药物化学非甾体抗炎药邻氨基苯甲酸类

1、http:/非甾体抗炎药非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Agents(Drugs) 非甾体抗炎药有解热，镇痛，抗炎作用，但非甾体抗炎药有解热，镇痛，抗炎作用，但以抗炎作用为主，临床上用于风湿性，类风湿以抗炎作用为主，临床上用于风湿性，类风湿性关节炎，红斑狼疮等症的治疗。性关节炎，红斑狼疮等症的治疗。1http:/体内四烯酸代谢途径体内四烯酸代谢途径一种是一种是环氧合酶环氧合酶的代谢途径，生成的代谢途径，生成前列腺素前列腺素，一，一种是种是脂氧合酶脂氧合酶的代谢途径，产生的代谢途径，产生白三烯类白三烯类的物质，的物质，白三烯类的物质也是制炎物质，长时间的用

2、非甾白三烯类的物质也是制炎物质，长时间的用非甾体抗炎药以后，使环氧合酶得到抑制，它会代谢体抗炎药以后，使环氧合酶得到抑制，它会代谢性地补偿，使得脂氧合酶的活性升高，就会产生性地补偿，使得脂氧合酶的活性升高，就会产生过多的白三烯类物质，也会产生炎症，因此，开过多的白三烯类物质，也会产生炎症，因此，开发环氧酶和脂氧酶双重抑制剂是开发非甾体抗炎发环氧酶和脂氧酶双重抑制剂是开发非甾体抗炎药的发展方向之一。药的发展方向之一。2http:/非甾体抗炎药分类非甾体抗炎药分类非甾体抗炎药主要分为这几类：非甾体抗炎药主要分为这几类：一、吡唑烷二酮类一、吡唑烷二酮类 羟布宗羟布宗二、邻氨基苯甲酸类二、邻氨基苯甲酸

3、类 甲芬那酸甲芬那酸三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 布洛芬布洛芬 1。芳基乙酸类。芳基乙酸类 （1）吲哚乙酸类）吲哚乙酸类 吲哚美辛吲哚美辛（2）其他类）其他类 2。芳基丙酸类。芳基丙酸类四、四、1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 吡罗昔康吡罗昔康3http:/一、吡唑酮类一、吡唑酮类 242吡唑酮吡唑酮：有：有甲基、苯基、酮羰基甲基、苯基、酮羰基，有两个个，有两个个N原原子的五元环，是研究喹啉中得到的一个产物，用子的五元环，是研究喹啉中得到的一个产物，用于高烧退烧和镇痛作用，但会产生于高烧退烧和镇痛作用，但会产生过敏反应过敏反应，对，对造血系统有造血系统有一定的影响。为增强它的镇痛活性，一定的影响。

4、为增强它的镇痛活性，在在4位引入一个二甲氨基位引入一个二甲氨基，镇痛作用增强，得到了，镇痛作用增强，得到了氨基吡啉氨基吡啉，但其水溶性不好，影响使用。，但其水溶性不好，影响使用。安替比林安替比林氨基比林氨基比林4http:/安乃近安乃近 242 为了解决氨基吡啉的水溶性，引入一个为了解决氨基吡啉的水溶性，引入一个甲基磺甲基磺酸钠盐酸钠盐，得，得安乃近安乃近，其水溶性好，可以做成注射，其水溶性好，可以做成注射剂，解热镇痛效果好，但会造成粒细胞的缺乏症。剂，解热镇痛效果好，但会造成粒细胞的缺乏症。5http:/安替比林、氨基比林、安乃近的比较安替比林、氨基比林、安乃近的比较 242安替比林安替比林

5、氨基比林氨基比林安乃近安乃近6http:/3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮1946年，发现了年，发现了3，5-吡唑烷二酮类药物吡唑烷二酮类药物-保泰保泰松。松。1961年发现，保泰松在体内代谢后，氧化产生年发现，保泰松在体内代谢后，氧化产生羟基的化合物，又称为羟基的化合物，又称为羟基保泰松羟基保泰松。7http:/羟基保泰松羟基保泰松(Oxyphenbutazone)243化学名化学名：4-丁基丁基-1-（4-羟基苯基）羟基苯基）-2-苯基苯基-3，5-吡唑烷吡唑烷二酮。二酮。 为什么叫吡唑烷？为什么叫吡唑烷？(两个两个N，没有双键，没有双键)8http:/羟基保泰松的发现羟基保泰松的发现是从安替

6、比林开始（合成奎宁中意外得到），引入二甲是从安替比林开始（合成奎宁中意外得到），引入二甲氨基得到氨基比林，因毒性大而被淘汰。氨基得到氨基比林，因毒性大而被淘汰。安替比林安替比林 242氨基比林氨基比林 2429http:/羟基保泰松的发现羟基保泰松的发现1946年，多增加了一个苯基，解热镇痛作用弱，而抗炎年，多增加了一个苯基，解热镇痛作用弱，而抗炎作用强。毒副作用较大。作用强。毒副作用较大。保泰松保泰松 242氨基比林氨基比林10http:/羟基保泰松的发现羟基保泰松的发现1961年，发现保泰松的体内代谢产物，有消炎抗风湿作年，发现保泰松的体内代谢产物，有消炎抗风湿作用，毒性低，副作用小。用，

7、毒性低，副作用小。保泰松保泰松 242羟布宗羟布宗 24311http:/羟基保泰松与安乃近比较羟基保泰松与安乃近比较保泰松（保泰松（吡唑二酮吡唑二酮），）， 4位有丁基取代，旁边有两个吸位有丁基取代，旁边有两个吸电子基团（酮基），所以带有酸性（电子基团（酮基），所以带有酸性（4-H）。安乃静）。安乃静（吡唑酮吡唑酮）。）。羟布宗羟布宗 243安乃近安乃近 24212http:/羟基保泰松鉴别羟基保泰松鉴别用间接的仲氮化偶合反应：酸水解后重排，呈芳伯氨反用间接的仲氮化偶合反应：酸水解后重排，呈芳伯氨反应。与亚硝酸钠试液作用生成应。与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐黄色重氮盐，再与，再与萘酚萘酚偶

8、合生成偶合生成橙色沉淀橙色沉淀。13http:/保泰松的构效关系保泰松的构效关系14http:/保泰松的体内代谢保泰松的体内代谢走走羟布宗羟布宗路线，就只有一条，肝肾负担最小，毒路线，就只有一条，肝肾负担最小，毒作用就最小。作用就最小。15http:/二、邻氨基苯甲酸类二、邻氨基苯甲酸类这类药物的副作用较多，主要是胃肠道副作用，这类药物的副作用较多，主要是胃肠道副作用，如恶心，呕吐，腹泻，食欲不振，粒细胞缺乏症如恶心，呕吐，腹泻，食欲不振，粒细胞缺乏症等，在临床上这类药物也很少使用。等，在临床上这类药物也很少使用。甲芬那酸甲芬那酸甲氯芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸16http

9、:/二、邻氨基苯甲酸类二、邻氨基苯甲酸类化学名化学名：N-（2，3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸。苯甲酸。甲芬那酸甲芬那酸17http:/阿斯匹林通过阿斯匹林通过生物电子等排生物电子等排代换而来。代换而来。甲芬那酸的发现甲芬那酸的发现甲芬那酸甲芬那酸阿斯匹林阿斯匹林18http:/生物电子等排（体）生物电子等排（体）19http:/ 有羧基就有阿斯匹林类似的特点，有甲基有羧基就有阿斯匹林类似的特点，有甲基（3-甲基）甲基）就可以被氧化，先成羟基再成羧基。也可能先结合葡萄就可以被氧化，先成羟基再成羧基。也可能先结合葡萄糖醛酸，再被氧化，也可能是先被氧化再结合。糖醛酸，再被氧化，也可能

10、是先被氧化再结合。甲芬那酸的代谢甲芬那酸的代谢20http:/ 这类药物的研究主要来源于这类药物的研究主要来源于5-羟色胺羟色胺，最早时，最早时期，人们认为期，人们认为5-羟色胺是炎症的主要介质之一，羟色胺是炎症的主要介质之一，5-羟色胺在体内代谢是羟色胺在体内代谢是由吲哚乙酸由吲哚乙酸代谢来的，因代谢来的，因此对吲哚乙酸类衍生物进行研究，从此对吲哚乙酸类衍生物进行研究，从300多个吲多个吲哚类衍生物中发现了哚类衍生物中发现了吲哚美辛吲哚美辛，这是一个高效的，这是一个高效的消炎针镇痛药，用于消炎针镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性治疗风湿性和类风湿性关节关节炎。炎。吲哚乙酸类吲哚乙酸类21htt

11、p:/吲哚美辛吲哚美辛(Indometacin) 246化学名化学名：1-（4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸。消炎痛。乙酸。消炎痛。22http:/吲哚美辛的发现吲哚美辛的发现 5-羟色胺（羟色胺（5HT）是炎症的化学致痛物质，）是炎症的化学致痛物质，他的来活与色氨酸有关，因此对他的来活与色氨酸有关，因此对300多个吲哚多个吲哚类衍生物中得到了吲哚美辛（其实并不抗类衍生物中得到了吲哚美辛（其实并不抗5HT ）。）。 消炎痛的发现也并不偶然，它不过是我们消炎痛的发现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了。大量抗炎研究工作的必然

12、酬报罢了。 沈宗瀛沈宗瀛23http:/吲哚美辛的代谢吲哚美辛的代谢去甲基主要是在甲氧基上脱去甲基主要是在甲氧基上脱去了一个甲基去了一个甲基，生成一个，生成一个酚羟基，去酰基是酚羟基，去酰基是在酰胺部分在酰胺部分，酰基去除。容易与强，酰基去除。容易与强酸或强碱作用，水解，生成对氯苯甲酸和吲哚乙酸。酸或强碱作用，水解，生成对氯苯甲酸和吲哚乙酸。24http:/吲哚美辛的合成吲哚美辛的合成(Fischer吲哚合成吲哚合成)甲基醚的苯胺甲基醚的苯胺,1.做成肼做成肼(重氮化重氮化)；2.氨基保护氨基保护(为什么要保护为什么要保护);3.上对氯苯甲酰上对氯苯甲酰;4.去保护去保护(水水解解);5.关环

13、关环.25http:/吲哚美辛的鉴别吲哚美辛的鉴别(吲哚类的鉴别吲哚类的鉴别)本品在氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反本品在氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色应，呈紫色.与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色。黄色。26http:/吲哚美辛的作用吲哚美辛的作用强力的镇痛消炎药。药效为保泰松的强力的镇痛消炎药。药效为保泰松的25倍，解倍，解 热作用强于阿斯匹林和扑热息痛。镇痛作用热作用强于阿斯匹林和扑热息痛。镇痛作用 为阿斯匹林的为阿斯匹林的10倍。倍。治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重。毒副作用较严重。27

14、http:/齐多美辛与舒林酸齐多美辛与舒林酸 246 在吲哚美辛的基础上，把苯甲酰对位上的氯原子换成叠在吲哚美辛的基础上，把苯甲酰对位上的氯原子换成叠N基团基团以后，得到以后，得到齐多美辛齐多美辛，他的抗炎作用比吲哚美辛要强，毒性比较，他的抗炎作用比吲哚美辛要强，毒性比较低，还有一种修饰是把原来的低，还有一种修饰是把原来的N原子的酰胺基团换成原子的酰胺基团换成C=C双键，双键，同时在这个同时在这个C=C双键苯环的对位，改成甲硫砜基，这是一个前药双键苯环的对位，改成甲硫砜基，这是一个前药（舒林酸）。（舒林酸）。齐多美辛齐多美辛舒林酸舒林酸28http:/依托度酸依托度酸 248有一个吲哚环，有一

15、个吲哚环，1985年在英国上市的，对年在英国上市的，对风湿风湿性关节炎性关节炎的治疗效果比阿司匹、舒林酸更有效，的治疗效果比阿司匹、舒林酸更有效，在炎症部位能选择性地抑制前列腺素的全物合在炎症部位能选择性地抑制前列腺素的全物合成，副作用比较小，通常用于风湿性，类风湿成，副作用比较小，通常用于风湿性，类风湿性骨关节炎的治疗性骨关节炎的治疗 。29http:/三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 可以分为可以分为芳基乙酸类和芳基乙酸类和-芳基丙酸类芳基丙酸类，其中其中-芳基丙酸类是近几十年发展最快的芳基丙酸类是近几十年发展最快的一类药物一类药物 。30http:/双氯芬酸钠双氯芬酸钠 248带有一个苯基，

16、连有一个乙酸，称为芳基乙酸。带有一个苯基，连有一个乙酸，称为芳基乙酸。芬布芬布芬芬没有芳基乙酸的结构，但他在体内代谢后生成芳基没有芳基乙酸的结构，但他在体内代谢后生成芳基乙酸，他代谢产生联苯乙酸而发挥作用，是一个长效乙酸，他代谢产生联苯乙酸而发挥作用，是一个长效药物，他的胃肠道的副作用相对来说也比较小，双氯药物，他的胃肠道的副作用相对来说也比较小，双氯芬酸钠在体内的解热镇痛抗炎作用都比阿司匹林要强芬酸钠在体内的解热镇痛抗炎作用都比阿司匹林要强25-50倍。倍。芳基乙酸类芳基乙酸类 芬布芬芬布芬( fenbufen)248 31http:/双氯芬酸钠双氯芬酸钠 248化学名：化学名：2-（2，6

17、-二氯苯基）氨基二氯苯基）氨基苯乙酸钠苯乙酸钠盐，又名双氯灭痛。盐，又名双氯灭痛。 32http:/他是在芳基乙酸类的基础上发展起来的，在乙酸基的他是在芳基乙酸类的基础上发展起来的，在乙酸基的位引入甲基后，不但消炎镇痛作用增强，且毒性也位引入甲基后，不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低，为临床常用的消炎镇痛药，也是近年来发有所降低，为临床常用的消炎镇痛药，也是近年来发展很快，进展较大的一类非甾体抗炎药，最早上市的展很快，进展较大的一类非甾体抗炎药，最早上市的是是布洛芬布洛芬。芳基丙酸类芳基丙酸类33http:/布洛芬与萘普生布洛芬与萘普生布洛芬是一个对异丁基团苯丙酸的化合物，化的发现布洛芬是

18、一个对异丁基团苯丙酸的化合物，化的发现使非甾体抗炎药有了突破性的进展，其消炎镇静作用使非甾体抗炎药有了突破性的进展，其消炎镇静作用强，对肝脏、肾和造血系统没有明显的影响，胃肠道强，对肝脏、肾和造血系统没有明显的影响，胃肠道副作用低，过去被推荐为优秀的抗风湿药物，在这之副作用低，过去被推荐为优秀的抗风湿药物，在这之后又发现了萘普生，引入一个萘环，萘环上引入一个后又发现了萘普生，引入一个萘环，萘环上引入一个丙酸基团丙酸基团。布洛芬布洛芬 251萘普生萘普生 25234http:/布洛芬布洛芬 251化学名化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸。丙酸。有一对对

19、应异构体，有一对对应异构体，S异构体活性要比异构体活性要比R异异构体构体活性要强活性要强28倍，但它不是以单纯的光学活性上市，倍，但它不是以单纯的光学活性上市，在体内在体内R异构体可以转化为异构体，临床上异构体可以转化为异构体，临床上-芳芳基丙酸类药物，只有布洛芬以外消旋体上市的，基丙酸类药物，只有布洛芬以外消旋体上市的，大部分药物是以光学异构体上市的。大部分药物是以光学异构体上市的。35http:/萘普生萘普生 252化学名化学名：甲基：甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸，它是以萘乙酸，它是以S构构型光学活性上市的，右旋体成为药，它有与布型光学活性上市的，右旋体成为药，它有与布洛芬相似的化学

20、性质。洛芬相似的化学性质。36http:/酮洛芬与非诺洛芬酮洛芬与非诺洛芬 250酮洛芬是一个间位引入一个苯甲酰基的苯丙酸。酮洛芬是一个间位引入一个苯甲酰基的苯丙酸。非诺洛芬，也是在间位引入一个苯氧基。非诺洛芬，也是在间位引入一个苯氧基。酮洛芬酮洛芬非诺洛芬非诺洛芬37http:/氟比洛芬与舒洛芬氟比洛芬与舒洛芬 250他们的消炎痛作用比布洛芬要强，这是近年来，临床上用得比他们的消炎痛作用比布洛芬要强，这是近年来，临床上用得比较多，疗效比较好的较多，疗效比较好的-芳基丙酸类抗炎药物，对于芳基丙酸类抗炎药物，对于-芳基丙酸芳基丙酸类药物不管他取代什么样的芳环，都是一个类药物不管他取代什么样的芳环

21、，都是一个2位芳基取代的丙酸，位芳基取代的丙酸，这样就引入了一个手性的碳原子，它有这样就引入了一个手性的碳原子，它有2个光学活性异构体，个光学活性异构体， 一个是一个是S构型（构型（+），一个是），一个是R构型的（构型的（-）左旋体，通常）左旋体，通常S构型构型右旋体比右旋体比R构型的左旋体要强得多，如布洛芬构型的左旋体要强得多，如布洛芬S构型活性比构型活性比R构构型强型强28倍，萘普生倍，萘普生S构型比构型比R构型活性强构型活性强35倍。倍。氟比洛芬氟比洛芬舒洛芬舒洛芬38http:/四、苯并噻嗪类四、苯并噻嗪类是昔康类的药物（是昔康类的药物（Oxicams），一类新型的非甾体抗炎），一类新型的非甾体抗炎药，半衰期较长，作用较持久，副作用小，适用于类风药，半衰期较长，作用较持久，副作用小，适用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎的治疗、骨关节炎及痛风等湿性关节炎、风湿性关节炎的治疗、骨关节炎及痛风等的治疗。铡链上，吡罗昔康中是的治疗。铡链上，吡罗昔康中是吡啶吡啶，舒多昔康是，舒多昔康是噻唑噻唑类。类。吡罗昔康吡罗昔康 254舒多昔康舒多昔康 25439http:/吡罗昔康吡罗昔康 254化学名化学名：4-羟基羟基-2-甲基甲基-N-2-吡啶基吡啶基-2H-1，2苯苯并噻嗪并噻