住院医真菌讲课-赵燕妮

1、1For internal use only真真 菌菌 相相 关关 知知 识识 讨讨 论论2For internal use only日日 程程真菌细胞结构及形态真菌细胞结构及形态侵袭性真菌病简介侵袭性真菌病简介侵袭性真菌病的诊断侵袭性真菌病的诊断常见真菌病的流行病学及诊断治疗常见真菌病的流行病学及诊断治疗常用抗真菌药物回顾常用抗真菌药物回顾3For internal use only真菌的形态真菌的形态白念白念 隐球菌隐球菌 曲霉菌曲霉菌 毛霉菌毛霉菌4For internal use only细胞壁：葡聚糖细胞壁：葡聚糖棘白菌素类:卡泊芬净（科赛斯）米卡芬净细胞质：细胞质：P450P450

2、酶酶唑类: 氟康唑伊曲康唑伏立康唑细胞膜：麦角固醇细胞膜：麦角固醇多烯类:两性霉素B两性霉素B脂型 DNADNA抗代谢药:氟胞嘧啶真菌的细胞结构真菌的细胞结构Courtesy of K. Marr, FHCC, Seattle, USAFor internal use only抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制 核苷类似物 -(1,3)-D-葡聚糖麦角固醇多烯多烯氮唑类氮唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁 -(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂细胞核棘白菌素棘白菌素6For internal use only真菌细胞膜真菌细胞膜 真菌细胞膜最主要固醇是麦角固

3、醇，人类细胞含有胆固醇真菌细胞膜最主要固醇是麦角固醇，人类细胞含有胆固醇 多烯类：与真菌细胞固醇类形成复合体如两性多烯类：与真菌细胞固醇类形成复合体如两性 霉素霉素B B，与，与人细胞胆固醇有一定的交叉作用，可作用于人体的细胞膜人细胞胆固醇有一定的交叉作用，可作用于人体的细胞膜，产生毒性。肝肾毒性及输液反应。，产生毒性。肝肾毒性及输液反应。 唑类：抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的唑类：抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的CYP-450CYP-450酶，酶，破坏细胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。药物间相互相破坏细胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。药物间相互相互作用多，肝功能影响明显。互作用多，肝功能影

4、响明显。For internal use only多烯类细胞膜与麦角固醇结合，导致细胞死亡强效、广谱抗菌活性。副作用大三唑类细胞膜抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜同类中，抗菌谱和抗菌活性差异很大。副作用多，药物相互作用多，念珠菌交叉耐药科赛斯科赛斯卡泊芬净卡泊芬净细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏细胞壁结构广谱抗真菌活性，联合治疗中有协同作用耐受性好制剂真菌细胞靶位作用方式临床意义CYP-450=细胞色素 P-450.总结总结- -常用的抗真菌治疗药物常用的抗真菌治疗药物的作用机制比较的作用机制比较8For internal use only真菌的分类真菌的分类形态特性形态特性 酵母

5、菌酵母菌 单细胞，呈圆形或椭圆形，孢子形式存在单细胞，呈圆形或椭圆形，孢子形式存在 如如 隐球菌隐球菌 念珠菌念珠菌 霉菌霉菌（丝状菌）（丝状菌） 多细胞，呈丝状，由菌丝和孢子组成多细胞，呈丝状，由菌丝和孢子组成 如如 曲霉菌曲霉菌 毛霉菌毛霉菌等等 二形型真菌二形型真菌 不同条件下可以两种形式存在，常为地方不同条件下可以两种形式存在，常为地方 性分布的致病菌。如性分布的致病菌。如组织胞浆菌组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌、球孢子菌、芽生菌、孢子丝菌孢子丝菌9For internal use only酵母菌：单个细胞（酵母菌：单个细胞（A A），芽孢细胞（），芽孢细胞（B B）和假孢子（）和假孢子

6、（C C） 1.细胞核细胞核 2. 局部酶溶解局部酶溶解 3.母细胞母细胞 4.芽孢芽孢酵母菌的结构酵母菌的结构隐球菌隐球菌念珠菌念珠菌医学重要的酵母菌分类医学重要的酵母菌分类Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64 条件致病的酵母菌条件致病的酵母菌 念珠菌属念珠菌属 非念珠菌属非念珠菌属白念珠菌非白念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌 隐球菌属隐球菌属新型隐球菌新型隐球菌毛孢子菌属 白吉利毛孢子菌头形毛孢子菌 酵母属酿酒酵母 红酵母属 光滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌11For internal

7、use only霉菌的结构霉菌的结构-菌丝和孢子菌丝和孢子菌丝和孢子的形态是显微镜下鉴别丝状菌的重要依据菌丝和孢子的形态是显微镜下鉴别丝状菌的重要依据( (单列单列) ) 分生孢子头、分生孢子梗、顶囊、瓶梗、分生孢子分生孢子头、分生孢子梗、顶囊、瓶梗、分生孢子烟曲霉菌烟曲霉菌12For internal use only霉菌的结构霉菌的结构-菌丝和孢子菌丝和孢子孢子的形态是显微镜下鉴别丝状菌的重要依据孢子的形态是显微镜下鉴别丝状菌的重要依据( (单列单列) ) 分生孢子头、分生孢子梗、顶囊、瓶梗、分生孢子分生孢子头、分生孢子梗、顶囊、瓶梗、分生孢子( ( 二列为主二列为主) )分生孢子头、分生

8、孢子梗、顶囊、瓶梗、梗基、分生孢子分生孢子头、分生孢子梗、顶囊、瓶梗、梗基、分生孢子黄曲霉菌黄曲霉菌医学重要的霉菌分类医学重要的霉菌分类Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64 霉菌 曲霉菌属 非曲霉菌属 烟曲霉非烟曲霉 黄曲霉黑曲霉土曲霉 镰刀霉茄病镰刀霉尖孢镰刀霉 赛多孢属尖端赛多孢多育赛多孢 接合菌根霉属毛霉属根毛霉属梨头霉属小克银汉霉属暗色孢霉链格孢霉属万氏霉属双极菌属弯孢属14For internal use only真菌细胞结构及形态侵袭性真菌病简介侵袭性真菌病简介侵袭性真菌病的诊断常见真菌

9、病的流行病学及诊断治疗常用抗真菌药物回顾日程日程15For internal use only侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染，又叫系统性真菌病或侵袭性真菌感染，又叫系统性真菌病或深深部感染部感染，通常累及内脏器官或真菌血症，通常累及内脏器官或真菌血症16For internal use only侵袭性真菌感染的部位侵袭性真菌感染的部位真菌血症真菌血症深部真菌病深部真菌病表浅、皮肤和皮下真表浅、皮肤和皮下真菌感染菌感染脑脑 肺肺 心心 肝肝 脾脾 肾肾17For internal use only侵袭性真菌感染的途径侵袭性真菌感染的途径1. 1.外源性外源性 2. 2.内源性内源性(

10、 (念珠菌属酵母菌感染) )副鼻窦副鼻窦血管内导管血管内导管肺肺食道食道皮肤皮肤肠肠生殖道生殖道消化道消化道胃胃18For internal use only侵袭性真菌感染常见的致病菌侵袭性真菌感染常见的致病菌 机会性致病菌机会性致病菌：念珠菌念珠菌 曲霉菌曲霉菌 隐球菌隐球菌 毛霉菌毛霉菌 镰刀菌，镰刀菌，依氏肺孢子虫依氏肺孢子虫( (PcPPcP) )等，通常发生于免疫力低下的病人等，通常发生于免疫力低下的病人 二形性真菌：二形性真菌： 组织胞浆菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，组织胞浆菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，西副球孢子菌等，呈地方性分布，如旅行后发病西副球孢子菌等，呈地方性分布，如旅行后发

11、病19For internal use only侵袭性真菌感染的危险因素侵袭性真菌感染的危险因素念珠菌病念珠菌病曲菌病曲菌病隐球菌病隐球菌病毛霉菌病毛霉菌病主要危险主要危险因素因素中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症术后术后ICUICU静脉内吸毒静脉内吸毒血管内导管血管内导管皮质激素皮质激素静脉输入营养液静脉输入营养液烧伤烧伤糖尿病糖尿病新生儿新生儿中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症淋巴瘤淋巴瘤移植术移植术皮质激素皮质激素烧伤烧伤慢性肉芽肿性疾病慢性肉芽肿性疾病AIDSAIDS淋巴瘤淋巴瘤移植术移植术皮质激素皮质激素类肉瘤病类肉瘤病糖尿病糖尿病去铁铵去铁铵静脉内吸毒静脉内吸毒烧伤烧伤中性粒细胞减少症

12、中性粒细胞减少症获得的主获得的主要形式要形式内源性，血管通内源性，血管通路，医院接触感染路，医院接触感染空气传播，经常是空气传播，经常是医院内感染医院内感染空气传播空气传播空气传播空气传播累及的主累及的主要器官要器官血液，心脏血液，心脏肾，肝和脾肾，肝和脾眼，脑和脑脊膜眼，脑和脑脊膜胃肠道，肺（罕见）胃肠道，肺（罕见）关节，骨（晚期）关节，骨（晚期）肺，脑，窦，眼肺，脑，窦，眼胃肠道，皮肤，骨胃肠道，皮肤，骨肺肺脑和脑脊膜脑和脑脊膜前列腺前列腺皮肤皮肤血液血液窦和脑窦和脑肺肺胃肠道胃肠道肾肾皮肤（烧伤）皮肤（烧伤）20For internal use only侵袭性真菌感染的高危因素侵袭性真菌

13、感染的高危因素-小结小结 免疫抑制免疫抑制 基础疾病：肿瘤、糖尿病基础疾病：肿瘤、糖尿病 药物：化疗、激素、免疫抑制剂药物：化疗、激素、免疫抑制剂 侵入性操作：深静脉插管侵入性操作：深静脉插管 广谱抗生素致菌群失调广谱抗生素致菌群失调 其他其他21For internal use only常见真菌感染的科室常见真菌感染的科室血液科：血液科：化疗致粒细胞减少患者化疗致粒细胞减少患者造血干细胞移植患者，移植前清髓性化疗造血干细胞移植患者，移植前清髓性化疗实体移植科：肝、肾移植等实体移植科：肝、肾移植等 ICUICU及其他科室各种重症患者及其他科室各种重症患者22For internal use o

14、nly真菌细胞结构及形态侵袭性真菌病简介侵袭性真菌病的诊断侵袭性真菌病的诊断常见真菌病的流行病学及诊断治疗常用抗真菌药物回顾日程日程23For internal use only真菌感染诊断的基本思路真菌感染诊断的基本思路流行病学史：有真菌感染的危险因素流行病学史：有真菌感染的危险因素临床特征：临床特征： 症状及体征症状及体征实验室检查：组织病理学，微生物学检查，血实验室检查：组织病理学，微生物学检查，血 清学，清学，PCRPCR等等诊断的级别：确诊，临床诊断，拟诊诊断的级别：确诊，临床诊断，拟诊24For internal use only2008 EORTC/MSG真菌感染的诊断标准与治疗

15、原则真菌感染的诊断标准与治疗原则宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学微生物学组织病理学组织病理学确诊确诊 provenproven+/-+/-+/-+/-+ +* *+ +临床诊断临床诊断 probableprobable+ + +- -拟诊拟诊possiblepossible+ + +- -*正常无菌部位取得的标本培养阳性，如血液、组织、胸腔积液等正常无菌部位取得的标本培养阳性，如血液、组织、胸腔积液等EORTC/MSG European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group25For

16、internal use only2008 EORTC/MSG曲霉曲霉/毛霉菌毛霉菌确诊病例确诊病例标本标本霉菌霉菌镜检镜检- -无菌无菌标本标本细针穿刺或组织切片标本，用组织化学或细胞化细针穿刺或组织切片标本，用组织化学或细胞化学方法或直接镜检发现相应的霉菌菌丝，并发现学方法或直接镜检发现相应的霉菌菌丝，并发现伴有相应的组织损害。伴有相应的组织损害。培养培养- -无菌无菌标本标本临床或放射学符合感染表现的正常无菌部位，通临床或放射学符合感染表现的正常无菌部位，通过无菌操作获得标本，培养发现霉菌。标本不包过无菌操作获得标本，培养发现霉菌。标本不包括支气管肺泡灌洗、鼻咽腔、尿路等标本括支气管肺泡

17、灌洗、鼻咽腔、尿路等标本培养培养- -血液血液 血培养阳性，曲霉通常为污染血培养阳性，曲霉通常为污染26For internal use only2008 EORTC/MSG念珠菌念珠菌/隐球菌隐球菌确诊病例确诊病例标本标本酵母菌酵母菌镜检镜检- -无菌无菌标本标本细针穿刺或组织切片标本，用组织化学或细胞细针穿刺或组织切片标本，用组织化学或细胞化学方法或直接镜检发现相应的酵母菌细胞和化学方法或直接镜检发现相应的酵母菌细胞和/ /或假或假/ /真菌丝真菌丝培养培养- -无菌无菌标本标本临床或放射学符合感染表现的正常无菌部位，临床或放射学符合感染表现的正常无菌部位，通过无菌操作获得标本，培养发现酵

18、母菌。标通过无菌操作获得标本，培养发现酵母菌。标本可包括本可包括2424小时内置管引流标本小时内置管引流标本培养培养- -血液血液血培养发现酵母菌血培养发现酵母菌血清学检血清学检测测- -脑脊液脑脊液隐球菌抗原隐球菌抗原27For internal use only 2008 EORTC/MSG宿主因素宿主因素中性粒细胞减少中性粒细胞减少: :中性粒细胞计数中性粒细胞计数0.522周周前前9090天内接受天内接受T T细胞抑制剂治疗细胞抑制剂治疗先天性严重免疫缺陷先天性严重免疫缺陷28For internal use only2008 EORTC/MSG临床标准临床标准1. 1.下呼吸道感染下

19、呼吸道感染: 1: 1项项CTCT表现表现致密的边界清晰的病灶，伴或不伴光晕征致密的边界清晰的病灶，伴或不伴光晕征新月形空气征新月形空气征实变区域内出现空腔实变区域内出现空腔2. 2.支气管炎支气管炎支气管溃疡、结节、伪膜、斑块、焦痂等支气管溃疡、结节、伪膜、斑块、焦痂等3. 3.鼻及鼻窦感染鼻及鼻窦感染: : 影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染，加一项以下表现影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染，加一项以下表现局部疼痛、鼻溃疡伴结痂局部疼痛、鼻溃疡伴结痂, ,病灶扩展到骨性屏障以外如眼眶病灶扩展到骨性屏障以外如眼眶4. 4. 中枢神经系统感染中枢神经系统感染:1 :1项表现项表现影像学检查提示局灶

20、表现影像学检查提示局灶表现CTCT或磁共振脑膜增厚或磁共振脑膜增厚 5. 5.扩散性念珠菌病扩散性念珠菌病前两周内念珠菌菌血症的病史加以下一项表现前两周内念珠菌菌血症的病史加以下一项表现肝或脾牛眼征，眼科检查发现进展性视网膜渗出肝或脾牛眼征，眼科检查发现进展性视网膜渗出29For internal use only2008 EORTC/MSG微生物学标准微生物学标准直接检测直接检测 ( (细胞学、直接镜检、培养细胞学、直接镜检、培养) )霉菌霉菌 痰液痰液/ /支气管肺泡灌洗液支气管肺泡灌洗液/ /支气管刷检支气管刷检/ /鼻窦鼻窦样本检测样本检测霉菌的成分霉菌的成分培养发现霉菌培养发现霉菌间

21、接检测间接检测 ( (抗原或细胞壁成分抗原或细胞壁成分) ) 曲霉：曲霉： 血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液GMGM检测检测 除隐球菌和接合菌外：除隐球菌和接合菌外：G G检验检验治疗治疗诊断诊断0363738394041Temperature培养培养+组织活检组织活检+-7071421283542495663-140.1110Days of neutropenia-Granulocytes针对针对确诊确诊抢先抢先临床诊断临床诊断Galacto-mannan31For internal use only真菌感染真菌感染- -实验室诊断实验室诊断直接镜检及

22、组织病理学直接镜检及组织病理学真菌培养真菌培养血清学检测血清学检测PCRPCR32For internal use only实验室检查实验室检查- -直接镜检直接镜检方法：方法：临床标本用不同的染色方法，如临床标本用不同的染色方法，如 口腔念珠菌氢氧化钾口腔念珠菌氢氧化钾(KOH)(KOH)标本标本 墨汁标本检查隐球菌墨汁标本检查隐球菌作用：作用：快速而特异地进行分类或查出真菌快速而特异地进行分类或查出真菌缺点：缺点：常取不到合适的标本，如深部感染组织常取不到合适的标本，如深部感染组织33For internal use only口腔念珠菌氢氧化钾标本口腔念珠菌氢氧化钾标本新生隐球菌的脑脊液墨

23、汁染色新生隐球菌的脑脊液墨汁染色染色直接镜检染色直接镜检34For internal use only实验室检查：组织病理学实验室检查：组织病理学曲霉菌的组织病理学曲霉菌的组织病理学菌丝菌丝孢子孢子35For internal use only真菌培养真菌培养 方法：临床标本培养，分离和鉴别真菌方法：临床标本培养，分离和鉴别真菌菌落形态菌落形态不一样：霉菌不一样：霉菌 酵母菌酵母菌霉菌的鉴定通常是以它们霉菌的鉴定通常是以它们无性孢子无性孢子的显微镜检查为的显微镜检查为基础的基础的酵母菌的鉴定已标准化，如显色培养基等酵母菌的鉴定已标准化，如显色培养基等 缺点：阳性率低，很难取到深部感染部位的标本

24、缺点：阳性率低，很难取到深部感染部位的标本36For internal use only霉菌霉菌A A 酵母菌酵母菌B B菌落形态不同菌落形态不同37For internal use only38For internal use only真菌病诊断真菌病诊断- -血清学检测血清学检测血清学实验室检测体液中的血清学实验室检测体液中的真菌抗原或抗体真菌抗原或抗体 G- testG- test （鲎试验）检测真菌感染的定性试验，（鲎试验）检测真菌感染的定性试验，检测检测 -D- -D-葡聚糖葡聚糖半乳甘露糖半乳甘露糖GMGM 抗原检测用于抗原检测用于侵袭性曲霉病诊断侵袭性曲霉病诊断血清学方法受特异性

25、和敏感性的限制血清学方法受特异性和敏感性的限制39For internal use onlyG-试验假阳性试验假阳性 内毒素：NaOH预处理 抗肿瘤药：香菇糖、裂殖菌多糖 免疫治疗：白蛋白、球蛋白 血液透析中使用硝酸纤维素制品 术中使用棉制品、海绵等 血红蛋白 Pickering J, et al. J Clin Microbiol 2005; 43: 59576240For internal use onlyGM试验的影响因素试验的影响因素假阳性假阳性41For internal use only*抗体多*抗真菌药：两性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑 通过抑制菌丝生长从而减少GM的分泌。*感染部

26、位：GM检测的敏感度在局限性感染 比侵袭性感染低：慢性肉芽肿。*侵血管性弱：菌丝少时*菌量少假阴性假阴性42For internal use onlyTime Axis of Methods for Detection of Pulmonary Aspergillosis1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15chestX-rayantigenPCR43For internal use only真菌病的诊断真菌病的诊断-PCR-PCR过程复杂，通常只能在试验中应用过程复杂，通常只能在试验中应用,不能常不能常规应用于临床规应用于临床44For internal us

27、e only真菌细胞结构及形态真菌细胞结构及形态侵袭性真菌病简介侵袭性真菌病简介侵袭性真菌病的诊断侵袭性真菌病的诊断常见真菌病的流行病学及诊断治疗常见真菌病的流行病学及诊断治疗常用抗真菌药物回顾常用抗真菌药物回顾日程日程真菌感染的流行病学概况真菌感染的流行病学概况念珠菌念珠菌与与曲霉菌曲霉菌是感染中最常见的真菌。是感染中最常见的真菌。它们在各个科室的分布不同它们在各个科室的分布不同念珠菌血症念珠菌血症以以白色念珠菌白色念珠菌为主，为主，但但有下降有下降趋势趋势，其他非白念其他非白念如：如：占总病例占总病例约约 5050%，非白色念珠菌（如光滑念珠菌，克柔念珠非白色念珠菌（如光滑念珠菌，克柔念珠

28、菌）对常用抗真菌药耐药（如氟康唑等）。菌）对常用抗真菌药耐药（如氟康唑等）。The first Anti-infection Severe Forum，July 2004，Hangzhou，China念珠菌的分类念珠菌的分类常见有致病意义的念珠菌常见有致病意义的念珠菌 白色念珠菌白色念珠菌 最常见最常见 热带念珠菌热带念珠菌 近平滑念珠菌近平滑念珠菌 光滑念珠菌光滑念珠菌 氟康唑耐药氟康唑耐药, ,唑类的交叉耐药唑类的交叉耐药 克柔念珠菌克柔念珠菌 氟康唑耐药氟康唑耐药 葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌 两性霉素两性霉素B B耐药耐药 其他其他侵袭性念珠菌病侵袭性念珠菌病 全身性念珠菌病的诊断全身性念

29、珠菌病的诊断很难确诊，血培养阳性率低很难确诊，血培养阳性率低大部分为念珠菌菌血症大部分为念珠菌菌血症痰等易污染标本阳性并不能诊断念珠菌病。痰等易污染标本阳性并不能诊断念珠菌病。血清学试验可用于重症患者的念珠菌病快速诊断血清学试验可用于重症患者的念珠菌病快速诊断 治疗：治疗：氟康唑（用于非白细胞减少症的患者）氟康唑（用于非白细胞减少症的患者）卡泊芬净（卡泊芬净（科赛斯科赛斯） 两性霉素两性霉素B B伏立康唑伏立康唑伊曲康唑（伊曲康唑（FDAFDA未批准该适应症）未批准该适应症）念珠菌病念珠菌病IDSAIDSA治疗指南治疗指南唑类药物唑类药物总体来说唑类（包括氟康唑）对念珠菌总体来说唑类（包括氟康

30、唑）对念珠菌的活性仍然很好，但存在耐药趋势，并的活性仍然很好，但存在耐药趋势，并且在光滑及克柔耐药情况严重且在光滑及克柔耐药情况严重氟康唑及伊曲康唑的广泛应用导致耐药氟康唑及伊曲康唑的广泛应用导致耐药出现出现同样的作用机制导致了相似的耐药机制，同样的作用机制导致了相似的耐药机制，有交叉耐药情况。这就要求我们对于已有交叉耐药情况。这就要求我们对于已使用过一种唑类预防的病人，发生真菌使用过一种唑类预防的病人，发生真菌感染时强调药敏试验。感染时强调药敏试验。50For internal use only曲霉菌曲霉菌: : 日益严重的问题日益严重的问题 曲霉菌感染的发病率显著升高曲霉菌感染的发病率显著

31、升高 免疫抑制患者的发病率显著升高免疫抑制患者的发病率显著升高侵袭方式增多侵袭方式增多 虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率非常高虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率非常高Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Andriole VT. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36; Lin S-J et al. Cli

32、n Infect Dis 2001;32:358-366; Paterson DL, Singh N. Medicine (Baltimore) 1999;78:123-138.51For internal use only曲霉菌曲霉菌已经发现已经发现600600多种，但只有少量人类致病多种，但只有少量人类致病 烟曲霉烟曲霉 黄曲霉黄曲霉 土曲霉土曲霉 黑曲霉黑曲霉 构巢曲霉构巢曲霉For internal use only侵袭性霉菌感染侵袭性霉菌感染- -治疗时机与预后治疗时机与预后没有没有IFI抗原检测抗原检测症状症状/体征体征培养培养/组织学组织学预后预后粗死亡率粗死亡率60-90%60

33、-90%预后预后死亡率死亡率G/GM/PCR Halo sign预防治疗预防治疗 经验治疗经验治疗 抢先治疗抢先治疗 针对性治疗针对性治疗53For internal use only侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病 最常见：烟曲霉和黄曲霉最常见：烟曲霉和黄曲霉 通过吸入空气中的无性孢子感染通过吸入空气中的无性孢子感染 最常见累及肺部（侵袭性肺曲霉菌病）最常见累及肺部（侵袭性肺曲霉菌病） 可从肺中进入血循环扩散到胃肠道，肾，肝，脑或其可从肺中进入血循环扩散到胃肠道，肾，肝，脑或其它器官它器官 。也可发生在鼻窦中，扩散至眼窝和脑。也可发生在鼻窦中，扩散至眼窝和脑。（扩散性曲霉菌病）（扩散性曲霉菌病）

34、 治疗：伏立康唑治疗：伏立康唑 两性霉素两性霉素B B 卡泊芬净卡泊芬净 伊曲康唑伊曲康唑 氟康唑对曲霉菌无作用，不能用于预防和治疗。氟康唑对曲霉菌无作用，不能用于预防和治疗。54For internal use only侵袭性曲霉菌病诊断侵袭性曲霉菌病诊断 痰或鼻腔分泌物培养对侵袭性曲菌病的诊断价值有限痰或鼻腔分泌物培养对侵袭性曲菌病的诊断价值有限 确诊需要活检证实存在组织侵袭或有创方法获得的组确诊需要活检证实存在组织侵袭或有创方法获得的组织标本培养阳性，如通过支气管镜或开胸肺活检织标本培养阳性，如通过支气管镜或开胸肺活检 血培养阳性率低，并且培养所需的时间较长血培养阳性率低，并且培养所需的

35、时间较长 血清抗原试验血清抗原试验 G/GM testG/GM test，特征性的，特征性的CTCT表现表现 对于痰或鼻腔分泌物培养阳性以及临床表现吻合的高对于痰或鼻腔分泌物培养阳性以及临床表现吻合的高危患者，医生常常采用抗真菌药物进行经验性治疗。危患者，医生常常采用抗真菌药物进行经验性治疗。确诊确诊比较困难，常需侵袭性操作如肺穿刺活检比较困难，常需侵袭性操作如肺穿刺活检55For internal use only早期改变早期改变-光晕征光晕征CTCT表现表现实性结节：直径实性结节：直径1cm1cm结节周围毛玻璃样结节周围毛玻璃样“光晕光晕”病理特点病理特点严重粒细胞缺乏，结节内无白细胞浸润

36、严重粒细胞缺乏，结节内无白细胞浸润中心凝固性坏死中心凝固性坏死中心缺乏血运，外周出血中心缺乏血运，外周出血本质本质曲霉菌侵犯局部血管曲霉菌侵犯局部血管曲霉菌肺炎早期改变曲霉菌肺炎早期改变56For internal use only侵袭性肺曲霉病的病理表现侵袭性肺曲霉病的病理表现光晕征（光晕征（halo signhalo sign）急性出血急性出血凝固性坏死凝固性坏死57For internal use only 肺部肺部CTCT表现的演变表现的演变Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-958For internal use only侵袭性肺曲霉病的

37、侵袭性肺曲霉病的CTCT表现表现新月形气影（新月形气影（air crescent signair crescent sign）59For internal use only隐球菌病隐球菌病 由吸入空气中的无性孢子引起的，主要是肺部感染由吸入空气中的无性孢子引起的，主要是肺部感染 AIDSAIDS，淋巴瘤，白血病和移植受体等，淋巴瘤，白血病和移植受体等 隐球菌性脑膜炎是隐球菌性脑膜炎是AIDSAIDS患者最重要的致命性并发症之一患者最重要的致命性并发症之一 治疗：治疗：三唑类三唑类 两性霉素两性霉素B/B/氟胞嘧啶氟胞嘧啶 卡泊芬净对其无效，机制不明。卡泊芬净对其无效，机制不明。ANTIMICR

38、OBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, July 2005, p. 2851285660For internal use only毛霉菌病（接合菌病）毛霉菌病（接合菌病） 存在：土壤和腐败物质，以及水果和面包中均可找到存在：土壤和腐败物质，以及水果和面包中均可找到 最常见的形式是鼻脑部疾病，在鼻窦增生扩散。也可最常见的形式是鼻脑部疾病，在鼻窦增生扩散。也可以侵入性肺部感染的形式出现。以侵入性肺部感染的形式出现。 免疫抑制免疫抑制 难以控制的糖尿病难以控制的糖尿病 用于透析患者的铁螯合药物去铁铵治疗用于透析患者的铁螯合药物去铁铵治疗 治疗：治疗：两性霉素两性霉素B B，唑类

39、无效，唑类无效 细胞壁不存在细胞壁不存在-1-1，3-D-3-D-葡聚糖，卡泊芬净对其无效葡聚糖，卡泊芬净对其无效定义肺孢子菌肺炎（PCP），是由耶氏肺孢子菌（Pj，旧称卡氏肺囊虫，Pc）引起的肺部感染，是一种侵袭性肺部真菌感染。 卡氏 伊氏肺囊虫 肺孢子菌 原虫 真菌19091909年年- - 19501950年年- -19991999年年临床表现免疫受损宿主、发热、呼吸困难、低氧血症、双肺弥漫性病变。正规的抗细菌、抗真菌治疗无效。磺胺药物有效，不治疗死亡率100%。2006-04-282006-04-282006-04-302006-04-302006-05-092006-05-09HRC

40、T诊断临床诊断拟诊 免疫受损宿主、发热、呼吸困难、低氧血症、双肺弥漫性病变 正规的抗生素治疗无效、磺胺药物有效病原学诊断确诊 六胺银染色法（Gomori Methenamine Silver Stain，GMS） 姬姆萨染色法（Giemsa Stain） PCR法（polymerase chain reaction ，PCR）66For internal use only真菌细胞结构和形态侵袭性真菌病简介侵袭性真菌病的诊断常见真菌病的流行病学及诊断治疗常用抗真菌药物回顾常用抗真菌药物回顾日程日程67For internal use only抗真菌药物分类抗真菌药物分类1 1、细胞膜、细胞膜多烯

41、类：两性霉素多烯类：两性霉素B B 唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑2 2、核酸合成、核酸合成核苷拟似物：氟胞嘧啶核苷拟似物：氟胞嘧啶3. 3. 细胞壁：棘白菌素细胞壁：棘白菌素抗真菌药物研制过程抗真菌药物研制过程0246810121416181950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005# of drugsNystatinB两性霉素两性霉素BGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazole氟康唑氟康唑Itraconazole 伊曲康

42、唑伊曲康唑Caspofungin科赛斯科赛斯Voriconazole 伏立康唑伏立康唑米卡芬净米卡芬净AnidulafunginPosaconazole泊沙康唑MoAbs?两性霉素两性霉素B脂质体脂质体Terbinafine69For internal use only系统性抗真菌药物的商品名系统性抗真菌药物的商品名药物药物商品名商品名氟康唑氟康唑大扶康大扶康Diflucan Diflucan 伊曲康唑伊曲康唑斯匹仁诺斯匹仁诺Sporanox Sporanox 伏立康唑伏立康唑威凡威凡voriconazolevoriconazole两性霉素两性霉素B BAmBisome Amphotec Am

43、Bisome Amphotec 安浮特克安浮特克棘白菌素棘白菌素科赛斯科赛斯cancidas cancidas 米开民米开民白念白念热带念热带念 近平滑念近平滑念克柔念克柔念平滑念平滑念新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子卡氏肺孢子菌菌烟曲霉烟曲霉毛霉毛霉根霉根霉镰刀霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较各种药物的抗真菌谱比较真菌真菌 AMB FCZAMB FCZ ITZITZ VCZVCZ CFCF MFMFAMBAMB：二性霉素：二性霉素B B；ITZITZ：伊曲康唑；：伊曲康唑；FCZFCZ：氟康唑；：氟

44、康唑；VCZVCZ：伏立康唑；：伏立康唑；CFCF：卡泊芬净；：卡泊芬净；MFMF：米卡芬净：米卡芬净71For internal use only多烯类多烯类 两性霉素两性霉素B B1. 1.多烯类穿透真菌细胞壁，并与真菌细胞膜中麦角固醇多烯类穿透真菌细胞壁，并与真菌细胞膜中麦角固醇结合也可与人类细胞膜中的胆固醇结合结合也可与人类细胞膜中的胆固醇结合 2. 2.活性谱广泛，活性谱广泛，对大多数真菌有抗菌活性对大多数真菌有抗菌活性 3. 3.毒性大，尤其是肾毒性及输注相关的反应。毒性大，尤其是肾毒性及输注相关的反应。4. 4.脂型肾毒性有所改善。脂型肾毒性有所改善。72For internal

45、 use only两性霉素两性霉素B B作用机制作用机制A A、多烯类、多烯类1 1穿过真菌细胞壁穿过真菌细胞壁2 2，并与真，并与真菌细胞膜菌细胞膜4 4中的麦角固醇中的麦角固醇3 3结合。结合。B B、多烯类、多烯类1 1与麦角固醇与麦角固醇2 2的相互作用的相互作用导致细胞膜中孔道导致细胞膜中孔道3 3的形成。增加了细的形成。增加了细胞膜的通透性，导致细胞内许多小分胞膜的通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏。子物质外漏。73For internal use only两性霉素两性霉素B B抗菌谱抗菌谱两性霉素具有两性霉素具有广谱广谱抗菌活性，对绝大部分重要真菌病原体抗菌活性，对绝大部分重要

46、真菌病原体均有作用均有作用念珠菌属念珠菌属 除葡萄牙念珠菌除葡萄牙念珠菌曲霉菌属曲霉菌属新生隐球菌新生隐球菌毛霉菌属毛霉菌属皮炎芽生菌属皮炎芽生菌属夹膜组织胞浆菌夹膜组织胞浆菌球孢子菌属球孢子菌属巴西酿母菌巴西酿母菌马氏青霉菌马氏青霉菌74For internal use only两性霉素两性霉素B B的剂型的剂型 局部用于皮肤念珠菌感染局部用于皮肤念珠菌感染 口服悬液可应用于口咽部念珠菌感染口服悬液可应用于口咽部念珠菌感染 静脉剂型静脉剂型 两性霉素两性霉素B B脱氧胆酸盐（脱氧胆酸盐（BDOCBDOC） 脂质体两性霉素脂质体两性霉素B B（L-AMBL-AMB） 两性霉素两性霉素B B脂质

47、复合体（脂质复合体（ABLC)ABLC) 两性霉素两性霉素B B胶体悬液（胶体悬液（ABCDABCD）75For internal use only两性霉素两性霉素B B的适应症的适应症 两性霉素两性霉素B DOCB DOC：用于治疗严重的真菌感染，如侵袭性用于治疗严重的真菌感染，如侵袭性曲霉菌病、念珠曲霉菌病、念珠菌病、隐球菌病菌病、隐球菌病、毛霉菌病、毛霉菌病、芽生菌病、组织胞浆菌芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、南美芽生菌病和孢子丝菌病。病、球孢子菌病、南美芽生菌病和孢子丝菌病。治疗对其它局部性或全身性抗真菌药物无效的口咽部治疗对其它局部性或全身性抗真菌药物无效的口咽部和食道念珠菌病和

48、食道念珠菌病经验性治疗等经验性治疗等 脂型：用作对两性霉素脂型：用作对两性霉素B DOCB DOC治疗无效或不能耐受的治疗无效或不能耐受的患者的治疗。患者的治疗。76For internal use only两性霉素两性霉素B B的副作用的副作用 两性霉素两性霉素B B的毒性副作用可分为急性型或慢性型。的毒性副作用可分为急性型或慢性型。急性毒性作用：急性毒性作用：急性或注射相关性毒性以发热、寒战、急性或注射相关性毒性以发热、寒战、低血压、恶心、呕吐、头痛和血栓性静脉炎为特征低血压、恶心、呕吐、头痛和血栓性静脉炎为特征慢性型：肾毒性慢性型：肾毒性 脂型两性霉素脂型两性霉素B B易被网状内皮系统大

49、量摄取，进而弥散易被网状内皮系统大量摄取，进而弥散到肝脏、脾脏、淋巴结，同时肾脏和骨髓中的药物水到肝脏、脾脏、淋巴结，同时肾脏和骨髓中的药物水平明显降低。对真菌细胞膜的亲和力增强，与人体细平明显降低。对真菌细胞膜的亲和力增强，与人体细胞膜亲和力减弱胞膜亲和力减弱 不良反应的改善程度与剂型相关。肾脏毒性均有中等不良反应的改善程度与剂型相关。肾脏毒性均有中等程度的降低程度的降低 77For internal use only三唑类药物三唑类药物 三唑类作用于羊毛甾醇去甲基酶三唑类作用于羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇，破坏了细胞膜的结构与功能，破坏了细胞膜的

50、结构与功能，因而抑制真菌生长。因而抑制真菌生长。 三唑类主要为抑菌药三唑类主要为抑菌药羊毛甾醇羊毛甾醇1414 去甲基酶为细胞色素去甲基酶为细胞色素P450P450依赖酶。三唑类对人依赖酶。三唑类对人CYPCYP450450酶酶也有低程度的交叉抑制作用也有低程度的交叉抑制作用 78For internal use only氟康唑氟康唑 有口服和静脉剂型有口服和静脉剂型 能很好渗入脑脊液，可用于中枢真菌感染能很好渗入脑脊液，可用于中枢真菌感染 主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者应降低药物剂量。主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者应降低药物剂量。 抗菌谱：新生隐球菌、白色、热带和近平滑念珠菌等有抗菌谱：

51、新生隐球菌、白色、热带和近平滑念珠菌等有抗菌活性。抗菌活性。但是，克柔、平滑念珠菌耐药率高。但是，克柔、平滑念珠菌耐药率高。79For internal use only氟康唑治疗用途氟康唑治疗用途 念珠菌病：口咽部、食道和阴道念珠菌病，以及全身念珠菌病：口咽部、食道和阴道念珠菌病，以及全身性念珠菌感染。性念珠菌感染。 尚可用于行细胞毒性化疗或放疗的骨髓移植患者的预尚可用于行细胞毒性化疗或放疗的骨髓移植患者的预防性治疗。防性治疗。 隐球菌性脑膜炎隐球菌性脑膜炎曲霉菌病或毛霉菌病的治疗和预防无效。曲霉菌病或毛霉菌病的治疗和预防无效。常作为严重感染控制后的维持用药。常作为严重感染控制后的维持用药。

52、 80For internal use only氟康唑不良反应氟康唑不良反应相对较少，常作为真菌药物安全性评价的参照药物相对较少，常作为真菌药物安全性评价的参照药物 胃肠道不适胃肠道不适 皮疹皮疹 头痛头痛 肝脏酶短暂性升高肝脏酶短暂性升高 重度肝毒性（罕见）重度肝毒性（罕见） 秃头症秃头症 81For internal use only伊曲康唑伊曲康唑 口服剂型，胶囊和口服液；静脉剂型口服剂型，胶囊和口服液；静脉剂型 广谱抗菌活性，包括曲霉菌属、念珠菌属、新生隐球广谱抗菌活性，包括曲霉菌属、念珠菌属、新生隐球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、组织胞浆菌、巴西副球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、组织胞浆菌、

53、巴西副球霉菌和孢子丝菌霉菌和孢子丝菌 对毛霉菌无效对毛霉菌无效 伊曲康唑在肝脏代谢伊曲康唑在肝脏代谢 念珠菌株中已发现唑类交叉耐药念珠菌株中已发现唑类交叉耐药82For internal use only伊曲康唑治疗用途伊曲康唑治疗用途治疗免疫功能受损或无受损患者中的下列真菌感染：治疗免疫功能受损或无受损患者中的下列真菌感染： 口咽部和食道念珠菌病口咽部和食道念珠菌病 对两性霉素对两性霉素B B治疗无效或不能耐受的患者的治疗无效或不能耐受的患者的曲霉菌病曲霉菌病( (肺肺部或肺外部或肺外) ) 芽生菌病芽生菌病 组织胞浆菌病组织胞浆菌病 表皮寄生菌所致的甲真菌病（甲癣）表皮寄生菌所致的甲真菌病（甲癣）83For internal use only不良反应明显、药物间相互作用多不良反应明显、药物间相互作用多胃肠道不适胃肠道不适皮疹、搔痒皮疹、搔痒头痛头痛眩晕眩晕肝脏酶短暂性升高肝脏酶短暂性升高重度肝脏毒性（罕见）重度肝脏毒性（罕见）可能发生盐皮质潴积综合征可能发生盐皮质潴积综合征 药物相互作用多药物相互作用多。包括免疫抑制剂环孢霉素与他克莫司、某些抗。包括免疫抑制剂环孢霉素与他克莫司、某些抗肿瘤药物（如长春新碱）、苯妥英、苯二氮