HER2在乳腺癌中的表达与转移和预后的关系

1、HER-2在乳腺癌中的表达与转移和预后的关系作者：郑兆祥，武明霞，周大可，其木格，孙燕玲摘要 目的 观察HER-2与乳腺癌转移与预后的关系。方法 用免疫组化SP法检测了109例乳腺癌原发灶和36例淋巴结转移灶组织中HER-2在癌细胞内表达的情况。结果 有32例（294%）原发灶浸润性癌细胞内可见HER-2表达，有原位癌结构的癌组织中HER-2的表达率更高（641%），有10例（278%）腋窝淋巴结转移灶中有HER-2表达。64例随访资料中有淋巴结转移和HER-2（+）患者生存期明显短于HER-2（-）且无淋巴结转移患者（P<0001）。HER-2（+）患者易早期复发且患者生存期缩短，在有

2、淋巴结转移者中HER-2阳性乳腺癌病人预后差于HER-2阴性者。结论 经临床和病理多因素比例风险回归分析，显示淋巴结转移和HER-2是影响患者生存的独立因素，HER-2的高表达可提高乳腺癌细胞的转移潜能，表现出较多的侵袭性临床病理特征。 关键词 乳腺肿瘤；HER-2；基因；肿瘤转移；预后 癌基因HER-2是一种细胞来源的癌基因，位于染色体17q21，编码分子量为185 kD的具有细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白P185。HER-2的过度表达能引起HER-2同二聚体的激活而无需配体的结合，从而引起不受控制的细胞生长和癌基因的转化。同时高度激活的信号可以持续通过HER-2信号传导网进行传导，导致细胞

3、周期蛋白D、细胞周期蛋白依赖激酶复合物活性增加，细胞周期紊乱，逃避细胞凋亡，并引起HER-2依赖的乳腺癌细胞的化疗耐受性。目前临床研究发现在约30%的浸润性乳腺癌，70%的导管原位癌中可发现它的过度表达1。为进一步证实HER-2对转移的影响及预后价值，笔者检测了乳腺癌组织和腋窝淋巴结转移组织中HER-2表达情况，着重观察它们之间的关系及对生存的影响。 1 资料与方法 11 一般资料 收集包头铁路医院及包头市中心医院2003年6月2006年6月乳腺癌标本存档蜡块109例。其中淋巴结转移癌蜡块36例，用中性福尔马林固定及常规包埋。患者均为女性，年龄2970岁，平均467岁。术前未做任何化疗和放疗。

4、全部病例进行随访。 12 病理分型和组织分级 按WHO分类标准进行分型：非特异性浸润性导管癌93例，浸润性小叶癌7例，黏液癌4例，髓样癌4例及管状癌1例。参照Elston和Ellis改良的Scarff Bloom-Richardson分级法，对浸润性导管癌进行定量分级。 13 免疫组化染色 标本石蜡包埋行4 m切片，梯度酒精至蒸馏水水化，HER-2测定：免疫组织化学方法采用福建迈新乳腺癌检测试剂盒SP法，羊抗兔S-P试剂盒。阳性结果位于肿瘤包膜，“+”示大于10%的区域有阳性表达，包膜显色不连续，“+”示大于10%的区域有阳性表达，包膜显色连续。“+”示大于10%的区域有阳性表达，包膜显色连续

5、强阳性表达2。以自身为阳性对照，阴性对照以PBS代替一抗，阴性对照始终未着色。 14 统计学方法 本组采用卡方检验、方差检验、生存资料非参数统计的乘积-极限法和多因素的Cox比例风险回归分析，采用SAS软件处理。 2 结果 21 HER-2表达在乳腺癌及淋巴结转移灶组织中的关系 109例浸润性乳腺癌组织在HE染色中有39例有导管原位癌结构，其中HER-2表达25例（641%），有32例（294%）原发灶浸润癌细胞内有HER-2表达。在36例淋巴结转移灶组织中10例（278%）癌细胞中可见HER-2表达。两者之间的差异无显著性。 22 HER-2表达与临床病理参数之间的关系 见表1。HER-2表

6、达与患者年龄、组织分型、组织坏死情况无关。在组织学分级级表达率高于级、级。两者之间差异有显著性趋势（2=3311，P=0068）。在有淋巴结转移者HER-2（+）表达率明显高于无淋巴结转移者（2=962，P<005）。HER-2表达在浸润性小叶癌及其他类型癌中由于例数较少，未做统计学处理。表1 HER-2表达与乳腺癌患者临床病理参数之间的关系 例（略）注：*P<005 23 HER-2表达与乳腺癌预后的关系 本组获3年以上完整随访材料者64例，占5872%，其中生存者39例，死亡者25例，死亡病例中HER-2表达率为61%，其中HER-2（+）表达率为58%，而生存者仅为308%，

7、前者明显高于后者，两者间的差异有极其显著性（2=1328，P<001）。将临床（年龄和临床分期）和病理（病理分级、肿瘤坏死和淋巴结转移）参数、HER-2（+）表达情况与患者预后资料进行Cox模型比例风险回归分析，其结果显示淋巴结转移（2=5019，P<005）和HER-2（2=6943，P<001）是影响患者生存的独立因素，淋巴结转移风险比率为2810，而HER-2（+）阳性者死亡发生的风险是阴性者的2316倍。 3 讨论 HER-2是一种具有酪氨酸激酶活性的细胞癌基因，其扩增是乳腺癌中最常见的遗传性损伤。Slamon等3研究发现乳腺癌中HER-2的阳性表达较其他癌高34倍，

8、进一步研究表明HER-2在浸润性乳腺癌中有明显扩增和(或)过度表达，在发生腋淋巴结转移的病例中，与无病存活期缩短及复发有独立的关联关系。在本组研究中，显示HER-2表达水平与肿瘤大小、病理类型、细胞分级及淋巴结转移情况无关，但与组织分级正相关，其扩增倍数越大，肿瘤越易早期复发及生存期缩短，这与文献报道一致4，5。因此2003年NCCN(National Comp rehensive Cancer Net-work)乳腺癌诊治规约上已明确规定，乳腺癌组织病理学检查中，对原发性浸润性乳腺癌可进行HER-2/neu的检测，以确定药物的使用和评估预后，并作为评价预后和临床治疗直接相关指标6。 在随访3

9、年以上病例中，死亡病例HER-2表达明显高于生存者（P<001），HER-2阳性组生存期明显短于阴性组（P<001），在有淋巴结转移者HER-2（+）表达率明显高于无淋巴结转移者（2=962，P<005）。经将所观察的有关临床和病理参数一起进行多元回归分析显示，仅有腋窝淋巴结状况和HER-2表达二项是影响生存期的独立因素，表明HER-2表达是导致乳腺癌患者死亡的重要生物学因素之一。 大多数研究认为HER-2的过度表达预示着对化疗尤其对CMF方案的抵抗，而对以阿霉素为基础的联合化疗相对有效，且呈剂量相关，多数学者认为在以阿霉素为基础的化疗中HER-2阳性者应用阿霉素最佳剂量时的

10、反应率明显高于应用阿霉素低剂量时的反应率，而在HER-2（-）的患者中无此现象7。 检测乳腺癌组织中HER-2的表达情况，不但可作为判断乳腺癌预后的独立指标，指导临床选用合适的治疗方案及预测治疗反应。而且随着抗HER-2单克隆抗体（Herceptin）的应用，不仅给乳腺肿瘤患者带来了治愈的希望，而且对乳腺癌乃至其他实体瘤的疗效将会得到稳步而持续的改善。 参考文献 1 王进，马斌林.乳腺癌HER-2过度表达的临床意义及其靶点治疗.肿瘤学杂志，2004，10（3）：182-184. 2 俞平，扬兆瑞，路光中，等.乳腺癌HER2/neu的免疫组织化学检测.中华病理学杂志，2003，32（5）：479

11、-481. 3 Slamon DJ，GodolphinW，Jone LA，et al.Studied of the HER-2/neu pro to 2 oncogen in human breast and overian cancer.Science，1998，24:707. 4 Gersler S，Lonning PE，Aas T，et al.Influence of TP53 gens alterations and HER-2 expression on the response to treatment with doxorubicin in locally advanced br

12、east cancer.Cancer Res，2001，61（6）：2505-2512. 5 Hayes Daniel F，Thor Ann D.c-erbB-2 in breast cancer：development of a clinically useful marker.Semin On-col，2002，29（3）：231-145. 6 Cooke T，Reves J，Lanigan A，et al.Her-2 as a prognostic and pre-dictive marker for breast cancer.Ann Oncol，2001，12 ( Suppl 1):S23-S28. 7 Pegra