化学毒物致突变作用

1、化学毒物致突变作用化学毒物致突变作用化学毒物的生殖毒性作用化学毒物的生殖毒性作用 生殖过程一般是指从配子形成直到胎儿娩出的整个过程。生生殖过程一般是指从配子形成直到胎儿娩出的整个过程。生殖过程是很广泛的，它包括精子的发生、卵的形成和发育、配子殖过程是很广泛的，它包括精子的发生、卵的形成和发育、配子的释放、受精、卵裂和胚泡发育、着床、胚胎发生、胎儿发育、的释放、受精、卵裂和胚泡发育、着床、胚胎发生、胎儿发育、分娩。而胎儿的娩出也并不意味着胎儿发育成熟的终止。从广义分娩。而胎儿的娩出也并不意味着胎儿发育成熟的终止。从广义上讲还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整上讲还应包括胎儿娩出后

2、的新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整个过程。个过程。 生殖毒性是指外源化学物对雄性和雌性生殖功能或能力以及生殖毒性是指外源化学物对雄性和雌性生殖功能或能力以及对后代产生的不良效应。生殖毒性既可发生于生殖细胞、受精卵、对后代产生的不良效应。生殖毒性既可发生于生殖细胞、受精卵、胚胎形成期，也可发生于妊娠、分娩和哺乳期。表现为外源化学胚胎形成期，也可发生于妊娠、分娩和哺乳期。表现为外源化学物对生殖过程的影响。例如生殖器官及内分泌系统的变化，对性物对生殖过程的影响。例如生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。

3、 影响人类生殖功能的环境因素包括有各种化学物、电离和非影响人类生殖功能的环境因素包括有各种化学物、电离和非电离辐射、物理因素、感染因素、生活方式以及药物的应用等。电离辐射、物理因素、感染因素、生活方式以及药物的应用等。 能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物称为致畸能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物称为致畸物。它通过胎盘直接作用于发育的胚胎和胎儿而产生后果。通过物。它通过胎盘直接作用于发育的胚胎和胎儿而产生后果。通过动物试验和体外致畸试验方法，可检测外源化学物能否引起胚胎动物试验和体外致畸试验方法，可检测外源化学物能否引起胚胎毒性或后代畸形。毒性或后代畸形。第一节第一节 概概

4、述述 一、基本概念一、基本概念 生物在世代繁衍中存在着遗传与变异，它是普遍存在于生物生物在世代繁衍中存在着遗传与变异，它是普遍存在于生物界的生命现象。界的生命现象。在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，这种差异称为变异这种差异称为变异( (variation)variation)。变异是生物物种推陈出新的来源。变异是生物物种推陈出新的来源。造成生物变异的原因有：父本、母本产生子体，由于重组而发造成生物变异的原因有：父本、母本产生子体，由于重组而发生；由于基因突变而发生，它是新基因产生的根本来源；由生；由于基因突变而发生，它是新基因产生的根本来源

5、；由于于 生物的染色体组成或细胞质发生变化而带来的变异。生物的染色体组成或细胞质发生变化而带来的变异。 遗传结构本身的变化及引起的变异称为突变遗传结构本身的变化及引起的变异称为突变( (mutation)mutation)。突变突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异。突变可分为自发突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异。突变可分为自发突变( (spontaneous mutation)spontaneous mutation)和诱发突变和诱发突变( (induced mutation)induced mutation)。诱发诱发突变是指人为地造成突变，它已被农、林、牧、渔业和园艺学家突变是指人

6、为地造成突变，它已被农、林、牧、渔业和园艺学家 利用来培育和选择新种或良种。另一方面，突变也会引起人类健利用来培育和选择新种或良种。另一方面，突变也会引起人类健康的危害。康的危害。致突变作用致突变作用( (mutagenesis)mutagenesis)的广义概念是外来因素。特的广义概念是外来因素。特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。突变是致突变作用的后果，种改变可随同细胞分裂过程而传递。突变是致突变作用的后果，其中包括从一个或几个其中包括从一个或几个DNADNA碱基对的改变，即基因突

7、变碱基对的改变，即基因突变( (gene gene mutation)mutation)到染色体的结构及数目改变，到染色体的结构及数目改变， 即染色体畸变即染色体畸变( (chromosome aberration)chromosome aberration)。简单地说，突变的发生简单地说，突变的发生及其过程即为致突变作用。能够引起突变的物质称为致突变物及其过程即为致突变作用。能够引起突变的物质称为致突变物( (mutagen)mutagen)。 二、遗传学基础二、遗传学基础 1. 1.DNADNA与基因与基因 在真核细胞中，遗传信息储存在核内的在真核细胞中，遗传信息储存在核内的DNADNA链

8、上，链上，DNADNA是大分子是大分子物质，由脱氧核糖、磷酸及碱基组成，其基本成分为四种核苷酸，物质，由脱氧核糖、磷酸及碱基组成，其基本成分为四种核苷酸，形成双螺旋结构。基因形成双螺旋结构。基因 ( (gene)gene)是是DNADNA分子中最小的完整功能单位基因的基本作用在于决定分子中最小的完整功能单位基因的基本作用在于决定蛋白质的一级结构，即每个基因决定一条多肽链或者说一个基因蛋白质的一级结构，即每个基因决定一条多肽链或者说一个基因决定一种酶。决定一种酶。基因是生物遗传信息的携带者，细胞或生物体的一基因是生物遗传信息的携带者，细胞或生物体的一套完整单体的遗传物质称基因组套完整单体的遗传物

9、质称基因组( (genome)genome)。 在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料着色在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料着色的物质，即染色质的物质，即染色质( (chromatin)chromatin)。它由它由DNADNA、组蛋白、非组蛋白及组蛋白、非组蛋白及少量的少量的RNARNA组成，形似串珠状的复合体。组成，形似串珠状的复合体。 在间期细胞核中，一般没有染色体结构，只有在细胞分裂时，在间期细胞核中，一般没有染色体结构，只有在细胞分裂时，染色质才螺旋化并折叠成染色体染色质才螺旋化并折叠成染色体( (chromosome)chromosome)，故染色质与染

10、色故染色质与染色体是由相同物质组成的；染色体存在于细胞中，通常只有在细胞体是由相同物质组成的；染色体存在于细胞中，通常只有在细胞分裂时经过特殊染色才能清楚地看到。分裂时经过特殊染色才能清楚地看到。 染色体与基因有着平行的关系，表现为：染色体可以在显微染色体与基因有着平行的关系，表现为：染色体可以在显微镜下看到，有一定的形态结构。基因是遗传学的单位，每对基因镜下看到，有一定的形态结构。基因是遗传学的单位，每对基因在杂交中仍保持它们的完整性和独立性。在杂交中仍保持它们的完整性和独立性。 染色体成对存在，基因也成对存在。在配子中每对基因只有一染色体成对存在，基因也成对存在。在配子中每对基因只有一个，

11、而每对同源染色体也只有一条。个体中成对的基因一个来个，而每对同源染色体也只有一条。个体中成对的基因一个来自母本，另一个来自父本。染色体也是如此，两条同源染色体是自母本，另一个来自父本。染色体也是如此，两条同源染色体是分别来自母本和父本。不同对基因形成配子时的分离与不同对分别来自母本和父本。不同对基因形成配子时的分离与不同对染色体在减数分裂期的分离，都是独立分配的。染色体在减数分裂期的分离，都是独立分配的。 大多数真核生物由体细胞和生殖细胞组成。体细胞大多数真核生物由体细胞和生殖细胞组成。体细胞( (somatic somatic cell)cell)多是二倍体多是二倍体( (diploid)d

12、iploid)细胞，含有两组完全相同的染色体，细胞，含有两组完全相同的染色体，其遗传损伤不会遗传给下一代。其遗传损伤不会遗传给下一代。 生殖细胞生殖细胞( (germ cell)germ cell)往往是单倍体，其染色体改变即突变可传给往往是单倍体，其染色体改变即突变可传给下一代。突变的生殖细胞根据其在二倍体中的表达，分为显性或下一代。突变的生殖细胞根据其在二倍体中的表达，分为显性或隐性。显性突变无论纯合子，还是杂合子均会出现表型异常；隐隐性。显性突变无论纯合子，还是杂合子均会出现表型异常；隐性突变如为纯合子，将出现表型异常，若为杂合子，则为表型正性突变如为纯合子，将出现表型异常，若为杂合子，

13、则为表型正常的携带者。常的携带者。 基因型系指控制生物性状的基因组成，它是生物体的遗传组基因型系指控制生物性状的基因组成，它是生物体的遗传组成。成。通过杂交试验才能鉴定。通过杂交试验才能鉴定。表型指在发育过程中由基因所控制表型指在发育过程中由基因所控制的生物性状的具体表现。的生物性状的具体表现。它可以用理化方法直接测定。表型是不它可以用理化方法直接测定。表型是不同基因之间以及基因与环境之间极其复杂的相互作用结果。同基因之间以及基因与环境之间极其复杂的相互作用结果。 5.5.细胞周期、有丝分裂与减数分裂细胞周期、有丝分裂与减数分裂 细胞周期指细胞一次分裂结束，并开始生长，到下一次分裂终细胞周期指

14、细胞一次分裂结束，并开始生长，到下一次分裂终了所经历的过程。这过程所需的时间为细胞周期时间。将细胞周了所经历的过程。这过程所需的时间为细胞周期时间。将细胞周期分为四个时期：期分为四个时期：G G1 1期是细胞进行急剧合成的时期；期是细胞进行急剧合成的时期；S S期完成期完成DNADNA复制；复制；G G2 2期为有丝分裂做准备，期为有丝分裂做准备，M M期是有丝分裂期。有丝分裂期是有丝分裂期。有丝分裂( (mitosis)mitosis)指细胞核分裂的过程，一个细胞由此生成两个子细胞，指细胞核分裂的过程，一个细胞由此生成两个子细胞，每个子细胞各具有与亲代细胞完全相同的染色体。每个子细胞各具有与

15、亲代细胞完全相同的染色体。 减数分裂减数分裂( (meiosis)meiosis)指通过两个细胞周期使染色体数目减少一指通过两个细胞周期使染色体数目减少一半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变成单倍体成单倍体( (haploid)haploid)。第二节第二节 化学毒物致突变的类化学毒物致突变的类型型 有三类遗传学损伤，即基因突变、染色体畸变及染色体数目有三类遗传学损伤，即基因突变、染色体畸变及染色体数目改变。

16、改变。这些损伤多因这些损伤多因DNADNA受损所致，也可能因受损所致，也可能因DNADNA以外的靶组织受以外的靶组织受损。通常以光学显微镜的分辨率损。通常以光学显微镜的分辨率0.2 m，来区分基因突变和染色来区分基因突变和染色体畸变。因突变是用光学显微镜观察不到，须通过生长发育、生体畸变。因突变是用光学显微镜观察不到，须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断，而染色体畸变和数目变化可用光学化、形态等表型改变来判断，而染色体畸变和数目变化可用光学显微镜进行观察。显微镜进行观察。 一、基因突变一、基因突变 基因突变指基因中基因突变指基因中DNADNA序列的变化。因基因突变限制在一特定序列的变化。

17、因基因突变限制在一特定的部位，故称为点突变的部位，故称为点突变( (point mutation)point mutation)。传统的研究突变方法传统的研究突变方法是通过给予致突变物，观察遗传学改变。是通过给予致突变物，观察遗传学改变。 基因突变可分为两种类型，即碱基置换和移码突变。基因突变可分为两种类型，即碱基置换和移码突变。 1.1.碱基置换：碱基置换碱基置换：碱基置换( (base substitution)base substitution)指某一碱基配对性指某一碱基配对性 能改变或脱落所致的突变。当能改变或脱落所致的突变。当DNADNA链上某一碱基由于致突变物作用链上某一碱基由于致

18、突变物作用而脱落或其配对性能发生改变，在而脱落或其配对性能发生改变，在DNADNA复制过程中该复制过程中该DNADNA互补链上互补链上的相应位点配上一个错误的碱基，即错误配对的相应位点配上一个错误的碱基，即错误配对( (mispairing)mispairing)。这这一错误配对上的碱基在下一次一错误配对上的碱基在下一次DNADNA复制时，按正常规律配对，于是复制时，按正常规律配对，于是原来的碱基对被错误碱基对所置换，称碱基置换。原来的碱基对被错误碱基对所置换，称碱基置换。 在碱基置换中，在碱基置换中，DNADNA的一对碱基的一对碱基( (如如G:C)G:C)被另一对碱基被另一对碱基( (如如

19、A:T)A:T)所取代，如果是嘌呤置换另一嘌呤，或者是嘧啶置换另一嘧啶，所取代，如果是嘌呤置换另一嘌呤，或者是嘧啶置换另一嘧啶， 称为转换称为转换( (transition)transition)，如果是嘧啶换成嘌呤，或者嘌呤换成嘧如果是嘧啶换成嘌呤，或者嘌呤换成嘧啶，称为颠换啶，称为颠换( (transversion)transversion)。 2.2.移码突变：移码突变：移码突变移码突变( (frameshift mutation)frameshift mutation)指发生一对或几对指发生一对或几对(3(3对除外对除外) )的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改的碱基减少或

20、增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。 碱基：碱基：DNADNA分子是腺嘌呤分子是腺嘌呤( (adenine, A)adenine, A)、鸟嘌呤鸟嘌呤( (guanine, G)guanine, G)、胞胞嘧啶嘧啶( (cytosine, C)cytosine, C)和胸腺嘧啶和胸腺嘧啶( (thymine,T)thymine,T)。 DNA DNA双链的碱基互补对是双链的碱基互补对是A=TA=T、T=AT=A、GCGC、CGCG。是碱基互补是碱基互补原则。原则。 二、染色体畸变二、染色体畸变 染色体畸

21、变染色体畸变( (chromosome aberration)chromosome aberration)指染色体的结构改变，指染色体的结构改变，它是指遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查适当细胞有它是指遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。丝分裂中期的染色体来发现。细胞学检测可发现染色体断裂及由细胞学检测可发现染色体断裂及由断裂所致的各种重排。畸变涉及在复制染色体中两条染色单体中断裂所致的各种重排。畸变涉及在复制染色体中两条染色单体中的一条，称为染色单体型畸变的一条，称为染色单体型畸变( (chromatid-type aberration)chro

22、matid-type aberration)，而而涉及两条染色单体，称为染色体型畸变涉及两条染色单体，称为染色体型畸变( (chromosome-type chromosome-type aberration)aberration)。 染色体结构异常的类型：染色体结构异常的类型： (1) (1)缺失缺失( (deletion)deletion)：染色体上丢失了一个片段。染色体上丢失了一个片段。 (2) (2)重复重复( (duplication)duplication)：在一套染色体里，一个染色体片段出现不在一套染色体里，一个染色体片段出现不止一次。止一次。 (3) (3)倒位倒位( (inv

23、ersion)inversion)：一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段包一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段包括着丝点，称为臂间倒位括着丝点，称为臂间倒位( (pericentric inversion)pericentric inversion)；如不包括着如不包括着丝点则称为臂内倒位丝点则称为臂内倒位( (paracentric inversion)paracentric inversion)。 (4)(4)易位易位( (translocation)translocation)：一个染色体片段的位置改变了。最常一个染色体片段的位置改变了。最常见的是相互易位见的是相互易位( (recipr

24、ocal)reciprocal)，涉及两个非同源染色体片段的交涉及两个非同源染色体片段的交换。换。 三、非整倍体和多倍体三、非整倍体和多倍体 非整倍体非整倍体( (aneuploid)aneuploid)和多倍体和多倍体( (polyploid)polyploid)的细胞的染色体数的细胞的染色体数目是不同于正常的细胞染色体数目。非整倍体指增加或减少一条目是不同于正常的细胞染色体数目。非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；而多倍体是超过二体的整倍性畸变，其染色体数或几条染色体；而多倍体是超过二体的整倍性畸变，其染色体数目可成倍增加。目可成倍增加。 例如，人类体细胞正常为二倍体例如，人类体细胞正常

25、为二倍体(2(2n)n)，有有4646条染色体。如果细胞条染色体。如果细胞有有4545或或4747条染色体，定义为非整倍体。如果有条染色体，定义为非整倍体。如果有6969条染色体，定义条染色体，定义为多倍体，此为三倍体。例如，为多倍体，此为三倍体。例如，DownDown综合征，由综合征，由2121染色体三体染色体三体( (trisome 21)trisome 21)所致，它多了一条染色体，有三条所致，它多了一条染色体，有三条2121染色体，染色染色体，染色体数目为体数目为4747条，即该病由非整倍体所引起。条，即该病由非整倍体所引起。 英国医生英国医生 Langdon Down Langdon

26、 Down 首先描述了先天愚型的临床表现，首先描述了先天愚型的临床表现，因此将此病称为因此将此病称为DownDown综合征，即唐氏综合征。在我国，先天愚型综合征，即唐氏综合征。在我国，先天愚型一词较为常用。一词较为常用。19591959年，法国细胞遗传学家年，法国细胞遗传学家LcjeuneLcjeune证实此病的病证实此病的病因是患者多了一个小的因是患者多了一个小的G G组染色体组染色体( (后来确定为后来确定为2121号染色体号染色体) )。故此。故此病又称为病又称为2121三体综合征三体综合征( (trisomg 21)trisomg 21)。 据估计我国目前大约有据估计我国目前大约有60

27、60万以上的万以上的2121三体综合征患儿，按目前三体综合征患儿，按目前的出生率我国平均的出生率我国平均2020分钟就有一例分钟就有一例2121三体综合征患儿出生，全国三体综合征患儿出生，全国每年出生的唐氏综合征患儿将达每年出生的唐氏综合征患儿将达2700027000例左右。例左右。 47,47,XY,+21 XY,+21 单纯三体，男性单纯三体，男性 。DownDown综合征综合征第三节第三节 化学毒物致突变作用的机化学毒物致突变作用的机制及后果制及后果 在实验动物中，用化学物质可诱导基因突变、染色体畸变、非在实验动物中，用化学物质可诱导基因突变、染色体畸变、非整倍体和多倍体。在已检出的致突

28、变物中，大多数有不同程度的整倍体和多倍体。在已检出的致突变物中，大多数有不同程度的特异性。特异性。 一、引起突变的一、引起突变的DNADNA变化变化 ( (一一) )碱基损伤碱基损伤 1. 1.碱基错配：烷化剂碱基错配：烷化剂( (alkylating agent)alkylating agent)是对是对DNADNA和蛋白质都有和蛋白质都有强烈烷化作用的物质。强烈烷化作用的物质。 烷化作用指烷化剂提供甲基或乙基等烷基与烷化作用指烷化剂提供甲基或乙基等烷基与DNADNA共价结合的过程。共价结合的过程。 烷化剂所致甲基损伤表现为错配。例如，乙基亚硝基脲烷化剂所致甲基损伤表现为错配。例如，乙基亚硝

29、基脲( (ethylnitrosourea,ENU)ethylnitrosourea,ENU)上的乙基可与上的乙基可与DNADNA共价结合。共价结合。 错配不是烷化剂引起突变的惟一机制，有些烷化碱基可引起错配不是烷化剂引起突变的惟一机制，有些烷化碱基可引起DNADNA二级结构改变。二级结构改变。 2. 2.平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNADNA链链 如如9-9-氨基吖啶氨基吖啶(9-(9-aminoacridine)aminoacridine)致突变作用，是化学物插入致突变作用，是化学物插入DNADNA的碱基对中所致。的碱基对中所致。 有些化学物的结构与碱基非常相似，称碱基类似物。它们能在有

30、些化学物的结构与碱基非常相似，称碱基类似物。它们能在S S期中可与天然碱基竞争，并取代其位置。例如期中可与天然碱基竞争，并取代其位置。例如5-5-溴脱氧尿嘧啶核溴脱氧尿嘧啶核苷能取代胸腺嘧啶，苷能取代胸腺嘧啶，2-2-氨基嘌呤氨基嘌呤(2-(2-AP)AP)能取代鸟嘌呤。能取代鸟嘌呤。 4. 4.致突变物改变或破坏碱基的化学结构致突变物改变或破坏碱基的化学结构 有些化学物可对碱基产生氧化作用，从而破坏或改变碱基的结有些化学物可对碱基产生氧化作用，从而破坏或改变碱基的结构，有时还引起链断裂。构，有时还引起链断裂。 例如，亚硝酸根能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化性脱氨，相应变例如，亚硝酸根能使腺嘌呤和胞

31、嘧啶发生氧化性脱氨，相应变为次黄嘌呤和尿嘧啶。羟胺能使胞嘧啶为次黄嘌呤和尿嘧啶。羟胺能使胞嘧啶C-6C-6位的氨基变成羟氨基。位的氨基变成羟氨基。这些改变都会造成转换型碱基置换。但是亚硝酸虽然也能使鸟嘌这些改变都会造成转换型碱基置换。但是亚硝酸虽然也能使鸟嘌呤变为黄嘌呤，但是由于黄嘌呤的配对性能与鸟嘌呤一致，故并呤变为黄嘌呤，但是由于黄嘌呤的配对性能与鸟嘌呤一致，故并不发生碱基置换。不发生碱基置换。 ( (二二) )DNADNA链受损链受损 当细胞或机体受到紫外线刺激，会使当细胞或机体受到紫外线刺激，会使DNADNA发生化学变化，其主要发生化学变化，其主要产生环丁烷嘧啶二聚体和产生环丁烷嘧啶二

32、聚体和(4-6)(4-6)光产物。这些损伤可阻止光产物。这些损伤可阻止DNADNA的复的复制，并引起细胞的死亡。制，并引起细胞的死亡。 2. 2.DNADNA加合物形成加合物形成 它是活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合它是活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，通常很难用一般的化学或生物学方法使其解离。例如，烷化物，通常很难用一般的化学或生物学方法使其解离。例如，烷化的的DNADNA加合物，加合物，O O6 6- -甲基脱氧鸟苷，可引起碱基置换。甲基脱氧鸟苷，可引起碱基置换。 3. 3.DNA-DNA-蛋白质交联物蛋白质交联物( (DNA-protein crox

33、slinksDNA-protein croxslinks，DPC)DPC)形成形成 它是致突变物对生物大分子物质的一种重要的遗传损害，也是它是致突变物对生物大分子物质的一种重要的遗传损害，也是一种稳定的共价结合物。已知许多外来化合物如苯并一种稳定的共价结合物。已知许多外来化合物如苯并( (a)a)芘、砷化芘、砷化合物、醛类化合物合物、醛类化合物( (如甲醛如甲醛) )及一些重金属及一些重金属( (如镍、铬如镍、铬) )等，均可引等，均可引起起DNA-DNA-蛋白质交联物。蛋白质交联物。DPCDPC一旦形成，必将对一旦形成，必将对DNADNA构象与功能产生构象与功能产生严重影响。严重影响。 二、

34、引起突变的细胞分裂过程的改变二、引起突变的细胞分裂过程的改变 非整倍体和多倍体的产生不同于其他致突变作用，因为它们涉非整倍体和多倍体的产生不同于其他致突变作用，因为它们涉及不同的细胞靶分子。非整倍体和多倍体是由于染色体分离异常及不同的细胞靶分子。非整倍体和多倍体是由于染色体分离异常而产生。主要涉及细胞分裂过程的改变如纺锤体、微管蛋白的合而产生。主要涉及细胞分裂过程的改变如纺锤体、微管蛋白的合成与聚合，微管结合蛋白合成与功能发挥，细胞分裂纺锤纤维的成与聚合，微管结合蛋白合成与功能发挥，细胞分裂纺锤纤维的功能发挥，着丝粒与之有关的蛋白质作用，极体复制与分离，减功能发挥，着丝粒与之有关的蛋白质作用，

35、极体复制与分离，减数分裂时同源染色体联合配对和重组等。数分裂时同源染色体联合配对和重组等。 三、其它的改变三、其它的改变 对对DNA合成和修复有关的酶系统作用可间接导致合成和修复有关的酶系统作用可间接导致DNA损伤，损伤，诱发基因突变或染色体畸变。诱发基因突变或染色体畸变。 1.DNA的高保真复制需多种酶类的参与，并且在基因调控下进行，的高保真复制需多种酶类的参与，并且在基因调控下进行，其过程中的任何一个环节损伤，将影响其过程中的任何一个环节损伤，将影响DNA复制的高保真性，有复制的高保真性，有可能引起突变。可能引起突变。 2.修复：修复：DNA修复过程是清除受损伤的修复过程是清除受损伤的DN

36、A片段，并合成新的片片段，并合成新的片段来替换的过程。段来替换的过程。DNA是生命物质中唯一具有自身修是生命物质中唯一具有自身修 复能力的分子，其修复过程是依赖各种各样的酶来进行。例如，光复能力的分子，其修复过程是依赖各种各样的酶来进行。例如，光修复的光裂合酶，切割修复的修复的光裂合酶，切割修复的DNADNA糖基酶和切除核酸酶。它们有可糖基酶和切除核酸酶。它们有可能成为化学毒物的靶分子。能成为化学毒物的靶分子。 四、突变的后果四、突变的后果 突变的后果，取决于化学毒物所作用的靶细胞，是生殖细胞，突变的后果，取决于化学毒物所作用的靶细胞，是生殖细胞，还是体细胞。如是体细胞，其影响仅能在直接接触该

37、物质的个体还是体细胞。如是体细胞，其影响仅能在直接接触该物质的个体身上表现出来，而不可能遗传到下一代；如是生殖细胞，其影响身上表现出来，而不可能遗传到下一代；如是生殖细胞，其影响才有可能遗传到下一代。才有可能遗传到下一代。 ( (一一) )生殖细胞突变生殖细胞突变 基因突变对于健康的意义在于与许多按孟德尔定律遗传的疾病基因突变对于健康的意义在于与许多按孟德尔定律遗传的疾病有关。例如，在新生儿遗传病中，约有有关。例如，在新生儿遗传病中，约有1.31.3为常染色体显性遗传，为常染色体显性遗传，0.250.25为常染色体隐性遗传及为常染色体隐性遗传及0.050.05与性染色体有关。与性染色体有关。

38、许多遗传病是由隐性突变表达所致，如苯丙酮尿症许多遗传病是由隐性突变表达所致，如苯丙酮尿症( (phenylketonuria)phenylketonuria)，它由上一代遗传，当父母均有基因突变时，它由上一代遗传，当父母均有基因突变时，该病即可表现出来。如只有一方的基因突变，后代即是表型正常该病即可表现出来。如只有一方的基因突变，后代即是表型正常的携带者。的携带者。 基因突变除了引起按孟德尔遗传规律遗传的疾病外，基因突变除了引起按孟德尔遗传规律遗传的疾病外，在人类许多复杂病因的疾病中，遗传因素也起着部分作在人类许多复杂病因的疾病中，遗传因素也起着部分作用。即增加下一代基因库用。即增加下一代基因

39、库( (gene pool)gene pool)的遗传负荷的遗传负荷( (genetic load)genetic load)。基因库指某一物种在特定时期中能将基因库指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。遗传负荷指一种物种的群体中每一个携带的可因总和。遗传负荷指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。遗传给下一代的有害基因的平均水平。 在遗传性疾病中，还有一个原因是染色体异常。在遗传性疾病中，还有一个原因是染色体异常。大约每大约每10001000名婴儿中有名婴儿中有4 4名患有与

40、染色体畸形有关的综名患有与染色体畸形有关的综合征。染色体异常估计在受检的双亲中有合征。染色体异常估计在受检的双亲中有5 5，在死亡，在死亡的婴儿有的婴儿有6 6，在自然流产和死亡胚胎占，在自然流产和死亡胚胎占3030。引起遗。引起遗传病染色体异常的类型中，非整倍体最常见，多倍体次传病染色体异常的类型中，非整倍体最常见，多倍体次之，结构异常约占之，结构异常约占5 5。 突变除引起遗传病外，还可造成生殖毒性，表现为突变除引起遗传病外，还可造成生殖毒性，表现为胚胎死亡、畸胎、胚胎功能不全及生长迟缓。生殖毒性胚胎死亡、畸胎、胚胎功能不全及生长迟缓。生殖毒性可由亲代生殖细胞突变所致，也可由胚胎细胞突变所

41、致。可由亲代生殖细胞突变所致，也可由胚胎细胞突变所致。 ( (二二) )体细胞突变体细胞突变 体细胞突变后果有肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致体细胞突变后果有肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致畸等，最受注意的是肿瘤。畸等，最受注意的是肿瘤。 突变与癌发生过程中，中心作用的重要证据是来自突变与癌发生过程中，中心作用的重要证据是来自于癌基因和抑癌基因的分子生物学研究。癌基因指可刺于癌基因和抑癌基因的分子生物学研究。癌基因指可刺激正常细胞向癌细胞转向的基因，它源于原癌基因。癌激正常细胞向癌细胞转向的基因，它源于原癌基因。癌的发生是因为正常细胞生长和发育发生了遗传学改变，的发生是因为正常细胞生长和发育发生了遗传

42、学改变，正常细胞增殖调节需要在促正常细胞增殖调节需要在促 进生长因子与限制生长因子之间达到平衡，当原癌基因进生长因子与限制生长因子之间达到平衡，当原癌基因突变后，可刺激生长的基因过度表达，而抑癌基因的突突变后，可刺激生长的基因过度表达，而抑癌基因的突变，可导致细胞增殖失去抑制作用。变，可导致细胞增殖失去抑制作用。 抑癌基因抑癌基因( (或称为肿瘤抑制基因、抗癌基因，或称为肿瘤抑制基因、抗癌基因，antioncogene)antioncogene)的突变失活或缺失在许多肿瘤发生过程的突变失活或缺失在许多肿瘤发生过程中起着重要作用。与癌基因不同，抗癌基因是隐性遗传，中起着重要作用。与癌基因不同，抗

43、癌基因是隐性遗传，即为杂合子时，它不能表达。即为杂合子时，它不能表达。 在许多人类的肿瘤中，可发现在许多人类的肿瘤中，可发现1717号染色体上，称之号染色体上，称之为为p53p53抑癌基因的突变。通过深入研究，认为人类肿瘤抑癌基因的突变。通过深入研究，认为人类肿瘤与与p53p53基因接触致突变物有一定关系。基因接触致突变物有一定关系。 许多肿瘤涉及癌基因的活化和抑癌基因的失活。观许多肿瘤涉及癌基因的活化和抑癌基因的失活。观察到多基因改变都支持癌起源于遗传变化积累的观点，察到多基因改变都支持癌起源于遗传变化积累的观点，说明致癌作用是一多阶段、多步骤的过程。它包括引发说明致癌作用是一多阶段、多步骤

44、的过程。它包括引发( (initiation)initiation)、促长促长( (promotion)promotion)和进展和进展( (progression)progression)三个阶段，突变在这三个阶段中均有作用。引发指诱发三个阶段，突变在这三个阶段中均有作用。引发指诱发遗传物质改变的过程，即细胞突变过程，它是癌变的始遗传物质改变的过程，即细胞突变过程，它是癌变的始发阶段，为一个不可逆过程。具有引发作用的物质称为发阶段，为一个不可逆过程。具有引发作用的物质称为引发剂引发剂( (initiator)initiator)。促长指由癌变细胞开始增殖过程。促长指由癌变细胞开始增殖过程。可

45、刺激促长过程的物质称促长剂可刺激促长过程的物质称促长剂( (promotor)promotor)。 由于结肠肿瘤的演进具有很明确的形态学时相，就由于结肠肿瘤的演进具有很明确的形态学时相，就有可能确定这种类型的肿瘤中基因突变发生的顺序。正有可能确定这种类型的肿瘤中基因突变发生的顺序。正常的结肠黏膜最初由上皮增生发展成为良性的腺瘤常的结肠黏膜最初由上皮增生发展成为良性的腺瘤、级，再经腺癌发展成为转移癌。结肠肿瘤的发生级，再经腺癌发展成为转移癌。结肠肿瘤的发生似乎是由于抑癌基因似乎是由于抑癌基因APCAPC的杂合性丢失而开始的，的杂合性丢失而开始的，APCAPC的的缺失可以发生于生殖缺失可以发生于生

46、殖 细胞或体细胞，导致逐渐增大的良性腺瘤。在良性腺瘤细胞或体细胞，导致逐渐增大的良性腺瘤。在良性腺瘤中常常有其中一个细胞发生中常常有其中一个细胞发生RasRas癌基因突变而导致进一癌基因突变而导致进一步的克隆性发展。随后发生的抑癌基因步的克隆性发展。随后发生的抑癌基因DCCDCC和和p53p53缺失促缺失促进了从良性到恶性的发展过程。从腺瘤到癌的演进过程进了从良性到恶性的发展过程。从腺瘤到癌的演进过程中还伴有中还伴有DNADNA损伤修复基因的突变以及损伤修复基因的突变以及DNADNA甲基化状态的甲基化状态的改变，因此，结肠癌变的过程是一个多基因参与、多步改变，因此，结肠癌变的过程是一个多基因参

47、与、多步骤的过程。骤的过程。第四节第四节 机体对致突变作用的影响机体对致突变作用的影响 机体修复机体修复DNADNA损伤的机制可分为两大类：损伤耐受损伤的机制可分为两大类：损伤耐受机制和修复机制。损伤耐受指机制和修复机制。损伤耐受指DNADNA遗传可绕过那些阻止遗传可绕过那些阻止DNADNA复制的复制的DNADNA损伤。例如，细菌的重组修复，其复制机损伤。例如，细菌的重组修复，其复制机制是绕过一不能配对的嘧啶三聚体或者较大的化学加合制是绕过一不能配对的嘧啶三聚体或者较大的化学加合物，在受损对应的新物，在受损对应的新DNADNA链上留下一间隙，然后，通过链上留下一间隙，然后，通过重组过程，将来自

48、母本链的重组过程，将来自母本链的DNADNA片段填上间隙。片段填上间隙。DNADNA修复修复机制可分为直接修复和切除修复。机制可分为直接修复和切除修复。 直接修复指引起直接修复指引起DNADNA损伤的反应为可逆性的，如光修复。损伤的反应为可逆性的，如光修复。切除修复指将损伤或不正确的甲基去除和替换，如核苷切除修复指将损伤或不正确的甲基去除和替换，如核苷酸去除，它是负责较大范围损伤的修复。酸去除，它是负责较大范围损伤的修复。 一、一、DNADNA损伤的修复损伤的修复 ( (一一) )光复活光复活 光复活是一种依赖光的过程，它通过酶切下光复活是一种依赖光的过程，它通过酶切下DNADNA上上嘧啶二聚

49、体，将毗连的嘧啶接回原结构上。光复活所依嘧啶二聚体，将毗连的嘧啶接回原结构上。光复活所依赖的酶，为光裂合酶赖的酶，为光裂合酶( (photolyase)photolyase)，它广泛存在于生物它广泛存在于生物体内，包括原核生物和真核生物。体内，包括原核生物和真核生物。 ( (二二) )“适应性适应性”反应反应 机体有一种修复功能，依赖烷基转移酶作用，将鸟机体有一种修复功能，依赖烷基转移酶作用，将鸟嘌呤嘌呤O O6 6位甲基转给蛋白质位甲基转给蛋白质O O6 6- -甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤- -DNADNA甲基化转甲基化转移酶。这样，鸟嘌呤可恢复其正常的碱基配对特性。移酶。这样，鸟嘌呤可恢复其正常

50、的碱基配对特性。 ( (三三) )切除修复切除修复 切除修复是负责较大范围损伤的修复机制，它是多切除修复是负责较大范围损伤的修复机制，它是多步骤修复过程，分为两种：一是切除核苷酸修复，另一步骤修复过程，分为两种：一是切除核苷酸修复，另一是切除是切除 碱基修复。切除修复不仅存在于细菌，也存在于真核生物，但它们碱基修复。切除修复不仅存在于细菌，也存在于真核生物，但它们在某些细节上有差异。在某些细节上有差异。 核苷酸切除是所有生物体内最常见的修复机制。它基本上可修核苷酸切除是所有生物体内最常见的修复机制。它基本上可修复所有种类的复所有种类的DNADNA损伤，包括紫外线光产物、其他机制不能去除较损伤，

51、包括紫外线光产物、其他机制不能去除较大的大的DNADNA加合物以及由化学毒物所致的加合物以及由化学毒物所致的DNADNA链问交联如顺铂链问交联如顺铂( (cisplatin)cisplatin)。修复机制非常复杂，虽已有深入研究，但对于修复修复机制非常复杂，虽已有深入研究，但对于修复中的不均一性解释在转录、修复及突变之间关系的不可预见性所中的不均一性解释在转录、修复及突变之间关系的不可预见性所知尚少。知尚少。 由由DNADNA糖基酶糖基酶( (DNA glycosylase)DNA glycosylase)作用于受损的作用于受损的DNADNA，该酶可识该酶可识别异常的碱基，通过切断碱基与脱氧核

52、糖连接的键，使受损的碱别异常的碱基，通过切断碱基与脱氧核糖连接的键，使受损的碱基脱落，产生一个无嘌呤或无嘧啶位点，即基脱落，产生一个无嘌呤或无嘧啶位点，即APAP位点。位点。APAP内切酶将内切酶将DNADNA链切断，由聚合酶及连接酶作用完成修复过程。链切断，由聚合酶及连接酶作用完成修复过程。 误配修复误配修复( (mismatch repair)mismatch repair)是一类性质截然不同的切除修复。是一类性质截然不同的切除修复。 它可以识别并除去错配的碱基对，如它可以识别并除去错配的碱基对，如G:TG:T和和A:CA:C。 复制后修复复制后修复( (post replication

53、repairpost replication repair，PRR)PRR)与前与前述的修复交联不同。述的修复交联不同。PRRPRR严格来说，不是修复，而是一严格来说，不是修复，而是一种耐受过程，一种以容忍损伤继续存在和在高突变率情种耐受过程，一种以容忍损伤继续存在和在高突变率情况下，以换取细胞继续生存的耐受过程。况下，以换取细胞继续生存的耐受过程。 5. 5.呼救性修复呼救性修复( (SOS repair)SOS repair) 亦可称亦可称SOSSOS修复，此种修复对致突变作用不能提供修复，此种修复对致突变作用不能提供完全的保护。完全的保护。 二、遗传因素对致突变作用的影响二、遗传因素对致

54、突变作用的影响 化学致突变作用的模式为损伤化学致突变作用的模式为损伤- -修复修复- -突变，只有修突变，只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变。个体因素影响复功能饱和或能力不足时才会引起突变。个体因素影响致突变作用有两个方面，一是先天性，即遗传因素，也致突变作用有两个方面，一是先天性，即遗传因素，也就是遗传多态性就是遗传多态性( (genetic polymorphysm)genetic polymorphysm)。二是后天性，二是后天性，主要指不同生活方式如吸烟、饮酒、营养缺乏或不平衡、主要指不同生活方式如吸烟、饮酒、营养缺乏或不平衡、年龄等。一般认为，遗传多态性在个体因素影响致突变年龄

55、等。一般认为，遗传多态性在个体因素影响致突变作用中起决定作用。再者，后天的敏感性亦有可能在一作用中起决定作用。再者，后天的敏感性亦有可能在一定遗传背景上出现。定遗传背景上出现。 ( (一一) )代谢酶遗传多态性代谢酶遗传多态性 遗传多态性是一个衡量遗传变异的数据，即群体中遗传多态性是一个衡量遗传变异的数据，即群体中多态基因的比例。多态性的标准是，当一个基因座位的多态基因的比例。多态性的标准是，当一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过最常见的等位基因频率不超过0.950.95时，这个基因座位即时，这个基因座位即是多态性。代谢酶遗传多态性的生物学意义在于解释有是多态性。代谢酶遗传多态性的生物学意

56、义在于解释有些人易受致突变作用，是因为其体内代谢酶与大多数人些人易受致突变作用，是因为其体内代谢酶与大多数人不同，即代谢酶有遗传多态性。不同，即代谢酶有遗传多态性。 细胞色素细胞色素P-450P-450是机体代谢化学毒物的主要酶类。发现这些酶是机体代谢化学毒物的主要酶类。发现这些酶的多态性使代谢功能出现较大差异，并因此而影响机体对某些毒的多态性使代谢功能出现较大差异，并因此而影响机体对某些毒物的敏感性。物的敏感性。 与致突变作用关系密切的是环氧水化酶与致突变作用关系密切的是环氧水化酶( (EH)EH)。EHEH的作用具有三的作用具有三重性，它既是活化酶，如参与苯并重性，它既是活化酶，如参与苯并

57、( (a)a)芘代谢，使之最后生成终致芘代谢，使之最后生成终致癌物，也是解毒酶。癌物，也是解毒酶。EHEH活性存在明显的个体差异。活性存在明显的个体差异。 3.3.谷胱甘肽硫转移酶谷胱甘肽硫转移酶( (GST) GST) 它是体内重要的解毒酶系之一，许多疏水性及亲电它是体内重要的解毒酶系之一，许多疏水性及亲电子物质通过子物质通过GSTGST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿排出与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿排出体外。已知体外。已知、三种类型三种类型GSTGST均有多态性。均有多态性。GSTGST是是GST1GST1位点的产物。这一位点有两个活跃的等位具有变位点的产物。这一位点有两个活跃的等位具有变

58、异型：异型：GST1-1GST1-1、GST1-2GST1-2，有些个体完全无活性者有些个体完全无活性者( (O-O-等等位基因位基因) )称为称为GST1-OGST1-O。GSTGST的缺乏与肺癌敏感性有密切的缺乏与肺癌敏感性有密切关系，即关系，即GST1-OGST1-O的个体是患肺癌的高危人群。的个体是患肺癌的高危人群。 ( (二二) )修复功能的个体差异修复功能的个体差异 机体对机体对DNADNA损伤有多种修复系统，使其遗传保持高损伤有多种修复系统，使其遗传保持高保真度。修复过程由不同功能的酶参与，表现出明显的保真度。修复过程由不同功能的酶参与，表现出明显的个体差异。说明修复酶存在多态性

59、。即修复能力差异造个体差异。说明修复酶存在多态性。即修复能力差异造成机体对损伤的反应不一。成机体对损伤的反应不一。 1.1.O O6 6- -甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤- -DNA-DNA-甲基转移酶甲基转移酶( (MGMT)MGMT) 它是体内一种特异性修复酶。其作用是将嘌吟与嘧它是体内一种特异性修复酶。其作用是将嘌吟与嘧啶上的烷基转移到自身胱氨酸的残基上，而使碱基恢复啶上的烷基转移到自身胱氨酸的残基上，而使碱基恢复原有的配对性。该酶有明显的组织差异和个体差异。原有的配对性。该酶有明显的组织差异和个体差异。 2.2.聚聚( (二磷酸腺苷二磷酸腺苷- -核糖核糖) )多聚酶多聚酶( (PARP)PA

60、RP) PARPPARP的激活为的激活为DNADNA损伤后细胞的早期反应之一，它损伤后细胞的早期反应之一，它催化的反应作为催化的反应作为DNADNA损伤的一系列细胞反应的过程之一，损伤的一系列细胞反应的过程之一，可影响可影响DNADNA修复及损伤的结局；它对外来因素造成基因修复及损伤的结局；它对外来因素造成基因突变和肿瘤发生可产生抑制或促进作用，对于突变和肿瘤发生可产生抑制或促进作用，对于PARPPARP的研的研究具有重要的毒理学意义。究具有重要的毒理学意义。第五节第五节 观察化学毒物致突变作用观察化学毒物致突变作用的基本方法的基本方法 目前已有目前已有200200多种试验，但重要的和作为常规