHH3COH大黄素型大黄素型茜草素型茜草素型第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)（四）蒽醌类（四）蒽醌类（Anthraquinones）OOOHOH12OHR1OHR2OOR1R2Name of Compoun

7、dsHCOOH大黄酸大黄酸 （Rhein）CH3OH大黄素大黄素 （Emodin）HCH2OH芦荟大黄素芦荟大黄素 （Aloeemodin）CH3OCH3大黄素甲醚大黄素甲醚 （Physcion）HCH3大黄酚大黄酚 （Chrysophanol）第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)（四）蒽醌类（四）蒽醌类（Anthraquinones）13 2. 蒽酚（或蒽酮）衍生物蒽酚（或蒽酮）衍生物第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)（四）蒽醌类（四）蒽醌类OOOOHHO蒽醌蒽酮蒽酚互变异构体蒽酮、蒽酚性质不稳定，故只蒽酮、蒽酚性质不

8、稳定，故只存在于新鲜植物中存在于新鲜植物中14蒽酚（或蒽酮）衍生物蒽酚（或蒽酮）衍生物OHOHCH3OHOOHCH3OH柯桠素（柯桠素（chrysarobin）第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)15第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure) 3. 二蒽酮类衍生物二蒽酮类衍生物OOOHO蒽醌类蒽酮游离基长时间贮存.2二蒽酮（四）蒽醌类（四）蒽醌类16第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)番泻苷番泻苷A A金丝桃素金丝桃素OHOHCH3OOHOOHCH3HOHOOGlcOHCOOHOCOOHOO-

9、GlcOHHH17碳苷类:芦荟致泻成份芦荟苷芦荟苷芦荟苷OOOHOHH第一节第一节 结构类型（结构类型（Types of Structure)1819 多为多为黄黄、橙橙、红红色结晶等。苯醌和萘醌多以游色结晶等。苯醌和萘醌多以游 离态存在，蒽醌一般结合成苷。离态存在，蒽醌一般结合成苷。 游离醌类一般具有升华性。游离醌类一般具有升华性。小分子苯醌和萘醌类小分子苯醌和萘醌类具有挥发性，能随水蒸气蒸馏。具有挥发性，能随水蒸气蒸馏。 苷元一般溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿等，不溶于苷元一般溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿等，不溶于水。苷类溶于甲醇、乙醇及热水水。苷类溶于甲醇、乙醇及热水.第二节第二节 理化性质（理化

10、性质（Physical and chemical Characters)蒽醌类多含有酚羟基，有弱酸性，易溶于碱性溶液蒽醌类多含有酚羟基，有弱酸性，易溶于碱性溶液中，难溶于酸水，可用于分离、精制。中，难溶于酸水，可用于分离、精制。20 酸性来源：酸性来源：羧基和酚羟基羧基和酚羟基OOOH第二节第二节 理化性质（理化性质（Physical and chemical Characters)OOHOOOOH21 酸性顺序：酸性顺序：COOH 醌环上醌环上2-OH 2个个 -OH 1个个 -OH 2个个 -OH 1个个 -OH 5%NaHCO3 5%Na2CO3 1%NaOH 5%NaOH酸性与官能团种

11、类和取代基个数酸性与官能团种类和取代基个数, , 位置有关位置有关-OH-OH多，酸性强；形成分子内氢键酸性降低多，酸性强；形成分子内氢键酸性降低第二节第二节 理化性质（理化性质（Physical and chemical Characters)pHpH梯度萃取法梯度萃取法OOOHOOHOOOOH22练习：比较下列化合物的酸性练习：比较下列化合物的酸性OOOOOOOHOHOHOHOHOHABC第二节第二节 理化性质（理化性质（Physical and chemical Characters)？答案：由强到弱：答案：由强到弱：EG D B C A FOOOOOOOHOHCOOHOHOHDEFOH

12、OOG23 1. Feigl反应反应: 醌类衍生物醌类衍生物在碱性条件下经加热与在碱性条件下经加热与醛类醛类及及邻二硝基苯邻二硝基苯反应反应, 生成生成紫色紫色化合物化合物.原理原理:第二节第二节 理化性质（理化性质（Physical and chemical Characters)OOOHOH+2HCHO+2OH-H+2HCOO-醛类碱氢醌氧化剂还原剂催化剂OHOHNO2NO2OONO2NO+OOH-+-邻二硝基苯紫色紫色24 2. 无色亚甲蓝反应无色亚甲蓝反应: 适用于适用于苯醌和萘醌苯醌和萘醌, 用于用于PC, TLC的喷雾剂的喷雾剂, 显蓝色显蓝色斑点斑点. 第二节第二节 理化性质（理

13、化性质（Physical and chemical Characters)显显色色剂剂无色亚甲兰试剂253. 与活性次甲基试剂的反应与活性次甲基试剂的反应(Kesting-Craven法法) 苯醌及萘醌类苯醌及萘醌类: 醌环上有醌环上有未被取代未被取代的位置的位置,可在氨可在氨碱性条件下与活性次甲基试剂碱性条件下与活性次甲基试剂(乙酰醋酸酯、丙二酸乙酰醋酸酯、丙二酸酯等酯等)反应生成反应生成蓝绿或蓝紫色蓝绿或蓝紫色.第二节第二节 理化性质（理化性质（Physical and chemical Characters)OOOO活性次甲基试剂在氨碱性下（丙二酸酯、乙酰醋酸脂/醇液）兰绿色兰绿色兰紫色

14、兰紫色或+ +醌环上未取代位置26 4. Borntrgers反应反应 羟基蒽醌类和有游离羟基的蒽醌苷类羟基蒽醌类和有游离羟基的蒽醌苷类遇碱显红遇碱显红-紫红紫红色的反应色的反应. (NaOH, Na2CO3等等) 羟基蒽醌羟基蒽醌遇碱颜色加深遇碱颜色加深, 呈橙、红、紫红及兰色。呈橙、红、紫红及兰色。 蒽酚、蒽酮、二蒽酮需氧化成羟基蒽醌后才显色。蒽酚、蒽酮、二蒽酮需氧化成羟基蒽醌后才显色。第二节第二节 理化性质（理化性质（Physical and chemical Characters)27第二节第二节 理化性质（理化性质（Physical and chemical Characters)O

15、OOHOOOOOO-显显红红色色-OHOOOHOOOOOO-显显红红色色-OH形成新的共轭体系形成新的共轭体系282. 颜色反应颜色反应 （3）碱性条件下的显色反应）碱性条件下的显色反应中 药 粉 末 0.1g10%硫 酸 5ml2- 10H+H2O放 冷加 乙 醚 2mlH+H2OEt2O5% NaOH 1mlEt2OH2OOH-黄黄无无 色色红红 色色检查中药中蒽醌类成分黄色黄色29 5. 与金属离子的络合反应与金属离子的络合反应 具有具有 -OH或邻二酚或邻二酚OH的蒽醌：的蒽醌：与与Pb2+、Mg2+等金属离子形成络合物而呈色。等金属离子形成络合物而呈色。第二节第二节 理化性质（理化性

16、质（Physical and chemical Characters)OOOOOOOOHHMgOOOOOOMg30与醋酸镁形成的络合物具有一定的颜色与醋酸镁形成的络合物具有一定的颜色鉴定鉴定OOHOOHOHOH橙橙红红红红 兰兰 兰兰紫紫紫紫红红 紫紫OOOHOOHOOO-OH-OH橙橙黄黄 橙橙色色第二节第二节 理化性质（理化性质（Physical and chemical Characters)31OGlcOHCOOHOCOOHOO-GlcOHHHOHHOHCOOHOOOOOHABC3233 1. 溶剂提取法溶剂提取法 游离醌类游离醌类苷元苷元 极性小极性小, 难溶于水难溶于水, 易溶于氯

17、易溶于氯 仿、苯、乙醚等；仿、苯、乙醚等； 苷苷极性大极性大, 乙醇提取乙醇提取 第三节第三节 提取分离提取分离有机溶剂提取液浓缩结晶氯仿等溶剂浓缩液34 2. 碱提酸沉法碱提酸沉法 提取羟基醌类或提取羟基醌类或COOH化合物，溶于碱水化合物，溶于碱水中，加酸后析出。中，加酸后析出。 3. 水蒸气蒸馏法水蒸气蒸馏法 适用于分子量小的苯醌及萘醌化合物。适用于分子量小的苯醌及萘醌化合物。第三节第三节 提取分离提取分离羟基及含羧基蒽醌常以镁、钾、钠、钙羟基及含羧基蒽醌常以镁、钾、钠、钙盐盐的形式存在。的形式存在。需预先加酸需预先加酸酸化酸化使之游离，再用有机溶剂提取，否则使之游离，再用有机溶剂提取，

18、否则提取不出来提取不出来35第三节第三节 提取分离提取分离一般而言：一般而言： 1. pH梯度萃取法梯度萃取法-分离蒽醌分离蒽醌 根据酸性大小，采用根据酸性大小，采用pH不同的不同的碱性水溶液碱性水溶液进进行萃取（行萃取（碱性由小到大碱性由小到大），再酸化得到沉淀。），再酸化得到沉淀。 -COOH5%NaHCO3 -OH5%Na2CO3 二个二个 -OH1%NaOH 一个一个 -OH5%NaOH36第三节第三节 提取分离提取分离 例如：例如：萱草提取物中主要含有下面萱草提取物中主要含有下面4种化合物，采用种化合物，采用pH梯度萃取法对其进行分离的流程如下：梯度萃取法对其进行分离的流程如下：OO

19、OHOCH3OCH3CH3OOOHOHCH3OOOHOCH3OHCH3OOOHOHCOOHA BC D37萱草根萱草根乙醇浸膏乙醇浸膏乙醚乙醚乙醚溶液乙醚溶液不溶物不溶物5%NaHCO3NaHCO3液液H+，重结晶重结晶乙醚液乙醚液5%Na2CO3Na2CO3液液乙醚液乙醚液1%NaOHNaOH液液乙醚液乙醚液（ ）（ ）（ ）（ ）重结晶重结晶DCBA38第三节 提取分离 由于蒽醌苷类水溶性较强，分离精制较困难，故现多用柱色谱进行分离。分离前，多进行预处理除部分杂质。 预处理方法： 1. 铅盐法 2. 溶剂法硅胶、聚酰胺、葡萄糖凝胶、纤维素等硅胶、聚酰胺、葡萄糖凝胶、纤维素等蒽醌苷类的分离

20、柱层析载体常用有：39预处理方法： 1. 铅盐法 2. 溶剂法 用极性较大的溶剂（正丁醇）将苷从提取液中萃取出来蒽醌苷/ H2O醋酸铅滤液沉淀（蒽醌苷+醋酸铅）加水；通入硫化氢气体使沉淀分解硫化铅蒽醌苷放置苷类析出/ H2O蒽醌苷类的分离第三节 提取分离 402. 色谱法色谱法 硅胶硅胶 聚酰胺聚酰胺 葡聚糖凝胶葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)例如例如: 用用Sephadex LH-20分离大黄蒽醌分离大黄蒽醌, 以以70%甲甲醇提取液加样醇提取液加样, 并用并用70%甲醇洗脱甲醇洗脱, 分段收集分段收集, 依次得到二蒽酮苷依次得到二蒽酮苷, 蒽醌二葡萄糖苷蒽醌二葡萄糖苷, 蒽醌单糖

21、蒽醌单糖苷苷, 游离苷元游离苷元.第三节第三节 提取分离提取分离一般不用氧化铝，尤其碱性氧化铝一般不用氧化铝，尤其碱性氧化铝41421.紫外光谱（紫外光谱（UV）（1）苯醌类的紫外吸收特征）苯醌类的紫外吸收特征第四节第四节 结构鉴定结构鉴定苯醌主要吸收峰有三个 240 nm 285 nm 400 nm（强峰）（中强峰）（弱峰）43（2）萘醌类的紫外吸收特征）萘醌类的紫外吸收特征第四节第四节 结构鉴定结构鉴定OO257 nm（醌醌样样结结构构引引起起）245 nm251 nm335 nm（苯苯样样结结构构引引起起）有有四四个个主主要要吸吸收收峰峰44（3）蒽醌类的紫外吸收特征）蒽醌类的紫外吸收特

22、征OOOO252 325 nm272 405 nm（苯样结构）（醌样结构）蒽醌有四个吸收峰第四节第四节 结构鉴定结构鉴定45（3）蒽醌类的紫外吸收特征）蒽醌类的紫外吸收特征 羟基蒽醌羟基蒽醌类有五个主要吸收带类有五个主要吸收带峰峰 230 nm左右（非母核强吸收峰）左右（非母核强吸收峰）峰峰 240 260 nm （苯样结构引起）（苯样结构引起）峰峰 262 295 nm （醌样结构引起）（醌样结构引起）峰峰 305 389 nm （苯样结构引起）（苯样结构引起）峰峰 400 nm （醌样中（醌样中 C=O引起）引起） -OH取代将影响相应的吸收带向红位移取代将影响相应的吸收带向红位移第四节第

23、四节 结构鉴定结构鉴定1,8-二羟基蒽醌二羟基蒽醌462. 醌类化合物的红外光谱（醌类化合物的红外光谱（IR）羟基蒽醌类化合物的红外区域有：羟基蒽醌类化合物的红外区域有：VC=O 1675 1653 cm-1 （羰基的伸缩振动）（羰基的伸缩振动）V-OH 3600 3130 cm-1 （羟基的伸缩振动）（羟基的伸缩振动）V芳环芳环 1600 1480 cm-1 （苯核的骨架振动）（苯核的骨架振动）母核上无取代：母核上无取代： 两个两个C=O只给出一个吸收峰只给出一个吸收峰1675 芳环上引入一个芳环上引入一个 -OH时，给出两个时，给出两个C=O吸收峰：吸收峰： 1675 1647 （游离（游

24、离C=O） 1637 1608 （缔合（缔合C=O）第四节第四节 结构鉴定结构鉴定472. 醌类化合物的红外光谱（醌类化合物的红外光谱（IR）第四节第四节 结构鉴定结构鉴定OO1个峰个峰 1678-1653OOOH2个峰个峰 1675-1647，1637-1621 2个峰位差值在个峰位差值在24-38之间之间OOOHOHOOOHOH1个峰个峰 1645-1608OOOHOH2个峰个峰 1678-1661，1626-16162个峰位差值在个峰位差值在40-57之间之间OOOHOHOHOOOHOHOHOH1个峰个峰 1616-15921个峰个峰 1592-1572483.醌类化合物的核磁共振光谱（

25、醌类化合物的核磁共振光谱（NMR）1H-NMR(1)醌环上的质子醌环上的质子第四节第四节 结构鉴定结构鉴定OOHHOOHHHHR6.72 (s)6.95 (s)供电取代基向向高高场场位位移移49第四节第四节 结构鉴定结构鉴定3.醌类化合物的核磁共振光谱（醌类化合物的核磁共振光谱（NMR）1H-NMR(1)醌环上的质子醌环上的质子位位移移顺顺序序( (1 1, ,4 4- -萘萘醌醌）6.952-OMe6.176.372-OCOMe6.762-Me6.79位位移移幅幅度度加加大大2-H-3H2-OH50(2)芳环质子芳环质子当有取代基时，峰的数目及峰位都将改变。当有取代基时，峰的数目及峰位都将改

26、变。第四节第四节 结构鉴定结构鉴定OOHHHHOOHHHH8.067.738.077.67处处于于 C C= =O O负负屏屏蔽蔽区区在在低低场场51MeO- d 3.8-4.2 (3H,s)-Me d 2.1-2.5； -Me d 2.7-2.8-CH2OH d 4.4-4.7(2H,s,CH2), d 4.0-6.0(1H,br.s,OH)-OH d 12.25(1H,br.s,OH)； 1,8-二OH d 11.6-12.1(1H,br.s, OH)-OH d 11.1-11.4(1H,br.s, -OH邻位无取代); -OH -OH Ar-OH -OH R-OH ( 酸性越强，质子易解

27、离，甲基化易 ) (2) 试剂的活性 CH3I (CH3)2SO4 CH2N2 (3) 溶剂 溶剂的极性强，甲基化能力增强 5.衍生物的制备第四节 结构鉴定562. 乙酰化反应 (1) 反应物的活性：（氢键的影响） 强 R-OH -OH -OH 弱 （亲核性越强，越容易被酰化） (2) 酰化试剂的活性 乙酰氯 醋酐 酯 冰醋酸 CH3COCl (CH3CO)2O CH3COOR CH3COOH (3) 催化剂的催化能力 吡啶 浓硫酸 5. 衍生物的制备第四节 结构鉴定57练习：练习： 从茜草中分离得到一橙色针状结晶，从茜草中分离得到一橙色针状结晶，NaOH反反应呈红色，醋酸镁反应呈橙色。光谱数据如下：应呈红色，醋酸镁反应呈橙色。光谱数据如下： UV max(MeOH) nm: 213, 277, 341, 424. IR max (KBr) cm-1: 3400, 1664, 1626, 1590, 1300. 1H-NMR (DMSO-d6)d d: 13.32(1H,s), 8.06(1H, d,