医学免疫学-MHC

1、第八章第八章学习要求 1 1掌握掌握MHCMHC、主要组织相容性抗原、主要组织相容性抗原的概念的概念 2 2掌握掌握HLAHLA抗原分子的结构、组织分布和抗原分子的结构、组织分布和主要生物学功能主要生物学功能 3 3理解理解HLAHLA分子和抗原肽的相互作用特点分子和抗原肽的相互作用特点 4 4理解理解HLAHLA复合体的基因组成及遗传特征复合体的基因组成及遗传特征 5 5了解了解HLAHLA的医学意义。的医学意义。本章内容提要本章内容提要 前言前言 第一节第一节 人类人类MHCMHC结构及其遗传特性结构及其遗传特性 第二节第二节 人类人类MHCMHC产物产物 HLA HLA分子分子 第三节第

2、三节 HLAHLA与临床医学与临床医学4 前前 言言一、一、MHC的发现的发现 自体自体移植移植同种同同种同型移植型移植同种异同种异型移植型移植异种异种移植移植自体自体移植移植同种同同种同型移植型移植同种异同种异型移植型移植异种异种移植移植 20世纪初发现，在不同种属或同种不同系的动物个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥排斥，它是供它是供者与受者组织不相者与受者组织不相容的反映容的反映。 排斥反应本质上是一种免疫反应本质上是一种免疫反应，它是由组织表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种异型抗原称为组织相容性组织相容性抗原抗原（histocompatibility antigen）

3、或移植移植抗原抗原（transplantation antigen）。二、基本概念二、基本概念组织相容性组织相容性异体异体组织或器官移植时供者与受者的组组织或器官移植时供者与受者的组织相互织相互匹配的程度匹配的程度组织相容性抗原组织相容性抗原代表代表个体特异性个体特异性，引起，引起移植排斥移植排斥反应反应的的同种异型同种异型抗原抗原，也称移植抗原，也称移植抗原主要主要组织相容性抗原组织相容性抗原 机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原的抗原被称为主要组织相容性抗原系统（系统（MHSMHS

4、）主要组织相容性复合体：主要组织相容性复合体：编码主要组织相容编码主要组织相容性抗原系统的紧密联锁的基因群称为主要组性抗原系统的紧密联锁的基因群称为主要组织相容性复合体织相容性复合体（MHCMHC）。小鼠的。小鼠的MHCMHC称为称为H-H-2 2复合体。复合体。人的人的MHCMHC称为称为HLAHLA复合体复合体，其编码的分子表达，其编码的分子表达在人的白细胞表面，称为在人的白细胞表面，称为人类白细胞抗原（人类白细胞抗原（HLAHLA）。）。即即人人的主要组织相容性抗原。的主要组织相容性抗原。主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Comp

5、lex, Major Histocompatibility Complex, MHCMHC ）是存在于脊椎动物某一染色体上编码主是存在于脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原的要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基一组紧密连锁的基因群因群，具有提呈抗原、免疫调节和参与，具有提呈抗原、免疫调节和参与移植排斥等功能。移植排斥等功能。 HLAHLA复合体复合体 （human leukocyte antigen complex) 即即人的人的主要组织相容性复合体，是存主要组织相容性复合体，是存在于人的在于人的第六号第六号染色体短臂上，编码主要染色体短臂上，编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群组

6、织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群，具有提呈抗原、免疫调节和参与移植排具有提呈抗原、免疫调节和参与移植排斥等功能。斥等功能。6 各种脊椎动物的各种脊椎动物的MHCMHC 小鼠小鼠MHC -H-2复合体复合体 H-2抗原抗原 人人MHC-HLA复合体复合体 HLA抗原抗原4（H-2H-2基因）基因）（HLAHLA基因）基因）种种MHCMHC名称名称小鼠小鼠H2H2(histocompatibility system2)(histocompatibility system2)大鼠大鼠RT1(AgB)RT1(AgB)人类人类HLA(human leukocyte antigens)HLA(human

7、 leukocyte antigens)兔兔RLARLA(rabbit leukocyte antigens)(rabbit leukocyte antigens)豚鼠豚鼠GPLA(guinea pig leukocyte antigens)GPLA(guinea pig leukocyte antigens)家猪家猪SLA(sus domesticus leukocyte antigens)SLA(sus domesticus leukocyte antigens)猴猴RhLA(rhesus macaque leukocyte antigens)RhLA(rhesus macaque leu

8、kocyte antigens)不同动物中的MHC名称第一节第一节 人类人类MHCMHC结构及其遗传特性结构及其遗传特性多态性多态性：不同个体间的不同个体间的一个基一个基因座位上存在因座位上存在多个等位基因多个等位基因MHCMHC结构结构十分复杂十分复杂多基因性多基因性：基因复合体由多个紧密相邻紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能产物具有相同或相似的功能。HLAHLA复合体的基因定位复合体的基因定位 uHLA基因复合体位于第6号染色体短臂6p21.31，全长3600kb。u共有224个基因座位，其中128个为功能性基因。u从着丝粒一侧起依次为依次为IIII、I I类基因区类基因

9、区所在位置。HLAHLA复合体的分类复合体的分类 组成MHC的各种基因目前多以两种类型加以概括：p经典的MHC基因p免疫功能相关基因p经典的经典的类基因和经典的类基因和经典的类基因类基因：它们的产物具有抗原提呈功能，显示极它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与为丰富的多态性，直接参与T T细胞的激活细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答和分化，参与调控适应性免疫应答p免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：包括传统的包括传统的类类基因，以及新近确认的多种基因，它们基因，以及新近确认的多种基因，它们主要参与调控固有免疫应答，不显示或主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的

10、多态性仅显示有限的多态性 一、经典的一、经典的HLAHLA类及类及类基因类基因1 1、经典经典HLAHLA类基因：类基因：有有B B、C C、A A三个基因座位，编码三个基因座位，编码类分子类分子链链/ /重链重链。（轻链由15号染色体编码，称2-m）HLA-IHLA-I类抗原类抗原 分子结构：分子结构： (1) (1) 抗原结合槽（抗原结合槽（1/21/2）：结合抗原肽结合抗原肽 (2) IgSF(2) IgSF结构域（结构域（33）：）：与与CD8CD8结合结合 (3) (3) 跨膜区跨膜区: : 固定固定HLA-IHLA-I类抗原于膜上类抗原于膜上 (4) (4) 胞浆区胞浆区: : 信

11、号转导信号转导 (5) 2(5) 2微球蛋白：维持微球蛋白：维持I I类分子空间构型的类分子空间构型的 稳定性稳定性CD8+CTL28链2m链2 2、经典、经典HLAHLA类基因：类基因：由由DPDP、DQDQ、DRDR三个亚区组成。三个亚区组成。每个亚区又包括每个亚区又包括A A、B B两种功能基因座位，分别编码两种功能基因座位，分别编码类分子的类分子的链、链、链。链。HLA-HLA-类抗原类抗原 分子结构：分子结构： (1) (1) 抗原结合槽抗原结合槽(1/1)(1/1)：结合抗原肽：结合抗原肽 (2) IgSF(2) IgSF结构域结构域(2/2)(2/2)：与与CD4CD4结合结合

12、(3) (3) 跨膜区：固定跨膜区：固定HLAHLA类抗原于膜上类抗原于膜上 (4) (4) 胞浆区：信号转导胞浆区：信号转导CD4+Th35链链二、免疫功能相关基因 （一）血清补体成份编码基因（一）血清补体成份编码基因p坐落在坐落在HLAHLA类类基因区基因区p表达产物为表达产物为C4BC4B、C4AC4A、Bf Bf 和和C2C2等等补补体组分体组分（二）抗原加工提呈相关基因（二）抗原加工提呈相关基因：坐落在：坐落在HLAHLA类基因区类基因区 1 1蛋白酶体蛋白酶体亚单位亚单位 (proteasome subunit beta type, PSMB) 基因基因p包括包括PSMB8PSMB

13、8和和PSMB9PSMB9（旧称（旧称LMP2LMP2和和LMP7LMP7）p编码胞质溶胶中蛋白酶体编码胞质溶胶中蛋白酶体亚单位成分亚单位成分 2 2抗原加工相关转运物抗原加工相关转运物（transporters associated with antigen processing,TAPTAP）基因基因 3 3HLA-DMHLA-DM基因基因 p包括包括DMADMA和和DMBDMB座位座位p其产物参与其产物参与APCAPC对外源性抗原的加工提呈对外源性抗原的加工提呈 4 4HLA-DOHLA-DO基因基因 p包括包括DOADOA和和DOBDOB两个座位，分别编码两个座位，分别编码DODO分子

14、的分子的链和链和链链pDODO分子是分子是DMDM功能的负向调节蛋白功能的负向调节蛋白 5 5TAPTAP相关蛋白基因相关蛋白基因p其产物称其产物称tapasintapasin，即，即TAPTAP相关蛋白相关蛋白(TAP-associated protein)p参与参与I I类分子在内质网中的装配和内源性抗原加工提呈类分子在内质网中的装配和内源性抗原加工提呈（三）非经典（三）非经典类基因：类基因：又称又称HLAbHLAb，即，即b b型型类基因，包括类基因，包括HLA-EHLA-E、HLA-FHLA-F、HLA-GHLA-G等。与之相对应，经典的等。与之相对应，经典的类基因也可称为类基因也可称

15、为a a型型类基因，简称类基因，简称HLAaHLAa。1 1、HLA-EHLA-E：p 产物由重链（产物由重链（链）和链）和2-m2-m组成组成p HLA-EHLA-E分子可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达分子可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达p 其抗原结合槽能结合来自其抗原结合槽能结合来自HLA-aHLA-a和一些和一些HLA-GHLA-G分子中由分子中由9 9个氨基酸残基个氨基酸残基组成的信号肽，构成复合物组成的信号肽，构成复合物p 功能上，功能上，HLA-EHLA-E分子是表达于分子是表达于NKNK细胞细胞C C型凝集素受体家族型凝集素受体家族（CD94/

16、NKG2CD94/NKG2）的专一性配体。的专一性配体。HLA-E/HLA-E/信号肽复合物与抑制性受体（信号肽复合物与抑制性受体（CD94/NKG2ACD94/NKG2A）结）结合的亲和力明显高于和激活性受体（合的亲和力明显高于和激活性受体（CD94/NKG2CCD94/NKG2C）结合的亲和力，）结合的亲和力，造造成生理条件下，成生理条件下，NKNK细胞处于抑制状态细胞处于抑制状态。这在病毒逃避免疫监视和。这在病毒逃避免疫监视和母胎母胎耐受耐受形成中可能起重要的作用。形成中可能起重要的作用。2 2、HLA-GHLA-G：p 结构和经典性结构和经典性HLA-A2HLA-A2基因高度同源，由重

17、链和基因高度同源，由重链和2-m2-m组成组成p HLA-GHLA-G分子主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，在分子主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，在母胎耐受母胎耐受中发挥中发挥功能功能p 专一性受体属于杀伤细胞专一性受体属于杀伤细胞免疫球蛋白样受体（免疫球蛋白样受体（KIRKIR）家族）家族中某些成员中某些成员 （四）炎症相关基因：（四）炎症相关基因：坐落在坐落在HLA HLA 类基因区靠类基因区靠类基因一侧类基因一侧 1 1肿瘤坏死因子基因家族肿瘤坏死因子基因家族 2 2转录调节基因或类转录因子基因家族转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类：包括类I-I-B B基因基因，可参与调节转

18、录因子，可参与调节转录因子NF-NF-B B的活性。属于这一基因家族的的活性。属于这一基因家族的还有还有B144B144基因和锌指基因基因和锌指基因ZNFZNF等。等。 3 3MHCMHC类相关基因类相关基因(MIC)(MIC)家族家族：包括：包括MICAMICA和和MICBMICB基因。基因。MICMIC是是NKNK细胞激活性受体细胞激活性受体NKG2DNKG2D的配体，不同的的配体，不同的MICAMICA等位基因在启等位基因在启动动NKNK杀伤活性上可能存在差异。杀伤活性上可能存在差异。 4 4热休克蛋白基因家族热休克蛋白基因家族：包括：包括HSP70HSP70基因，其产物参与炎症基因，其

19、产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。挥作用。 三、人类三、人类MHCMHC的遗传特点的遗传特点一、一、HLA的多态性的多态性 多态性多态性(polymorphism)：指指一个基因座位上一个基因座位上存在存在多个等位基因多个等位基因(allele)(allele)。注：对某一个人而言，某一座位只能有注：对某一个人而言，某一座位只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。的同源染色体上。p HLA HLA的多态性是一个群体概念的多态性是一个群体概念，指群体中，指群

20、体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别不同个体在等位基因拥有状态上存在差别p多态性和前面提到的多态性和前面提到的多基因现象多基因现象，是从不，是从不同水平对同水平对MHCMHC的多样性进行描述：多基因性的多样性进行描述：多基因性着重于同一个个体中着重于同一个个体中MHCMHC基因座位的变化；基因座位的变化；而多态性指群体中各座位等位基因数量的变而多态性指群体中各座位等位基因数量的变化化 HLAHLA是人体多态性最丰富的基因系统是人体多态性最丰富的基因系统 HLA HLA复合体等位基因数已知复合体等位基因数已知26412641个，最多是个，最多是HLA-HLA-B B（805805）和和HLA

21、-HLA-DRB1DRB1（527527）。）。HLA多态性的产生及其意义多态性的产生及其意义 HLA HLA多态性的产生机制：多态性的产生机制： HLAHLA基因结构变异基因结构变异（基因突变（基因突变/ /重组重组/ /转转换）换）新等位基因新等位基因 群体中积累群体中积累多多态性态性HLAHLA多态性的意义：多态性的意义： 使物种能对付多变的环境及各种病原体使物种能对付多变的环境及各种病原体的侵袭的侵袭43自然选择 HLA的表达具有共显性的表达具有共显性 即同源染色体对应座位上的两个即同源染色体对应座位上的两个等位基因等位基因皆能皆能得到表达。得到表达。 一个免疫一个免疫细胞的表面通常可

22、以检测到分别来自细胞的表面通常可以检测到分别来自父母双方六对父母双方六对共共1212种种HLAHLA类和类和类等位基因分子类等位基因分子即即HLAHLA抗原。抗原。二、连锁不平衡和单体型二、连锁不平衡和单体型p各种等位基因在人群中以一定的频率出现。例如各种等位基因在人群中以一定的频率出现。例如DRB1DRB1* *09010901和和DQB1DQB1* *07010701在北方汉族人中的频率分别是在北方汉族人中的频率分别是15.6%15.6%和和21.9%21.9%p按随机分配规律，两个等位基因同时出现在一条染色按随机分配规律，两个等位基因同时出现在一条染色体上的机率是两者频率的乘积体上的机率

23、是两者频率的乘积（0.1560.2190.034），然而实际上两者同时出现的频率是理论值的然而实际上两者同时出现的频率是理论值的3.33.3倍。此现象称为连锁不平衡倍。此现象称为连锁不平衡p连锁不平衡连锁不平衡：指分属两个或两个以上基因座位的等位：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。的频率。p单体型单体型（haplotype）指的是染色体上指的是染色体上MHCMHC不同座位等不同座位等位基因的特定组合。位基因的特定组合。B7C9A11DP1DQ3DR5B8C10A12DP2DQ4DR6单体型遗传方

24、式单体型遗传方式是指是指HLAHLA复合体中，同一染色体上紧密连锁的等位基因很复合体中，同一染色体上紧密连锁的等位基因很少发生同源染色体间的交换，以一完整的遗传单体型少发生同源染色体间的交换，以一完整的遗传单体型由亲代传给子代；由亲代传给子代；p某些单体型在群体中有可能呈现较高的频率，并较之某些单体型在群体中有可能呈现较高的频率，并较之单一座位的单一座位的HLAHLA基因型别更能显示基因型别更能显示人种和地理族群人种和地理族群特特有的群体基因结构。有的群体基因结构。p如：中国汉族人特征性的如：中国汉族人特征性的HLAHLA单元型主要有单元型主要有A2-B46-A2-B46-Cw3-DR9-DQ

25、9-Dw23Cw3-DR9-DQ9-Dw23及及A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3等。等。p检测单体型比分析单一的等位基因频率，更有检测单体型比分析单一的等位基因频率，更有助于从无血缘关系人群中搜寻助于从无血缘关系人群中搜寻HLAHLA相匹配的器相匹配的器官移植供者。官移植供者。第二节第二节 人类人类MHCMHC产物产物-HLA-HLA分子分子HLAIHLAI类抗原组织分布类抗原组织分布：l 所有有核细胞所有有核细胞(神经细胞神经细胞/滋养层细胞例外滋养层细胞例外)l 血小板、网织红细胞血小板、网织红细胞功能：功能： 识别和提呈识别和提

26、呈内内源性抗原肽源性抗原肽 结合结合CD8，限制限制CTL识别细胞识别细胞 27一、一、HLA分子的分布分子的分布 HLAIIHLAII抗原组织分布：抗原组织分布： 专职专职APCAPC（B B细胞、细胞、DCDC、 M M）、）、胸腺胸腺上皮细胞、激活的上皮细胞、激活的T T细胞等。细胞等。功能：功能： 识别和提呈识别和提呈外外源性抗原肽源性抗原肽 结合结合CD4，限制，限制Th识别细胞识别细胞二、二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用分子的结构及其与抗原肽的相互作用（一）、（一）、HLA分子的结构分子的结构MHCMHC类抗原的结合凹槽类抗原的结合凹槽：11、22各折叠各折叠成一个成一个

27、螺旋螺旋（凹槽壁）及及4 4条条片层片层（凹槽底）。能结合其上的抗原肽长度为能结合其上的抗原肽长度为8 81010个氨基酸残基，多为个氨基酸残基，多为9 9个氨基酸残基组成。个氨基酸残基组成。 MHCMHC类抗原的结合凹槽类抗原的结合凹槽：11、11各折叠成一个各折叠成一个螺旋螺旋（凹槽壁）及及4 4条条片层片层（凹槽底）。能能结合其上的抗原肽长度为结合其上的抗原肽长度为13131717个氨基酸残基或个氨基酸残基或更长。凹槽两端开放。更长。凹槽两端开放。（二）、HLA与抗原肽的相互作用（了解了解）4447锚定位锚定位: : HLAHLA分子分子肽结合槽内肽结合槽内与抗原肽特定与抗原肽特定氨基酸

28、残基结合的部位。氨基酸残基结合的部位。 锚定残基锚定残基: : 能与能与HLAHLA分子肽结合槽内锚定位分子肽结合槽内锚定位结合的结合的抗原肽特定氨基酸残基抗原肽特定氨基酸残基。 进入进入HLA-AHLA-A* *02010201分子凹槽中的分子凹槽中的9 9肽肽 ( (或或1010肽肽) ) 有两个锚定位：第有两个锚定位：第2 2位位(P2)(P2)皆为皆为亮氨酸亮氨酸(L)(L)或甲硫氨酸或甲硫氨酸(M)(M)；而第九位；而第九位(P9)(P9)皆为亮氨酸皆为亮氨酸(L)(L)和缬氨酸和缬氨酸(V)(V)。因此，。因此，HLAHLA* *02010201分子所接纳的抗原肽有一个显示特征的分

29、子所接纳的抗原肽有一个显示特征的共同基序共同基序，即，即x-L/M-x-x-x-x-L/M-x-x-x-x-x-x-L/Vx-x-x-L/V（x x 代表任意氨基酸残基）。该处锚定位是代表任意氨基酸残基）。该处锚定位是P2P2和和P9P9，锚定残基分别，锚定残基分别是是L/ML/M和和L/VL/V，而中间，而中间P3P3P8P8的残基组成带有较大的任意性。同样情况见于图的残基组成带有较大的任意性。同样情况见于图中中HLA-BHLA-B* *27052705所结合的所结合的9 9肽。这表明，肽。这表明，MHCMHC分子通过特定的共同基序显示和抗分子通过特定的共同基序显示和抗原肽结合的专一性。原肽

30、结合的专一性。54 Ag肽和肽和MHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点（一）（一）专一性专一性 特定的特定的MHCMHC分子只可分子只可选择地选择地结合抗原肽结合抗原肽的共同基序的共同基序MHCMHC分子和分子和AgAg肽结合的肽结合的专一性专一性 （二）（二）包容性包容性 一类一类MHCMHC分子识别分子识别一群一群带有带有共同基序共同基序的肽的肽段段X-X-L/ML/M-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-L/VL/V的抗原肽的抗原肽 表现在：表现在： “X X”氨基酸顺序和结构可变；氨基酸顺序和结构可变； 某一某一锚定残基往往锚定残基往往不止一种不止一种氨基酸氨基酸; ;

31、 不同不同MHCMHC分子分子所接纳的所接纳的AgAg肽，可拥有肽，可拥有相似相似的的共同基序。共同基序。MHCMHC分子和分子和AgAg肽结合的肽结合的包容性包容性三、HLA分子的功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答u T T细胞以其细胞以其TCRTCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHCMHC分子分子的的双重识别双重识别。由此形成。由此形成T T细胞在抗原识别和细胞在抗原识别和发挥效应功能中的发挥效应功能中的MHCMHC限制性限制性。u 被被MHCMHC分子结合并提呈的成份，可以是分子结合并提呈的成份，可以是自身抗原，甚至是自身抗原，甚至是MHCMHC分子本身。分子本身。由此，由此，MHCMHC参与构成自身免疫性参与构成自身免疫性（autoimmunity），参参与对非己与对非己MHCMHC抗原的应答，并参与抗原的应答，并参与T T细胞在胸细胞在胸腺中的选择和分化腺中的选择和分化。u MHCMHC是疾病易感性是疾病易感性个体差异个体差异的主要决定者的主要决定者u