心血管疾病生物标记物总结.doc

1、心血管 生物标记物（Biomarkers）在心血管疾病的预测、诊断、危险分层、药物选择、预后评估等方面都有十分重要的作用。目前心血管疾病主要的Biomarkers有CK、CK-MB、Myo（myoglobin肌红蛋白）、CRP/hsCRP、LDL-c/HDL-c、HCY（ homocysteine高半胱氨酸）、cTnI/cTnT、ANP、BNP/NT-ProBNP等等。但这些Biomarkers尚不够特异和敏感，难以满足预测、早期诊断、病程分级和预后判定的要求。近年来由于“组”生物学和病理生理学的进展，心血管疾病的Biomarkers的研究亦取得了很大的进步，提出和发现了300多种新的各种类型

2、和分层的Biomarkers，有力地推动了心血管疾病的临床和基础研究，成为心血管研究的一个热点。这些新发现和提出的Biomarkers，大体上可分为以下十大类：急性冠状动脉综合症（ACS）和急性心梗的Biomarkers：主要有MicroRNAs、GDP-15（Growth differentiation factor -15生长分化因子15）、H-FABP（心型脂肪酸结合蛋白）、sLOX-1（人可溶性凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（sLOX-1）、MPO（髓过氧化物酶）、IMA（缺血修饰白蛋白）、IL-10、IL-6、CD40L（白细胞分化抗原配体）、CXCL16（趋化因子配体16）、ET1

3、/cTproET1、MRproANP（midregional pro-atrial natriuretic peptide）、MRproADM等等。心功能不全（HF）的Biomarkers：主要有Osteopontin（骨桥蛋白(osteopontin, OPN)）（OGP（成骨生长肽）、GDF-15（生长分化因子15）、CTGF（结缔组织生长因子）、TWEAK（肿瘤坏死因子样凋亡的微弱诱导剂(tumor necrosis factor-like weak inducer of apopto-sis,TWEAK)）、AnnexinA5（膜联蛋白 A5 ( annexinA5 ,简称 Anx A

4、5）、SecretograninII（分泌粒蛋白2）、Pentraxin3（(pentraxin 3,PTX-3)）、GALectin3（半乳凝素3）、CA125、DLIFs（Digoxin-like immunoreactive factors 地高辛样免疫活性因子）、OLF（强心类固醇（DLIF、OLF）、Neureagulin-1（NRG-1神经调节蛋白-1）、Urocortin（Ucn属于促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）家族的新成员）、Apelin（心血管活性多肽，其与血管紧张素（Ang）具有同源性，属于RAS的新组分，Apelin存在于人及小鼠脂肪细胞，大鼠胰岛！）、ST2（白细胞

5、介素-1受体家族成员ST2，白细胞介素-33（IL-33）是ST2的功能配体。IL-33ST2信号途径）、Adiponectin(脂联素)等。动脉粥样硬化（CAD or AS）的Biomarkers：主要有LP-PLA(脂蛋白磷脂酶A)、ApoA1(载脂蛋白A1)、ApoB100、Lp(a) (脂蛋白a)、OX-LDL(氧化修饰型低密度脂蛋白)、MDA-LDL(丙二醛(MDA)修饰型LDL)、sRAGE(可溶性糖基化终产物受体)、sFASL、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)、ICAM-1(细胞间粘附分子-1)、VACM(血管细胞粘附分子)、PAI(纤溶酶原激活剂抑制物1(plasminoge

6、nactivatorinhibitor1,PAI1)、PaPPA(血清妊娠相关蛋白A)、CystatinC(胱抑素C血清胱抑素C(Cystatin C也称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C)、D-Dimer、GP-BB(血清糖原磷酸化同功酶)、MMPs、Cathepsins(组织蛋白酶类)等等。心肌肥厚相关的Biomarkers：主要有ACE、AGT-II（血管紧张素原(angiotensinogen, AGT)、IGF-1（insulin and insulin-like growth factor-1胰岛素和胰岛素样生长因子-1）、IGFBP-1（胰岛素样生长因子结合蛋白-3）、TGF-（转化生长因子

7、-（transforming growth factor-,TGF-)）、CTGF（结缔组织生长因子（CTGF）、EGF（(Epidermal Growth Factor表皮生长因子、Collagens（胶原）、Calcineurin（心肌钙调神经磷酸酶(Calcineurin)、MMPs/TIMP（组织金属蛋白酶抑制剂-1）、TNF-（肿瘤坏死因子）、sTNFR1（可溶性肿瘤坏死因子受体1）、sFas/sFasL、Aldosterone（醛固酮）、CYPIIB2(醛固酮合成酶)、ET、IL-6以及NF-KB(核因子-kB)、AP-1(活化蛋白-1)、STAT-5(转录激活因子5)、SMADs

8、(Smads 蛋白家族： Smads 家族蛋白在将TGF-信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用)、NFAT(nuclear factor of activated T cells 活化T细胞核因子)、MEEF-2等转录因子等。内皮功能损伤相关的Biomarkers：主要有vWF、sFasL、STM（可溶性血栓调节蛋白）、TFPI（组织因子途径抑制因子(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)、P-Sel（P-选择素P-sel）、TAT、ADMA/SDMA（不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine,ADMA）是N

9、OS的内源性竞争性抑制剂.SDMA是ADMA生物学上无活性的立体异构体）、ET-1、Annexin（钙依赖性磷脂结合蛋白）、PAF-1（血浆血小板活化因子1）、eNOS、PGI2、Endostadin（内皮抑素）、Integrin（整合素）、ICAM、VACM、HMGB-1（高迁移率蛋白-1）等等。炎症相关的Biomarkers：主要有hs-CRP、IL-6、IL-10、IL-18、IL-33、IL-1/IL-1RA、TNF-、MCP-1（单核细胞化学趋化蛋白质1）、COX-2、PPAR-R（过氧化物酶体增殖物激活受体）、CD40L、Neoptierin（一种鸟苷三磷酸（GTP）的分解代谢的产

10、物，作为免疫系统的细胞活化标志）、Amyloid A（SAA，血清淀粉样蛋白A）等等。脂蛋白及其相关的Biomarkers：主要有LP-PLA2、OX-LDL、MDA-LDL（丙二醛修饰的低密度脂蛋白）、Lp(a)、ApoA1、ApoB100、Praraoxonase-1（Paraoxonase 1 (PON1) is a HDL-associated enzyme that catalyzesthe hydrolysis of lipid peroxides in LDL and HDL and has been postulated as a member of the plasma an

11、tioxidant system）、PLTP（磷脂转移蛋白）、LOX-1（血凝素氧化低密度脂蛋白受体-1）、MPO（髓过氧化物酶）、Adiponectin（脂联素）、Leptin（瘦素）等等。凝血及纤溶活性相关的Biomarkers：主要有PF-4（血小板因子4）、TPA（组织纤溶酶原激活剂）、vWF（血管性血友病因子）、PAI-1（纤溶酶原激活物抑制因子1）、-TG（-thrombocyte globulin-血小板球蛋白）、TAFI（凝血酶激活纤溶抑制物）、PAP（纤溶酶抗纤溶酶复合物）、D-Dimer、PDGF（血小板衍生生长因子）、P-Sel（P-选择素）、sCD40L等等。血管生成相

12、关的Biomarkers：主要有VEGF（血管内皮生长因子）、PIGF（placenta growth factor胎盘生长因子）、HGF（造血生长因子）、FGF（成纤维细胞生长因子）、CTGF（结缔组织生长因子）、PDGF（血小板源性生长因子）、GCSF（粒细胞集落刺激因子）、PLGF（血小板生长因子）、SCF（干细胞因子）、EPO、MMPS/TIMP（基质金属蛋白酶(MMPs)/基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)）、Ang-1（血管形成素-1）等等。应激和组织坏死相关的Biomarkers：除了已知的ANP、BNP、NT-ProBNP（N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、cTnC/cTn

13、I以外，还有MRproANP、MRproADM（ADM-肾上腺髓质素）、OX-LDL（氧化低密度脂蛋白）、LP-LPA2、MOP（甲氧补骨脂素？）、NADPH氧化酶、FABPs（脂肪酸结合蛋白）、FFAu（未结合游离脂肪酸(unbound free fatty acids,FFAu)）、IMA（缺血修饰清蛋白）以及心血管钙化相关的MBP-2（髓磷脂碱蛋白？）、OPN（骨桥蛋白，骨调结素）、OPG（骨保护素）、MGP（基质Gla蛋白matrix Gla protein，MGP)、Chromogranin B（嗜铬粒蛋白B），FGF-23（fibroblast growth factor 23，成

14、纤维细胞生长因子23)、ucMGP（非羟基化基质Gla蛋白uncarboxylated matrix Gla protein，）和胎球蛋白-A等等。相关的Biomarkers还有很多，它们各具特色，可帮助心血管疾病的诊断和危险因子的分层评估。但仍不能完全满足特异、敏感、快捷、可以预测和预后的要求，特别是对于心血管急性事件如急性心肌梗塞、急性冠脉综合症、猝死、脑卒中等这样严重突发的预测、早期诊断、时间和预后有密切关系的疾病，至今仍缺少十分满意的Biomarkers。目前多主张多种Biomarkers的组合应用，这不仅可以提高诊断的效率和准确性，进行危险因子的分层分析，而且可以指导合理和个体化的治

15、疗，并进行预后的评估。但是，如何组合，目前仍缺乏可统一和有效的方案，需要进一步研究。当前，我们还应该建立心血管疾病Biomarkers的数据库，对Biomarkers进行梳理、分类和系统分析，提出不同心血管疾病预测、早期诊断、危险分层、药物选择、预后评估的Biomarkers的临床路线（Pathway），进行更大规模多中心的临床试验。要特别加强心脏突发事件、脑卒中、急性心梗、急性冠脉综合症的早期预测和用药效果Biomarkers的研发。此外，还应该将临床生化学检查与SNPs分析结合起来。值得提出的是MicroRNA作为心血管疾病的Biomarkers可能具有重要的研究价值和实际应用前景。鉴于多数心血管病的Biomarkers多是多肽和蛋白质，都是基因表达的产物，它们都受着不同MicroRNA的网络调控，在心血管疾病的发生、发展中起着十分重要的作用。对同一个病理过程，同一种蛋白质和靶分子，常有正相和反相的不同MicroRNA的调控，可以更全面、更准确、