第4课 聊斋志异 (人教版选修《中国小说欣赏》)

1、两步法优化设计同时释放二羟丙茶碱和富马酸福莫特罗推挽式渗透泵片 选题背景1目录目录 实验过程2 实验讨论3 实验结论4 选题背景推挽式渗透泵 选题背景推挽式渗透泵释放原理渗透体积流率方程包衣材料、A膜面积、Ap(H)助推层膜面积、h厚度、Lp为水通透性、D含药层渗透压、p助推层渗透压、H高分子物质水合度释药速率方程dm/dt为释药速率、R释药孔半径、h膜厚度、P压力差、混悬液粘度、C药物含量 选题背景渗透泵片优点受外界介质环境、胃肠道pH等因素影响较小具有良好的体、外释药相关性适合于难溶性药物的释放药物以零级速率释放 选题背景哮喘病症现状 哮喘作为一种常见病，是一种具有气道高反应性和气道阻塞特

2、点的慢性疾病。目前已知的全球哮喘患者大约有3亿人，中国哮喘患者约3000万。如果治疗不及时、不规范，甚至可能致命。据相关文献报道，全世界哮喘患者已占患有慢性疾病人数的4%5%，其发病率和死亡率依然呈现上升趋势，因此，对哮喘治疗药物的研究迫在眉睫。 多种药物联合治疗，是目前慢性疾病有效治疗方法。哮喘作为一种慢性疾病，可以考虑联合具有协同作用的药物进行治疗。有研究表明，茶碱类药物和2受体激动剂联合运用对哮喘治疗具有协同作用，且茶碱对2受体激动剂药物产生的人体耐受作用具有预防作用9. 本文将富马酸福莫特罗（2受体激动剂）和二羟丙茶碱（茶碱类）药物装入同一系统中，实现联合治疗，制成缓控释制剂，延长药物

3、作用时间、提高治疗疗效，可避免多次给药，降低药物毒副作用、提高病人的依从性。 选题背景主药一二羟丙茶碱主药二富马酸福莫特罗主药选择 选题背景主药一二羟丙茶碱为茶碱的衍生物，对磷酸二酯酶具有抑制作用,可使支气管平滑肌松弛、心排出量增大、肾小动脉扩张，对远端肾小管重吸收钠离子和氟离子具有抑制作用。常用于治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿 、心源性哮喘等。特别适用于伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘患者。优点：二羟丙茶碱和茶碱相比，其水溶性较茶碱好，对胃肠道刺激、毒副作用也比茶碱小，是目前平喘药物中较为理想的药物选择之一。 选题背景主药二富马酸福莫特罗是一种长效2受体激动剂，可以直接兴奋

4、支气管2受体，起效迅速、作用时间久。对支气管哮喘、慢性闭塞性肺疾病有效性高。优点：与同为2受体激动剂沙丁胺醇相比，药效持久，可以避免反复给药以及由此增加的药物不良反应等优点，有良好的病人依从性。据相关报道,福莫特罗4.5g 与沙丁胺醇200 g 气雾剂吸入将产生相似的疗效和安全性数据。富马酸福莫特罗为难溶性药物，可以先将其制成固体分散体，利用PEG6000作为载体材料，通过熔融法制成富马酸福莫特罗分散体，以提高药物的生物利用度。 选题背景固体分散体技术固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，又称固体分散物。将药物均匀分散于固体载体的技术称作固体分散体技术定义定义制备方法

5、有：熔融法、溶剂法、机械分散法等方法方法 2 实验过程 实验准备实验准备1 片剂制备片剂制备2 处方筛选处方筛选3 最优处方最优处方4 实验过程2.2实验过程2.2.1、富马酸福莫特罗固体分散体的制备1、熔融法、熔融法以以PEG6000为载体材为载体材料料2、溶剂法、溶剂法以以PVPK30为载体材为载体材料料 实验过程熔融法以以PEG6000PEG6000作为载体通过熔融技术制备固体分散作为载体通过熔融技术制备固体分散体。精确称量体。精确称量PEG6000PEG6000，以一个最终药物：载体质，以一个最终药物：载体质量比为量比为1:31:3的比例准备。先将载体的比例准备。先将载体PEG6000

6、PEG6000在水浴在水浴锅中水浴加热，温度锅中水浴加热，温度8080，直到载体全部溶解。，直到载体全部溶解。预先称取药物预先称取药物3.23.2，一边搅拌一边加入，加速药，一边搅拌一边加入，加速药物溶解。随后混合物速冻物溶解。随后混合物速冻2h2h。在真空干燥箱中干。在真空干燥箱中干燥燥12h12h。合成的固体粉碎研磨，最后呈粉末状，过。合成的固体粉碎研磨，最后呈粉末状，过6060目筛。将制备好的固体分散体保存置于干燥箱目筛。将制备好的固体分散体保存置于干燥箱中直到进一步实验。中直到进一步实验。 实验过程溶剂法以以PVPK30PVPK30作为载体通过溶剂法技术制备固体分作为载体通过溶剂法技术

7、制备固体分散体。精确称量散体。精确称量PVPK30PVPK30及药物及药物, ,以一个最终药物：以一个最终药物：PVPK30PVPK30质量比率为质量比率为1:31:3的比例准备，主药富马酸福的比例准备，主药富马酸福莫特罗称取莫特罗称取3.2mg,3.2mg,将两种物质溶解在适量无水乙将两种物质溶解在适量无水乙醇中。在水浴锅中加热，温度醇中。在水浴锅中加热，温度7070，加入无水乙，加入无水乙醇，溶解。加热搅拌，使无水乙醇挥发直至混合醇，溶解。加热搅拌，使无水乙醇挥发直至混合物呈粘稠状态，于冰浴中固化物呈粘稠状态，于冰浴中固化1h1h，室温下在真空，室温下在真空干燥箱中干燥干燥箱中干燥12h1

8、2h。形成的固体研磨粉碎，得到固。形成的固体研磨粉碎，得到固体呈粉末，过体呈粉末，过6060目筛。将制备好的固体分散体保目筛。将制备好的固体分散体保存于干燥箱中直到进一步实验。存于干燥箱中直到进一步实验。 实验过程2.2实验过程双层渗透泵控释片处方表含药层助推层二羟丙茶碱 75mg 富马酸福莫特罗 0.16mg MCC 10mg HPMC 10 mgNaCl 10mg乳糖 30mg二羟丙茶碱 25mgPEO（Mw, 5,000,000） 20mgPEG6000 50mg乳糖 50mg 实验过程溶粉末直接压片主药一润滑剂混合上层颗粒A主药二辅料1辅料2混合润滑剂混合下层颗粒B混合双层片包衣片干燥

9、24小时40包衣片致孔片打孔 实验过程2.2实验步骤图1 自制片剂 实验过程2.2实验步骤图2a 溶解4小时后图2b 溶解10小时后 实验过程2.2实验步骤2.2.2方法学建立：主药1二羟丙茶碱1）最大吸收波长的确定 272nm处有最大吸收波长2）标准曲线；（A=0.0334+0.0029， R2=0.9997， 线性范围：8 22g/ml） 3）回收率实验；（高、中、低101.58%、101.41%、 98.81%）4）精密度实验；（ RSD：日内精密度1.15%、1.73%、1.73%；日间精密度 1.16%、1.14%、1.72% ） 实验过程2.2实验步骤2.2.2方法学建立：主药2富

10、马酸福莫特罗1）最大吸收波长的确定 226nm处有最大吸收波长2）标准曲线；（A=0.0697+0.0063，R2=0.9995，线性范围512g/ml） 3）回收率实验；（高、中、低：98.89%、101.73%、101.23%）4）精密度实验；（ RSD：日内精密度1.52%、1.15%，1.15% 日间精密度1.53%、1.73%、1.52% ） 实验过程标准曲线图图7 7 二羟丙茶碱标准曲线趋势图二羟丙茶碱标准曲线趋势图 实验过程标准曲线图图8 8富马酸福莫特罗标准曲线趋势图富马酸福莫特罗标准曲线趋势图 实验过程释放度释放度实验在释放度实验在37370.50.5、900ml900ml溶

11、出介质中使溶出介质中使用溶出仪进行。以水为溶出介质，用溶出仪进行。以水为溶出介质，50rpm/min50rpm/min。将。将已经制备好的双层渗透泵片剂加入溶出仪中。分已经制备好的双层渗透泵片剂加入溶出仪中。分别在别在1 1、2 2、3 3、4 4、5 5、6 6、7 7、8 8、9 9、1010、1111、12h12h分别抽离溶液出来。精密量取续滤液分别抽离溶液出来。精密量取续滤液3ml,3ml,置置25ml25ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外可可见分光光度法，分别在见分光光度法，分别在272nm272nm、226nm226nm波长处测定波长处

12、测定吸光度，计算每片中二羟丙茶碱、富马酸福莫特吸光度，计算每片中二羟丙茶碱、富马酸福莫特罗溶出量。由图可知，该自制片剂在罗溶出量。由图可知，该自制片剂在12h12h释放完全，释放完全，且释药平稳，基本呈恒定速率释放。且释药平稳，基本呈恒定速率释放。 实验过程粘合剂：膨胀剂：固体分散体： 羟丙甲纤维素 甲基纤维素PEO500万PEO800万HPMCK4MPVPK30PEG60002.3处方筛选 实验过程粘合剂粘合剂HPMC含量确定含量确定本实验采用粉末直接压片法，因此在压片过程中，粘合本实验采用粉末直接压片法，因此在压片过程中，粘合剂的选择显得尤为重要。微晶纤维素（剂的选择显得尤为重要。微晶纤维

13、素（MCCMCC）有）有“干粘合剂干粘合剂”之称，可以直接用在干法制粒中。故在本处方中添加有微之称，可以直接用在干法制粒中。故在本处方中添加有微晶纤维素。除此之外，分别选择羟丙甲基纤维素、甲基纤晶纤维素。除此之外，分别选择羟丙甲基纤维素、甲基纤维素作粘合剂进行压片。压片过程中，含有一定量羟丙甲维素作粘合剂进行压片。压片过程中，含有一定量羟丙甲纤维素的处方压片易成型，且硬度适中，为纤维素的处方压片易成型，且硬度适中，为7 79 kg/cm9 kg/cm2 2之之间。间。因此选用羟丙甲纤维素作为粘合剂。分别取羟丙甲纤因此选用羟丙甲纤维素作为粘合剂。分别取羟丙甲纤维素维素5.05.0、10.010.

14、0、15.0mg 15.0mg 放入处方中，形成处方放入处方中，形成处方2 2、处方、处方3 3、处方处方4 4，其他辅料均保持不变，测量药物释放度，比较不同，其他辅料均保持不变，测量药物释放度，比较不同处方含量对药物释放的影响。由图可知，当处方含量对药物释放的影响。由图可知，当HPMCHPMC含量为含量为10.010.0时，两种药物释放更平稳，且在药物溶解过程中起时，两种药物释放更平稳，且在药物溶解过程中起到助悬作用。到助悬作用。 实验过程图图10 10 不同处方量不同处方量HPMCHPMC对二羟丙茶碱释放的影响对二羟丙茶碱释放的影响 系列系列1-1-处方处方4 4 系列系列2-2-处方处方

15、3 3 系列系列3-3-处方处方2 2（横轴表示取样时间点（横轴表示取样时间点 T/h T/h、纵轴为累计释放度、纵轴为累计释放度/% /% ）图图11 11 不同处方量不同处方量HPMCHPMC对富马酸福莫特罗释放的影响对富马酸福莫特罗释放的影响 系列系列1-1-处方处方3 3 系列系列2-2-处方处方4 4 系列系列3-3-处方处方2 2（横轴表示取样时间点（横轴表示取样时间点 T/h T/h、纵轴为累计释放度、纵轴为累计释放度/% /% ）粘合剂粘合剂HPMC含量确定含量确定 实验过程助推剂的筛助推剂的筛选选分别选用一定量的分别选用一定量的PEO8PEO8，000000，000000、P

16、EO5PEO5，000,000000,000、HPMC K4MHPMC K4M作为助推层中的膨胀剂制成推挽式渗透泵系统。其作为助推层中的膨胀剂制成推挽式渗透泵系统。其他的辅料种类和用量上均保持不变。通过体外释放度考察来他的辅料种类和用量上均保持不变。通过体外释放度考察来研究各个助推剂对药物释放的影响。可发现当实验中选用，研究各个助推剂对药物释放的影响。可发现当实验中选用，PEO5,000,000PEO5,000,000充当助推剂时，药物释放较其他两种助推剂完充当助推剂时，药物释放较其他两种助推剂完全。全。PEO8,000,000PEO8,000,000因其具有的极高的粘合性，会降低药物的因其具

17、有的极高的粘合性，会降低药物的释放。故选用释放。故选用PEO5,000,000PEO5,000,000作为助推剂。对作为助推剂。对PEO5,000,000PEO5,000,000处处方量进行筛选处理。分别称取方量进行筛选处理。分别称取PEO5,000,000PEO5,000,000质量质量1515、2020、25mg25mg，对药物进行释放度测量。比较发现当，对药物进行释放度测量。比较发现当PEO5,000,000PEO5,000,000含含量为量为20mg20mg时药物释放速率较其他两种释放速率稳定，且释放时药物释放速率较其他两种释放速率稳定，且释放度度99%99%高于其他两种高于其他两种9

18、8%98%、97%97%，因此将，因此将PEO5PEO5，000,000000,000处方量处方量设为设为20mg20mg。 实验过程在按照在按照2.2.1.12.2.1.1和和2.2.1.22.2.1.2中中分别制备富马酸福莫特罗固体分分别制备富马酸福莫特罗固体分散体时，在利用溶剂蒸发法用无水乙醇同时溶解散体时，在利用溶剂蒸发法用无水乙醇同时溶解PVPK30PVPK30和富马和富马酸福莫特罗时，发现对其溶解加热后的粘稠物质冷冻后，进行酸福莫特罗时，发现对其溶解加热后的粘稠物质冷冻后，进行干燥时，干燥干燥时，干燥12h12h后依旧未形成固体状态，可能是因为起溶解后依旧未形成固体状态，可能是因为

19、起溶解作用的无水乙醇用量过多或其他原因造成的乙醇未蒸发完全，作用的无水乙醇用量过多或其他原因造成的乙醇未蒸发完全，从而导致从而导致PVPK30PVPK30和药物的混合粘稠液体未形成固态物质。干燥和药物的混合粘稠液体未形成固态物质。干燥成功的以成功的以PVPK30PVPK30作为载体的速冻固体物质，粘在容器中同时很作为载体的速冻固体物质，粘在容器中同时很难取下。这些缺点均不利于制成富马酸福莫特罗固体分散体。难取下。这些缺点均不利于制成富马酸福莫特罗固体分散体。而在利用而在利用PEG6000PEG6000进行直接溶解富马酸福莫特罗时可避免这些进行直接溶解富马酸福莫特罗时可避免这些缺点，药物可以完全

20、溶解在缺点，药物可以完全溶解在PEG6000PEG6000中，且速冻中，且速冻2h2h后可以形成后可以形成固态物质，对其进行研磨，可得到白色粉末，过固态物质，对其进行研磨，可得到白色粉末，过6060目筛，就可目筛，就可得到以得到以PEG6000PEG6000为载体的富马酸福莫特罗固体分散体。因此选为载体的富马酸福莫特罗固体分散体。因此选用以用以PEG6000PEG6000为载体的熔融法制备富马酸福莫特罗固体分散体为载体的熔融法制备富马酸福莫特罗固体分散体。固体分散固体分散体载体选体载体选择择 实验过程 包衣液包衣液 处方处方 在包衣液处方中，在包衣液处方中，PEG400PEG400作为致孔剂、

21、作为致孔剂、DEPDEP作作为增塑剂，进行处方优化。在三个不同包衣液中，为增塑剂，进行处方优化。在三个不同包衣液中，增塑剂浓度保持一定，配制不同的致孔剂浓度来增塑剂浓度保持一定，配制不同的致孔剂浓度来进行处方优化。通过比较三个不同包衣液制剂的进行处方优化。通过比较三个不同包衣液制剂的释放度来寻找最优处方比例。研究发现（图显示）释放度来寻找最优处方比例。研究发现（图显示）当包衣液中致孔剂当包衣液中致孔剂PEG400PEG400含量在含量在2.0mg/400ml2.0mg/400ml时，时，该制剂释放效果最好。含量过高时释放过快，低该制剂释放效果最好。含量过高时释放过快，低时释放不完全，因此选用处

22、方时释放不完全，因此选用处方2 2作为包衣液成分。作为包衣液成分。 实验过程 包衣液包衣液 处方处方成分 处方1 处方2 处方3CA/g 12 12 12PEG400/g 1.0 2.0 3.0DEP/g 1.5 1.5 1.5 丙酮/ml 400 400 400 表1 包衣液处方 3 实验过程双层渗透泵控释片处方表含药层包衣液处方助推层二羟丙茶碱 75mg 富马酸福莫特罗 0.16mg MCC 10mg HPMC 10 mgNaCl 10mg乳糖 30mg醋酸纤维素 12gPEG400 2.0g丙酮 400ml邻苯二甲酸二乙酯 0.6 g 共制成400 ml溶液二羟丙茶碱 25mgPEO（Mw, 5,000,000） 20mg