血糖检测值误差导致胰岛素剂量错误模拟分析翻译稿

1、血糖仪质量标准：利用模拟模型评估胰岛素剂量误差James C. Boyd* and David E. Bruns背景：血糖仪推荐质量标准允许测量结果与真实浓度值存在5-10%或更多的误差。由于血糖仪是用来帮助调整胰岛素的剂量的，我们的目的是对血糖仪测量误差进行定量，以确定其用于指导相应的胰岛素剂量时与真实血糖值所产生的最终结果的差异。 方法：利用Monte Carlo模拟，随机产生“真实的”血糖值，并伴随界定的区间。血糖仪的数学模型存在规定的误差和偏倚，利用这些数学模型将这些值转化为“测量的”血糖值。对每一个偏倚和误差的组合，依据选择指定的胰岛素给药方案，10 000-20 000个真实的和测

2、量的血糖值与对应的胰岛素剂量匹配。计算与规定剂量的差异，并绘制与偏倚和误差相关的频数图。结果：如果血糖仪总体上存在5%的分析误差，胰岛素给药误剂量则存在8-23%的误差。如果仪器总体误差为10%，胰岛素给药误差则达到16-45%。 当测量误差（CV）和/或偏倚超过10-15%时，胰岛素给药剂量的重大误差，即两等级或更大的误差，比例将达到5%。给药剂量总误差率受胰岛素给药依据的选择的影响很小。不管是按比例增减胰岛素的给药规则或者按照血糖值范围给药，影响都较小。根据平均血糖浓度和胰岛素给药规则，为了达到95%的比率提供需要的胰岛素剂量，这就要求血糖仪的偏倚和CV1%或2%，这些依赖于平均血糖浓度和

3、胰岛素给药剂量规则。结论：满足现行质量标准的血糖仪使得相当大比例的胰岛素给药剂量偏离制定的目标剂量。有必要对此类的剂量误差对病人血糖的影响及病人预后进行研究。 2001 American Association for Clinical Chemistry美国临床化学协会在现代糖尿病管理中，血糖仪和血糖敏感器发挥了最重要的作用。美国食品药品监督管理局已经核准超过25种的血糖仪分析仪上市，但是血糖仪的质量标准（或者分析目标）存在争议1-3。对临床医生和生产商来讲，血糖仪的性能指标至关重要，对于那些希望能很好的控制血糖，进而改善预后的患者来说，就更加重要。Fraser和Petersen4已经提出了

4、分析方法的质量标准的分级准则。对大部分方法来讲，质量标准的关键因素是个体和个体间的生物学变异4。正如Fraser 和 Petersen所说的一样，无论如何，“质量标准应从对医疗需求的客观分析中得到”。血糖仪一个重要的用途在于调整胰岛素剂量，根据每个病人的具体情况，依据预定的原则，给予高血糖水平患者以高胰岛素剂量。我们认为探索血糖仪质量标准与该临床应用之间可能的相关性是有意义的。 在本研究中，我们的问题是：分析方法的性能怎么样？是否具备根据病人“真实”血糖水平，正确指导胰岛素给药剂量的功能？我们认为，如果一个方法的误差或者偏倚较大，那么本方法测量的血糖值将常常与病人的真实血糖值存在很大的差别，导

5、致胰岛素指导剂量与需要剂量存在差别。为了评价该效果，我们使用模型模拟在不同偏倚和误差下的血糖仪。在已知误差程度和/或偏倚的情况，该模型提供剂量误差率的区间估计。材料和方法我们使用SAS软件包（SAS Institute），采用蒙特卡洛方法，模拟一系列误差度和偏倚度对胰岛素剂量的影响。对于血糖浓度在150-450mg/dL（8.3 和 25 mmol/L）的病人，采取逐级增加胰岛素剂量的方法，每增加30 mg/dL (1.67 mmol/L) 或者50 mg/dL (2.77mmol/L)为增加一个等级1。这类等级一般用来指导型糖尿病的胰岛素剂量。我们称这个区间为“等级”，并分析与真实血糖浓度所

6、需要的胰岛素剂量的差值相对应的血糖测量值。在计算机模拟过程中，首先使用随机数字生成器，生成150-450mg/dL (8.3 and 25 mmol/L)范围内均匀分布的真实血糖值。因此，范围内的任何血糖值都有相等的出现机会。这些初始（输入）血糖值作为真实的血糖浓度（GlucT）。为了模拟分析误差和偏倚的影响，采用下面的公式进行修正：GlucM=GlucT+n(0,1) CV GlucT + 偏倚 GlucT其中，GlucT：为真实血糖浓度； GlucM：为测量的血糖浓度，反映了分析误差和偏倚的影响 CV：以CV的化验分析以函数形式出现 n(0，1)：为符合均数为0，标准差为1的正态分布的一组

7、随机数字，反映分析误差 偏倚：分析偏倚（表达为一个函数）按照50 mg/dL (2.8 mmol/L)的等级，对150 and 450 mg/dL (8.3 and 25 mmol/L)范围内的GlucM和GlucT进行分级，比如：200，200249，250299，300349，350399，400 mg/dL（11.1，11.113.8，13.916.6，16.719.4，19.4 22.2，22.2 mmol/L）。分组编号分别为1-6的连续编号。为了方便，假定0，2，4，6，8，10分别与1-6分类编号相对应。每一对GlucM和GlucT分组编号的差值与每一个分析误差和偏倚值相对应。计

8、算每一对假定的GlucM和GlucT归组号差值（比如胰岛素剂量差值）为（a）0、（b）1、（c）2或者更多组差别的比例。为了得到这些比例，对每一个分析误差和偏倚组合，进行10 000-20 000次的观察模拟。 SAS编码运行的这些模拟样本列举在附录中。Schiffrin 和 Belmonte5描述的另外一个按比例增减胰岛素剂量的量表也是模拟的。基于这种情况，产生的真实血糖值的区间为30-280 mg/dL（1.715.6 mmol/L），胰岛素给药剂量分组为60，6090，90120，120150，150200，200250，和250 mg/dL（3.3，3.35，5.06.7，6.7 8.

9、3，8.311.1，11.113.9，和 13.9 mmol/L）。值得注意的是，当血糖浓度60 mg/dL 的时候，Schiffrin和Belmonte建议减去两个单位的胰岛素剂量，并且血糖值在6090 mg/dL范围内时，不改变胰岛素剂量。只有在血糖浓度超过90 mg/dL 的时候，才额外增加胰岛素剂量。在独立模拟中，生成的真实血糖浓度分布符合均数（标准差）为163（35）mg/dL9.1 (1.9) mmol/L 的正态分布，此指标基于真实病人数据的均数和标准差6，7。结果偏倚为0时，分析误差的影响在第一次模拟中，设定偏倚为0，改变模拟血糖测量的误差。图1显示了适合模拟血糖水平，但是与病

10、人真实需要的血糖值存在差别这种情况的比例。图1的纵坐标提示胰岛素剂量差别为一等级（2个单位的胰岛素）或者多于一等级（4个单位的胰岛素）。分组的区间大小从50 mg/dL (2.8mmol/L；图1A)减少到30 mg/dL (1.67 mmol/L；图1B)的时候，错误剂量的比例比较大，并以此检验小分等级区间的影响（Schiffrin/Belmonte量表使用了两个分组区间）。误差随血糖分析CV的增加而增加（Fig. 1，图1）随着血糖分析CV的增加，测量血糖浓度与真实血糖浓度差别在两级或两级以上这种情况的占总测量次数的比例越来越高。当血糖浓度均值增加的时候，误差率也较高（图略）。只有在CV1

11、%的时候，胰岛素剂量误差率为5%（比如，95%的胰岛素剂量正是所需的）。 I当CV为5%的时候，两等级或两等级以上（模型中的4个单位以上的胰岛素）的误差极其少见。但是当CV为10%的时候，两等级或两等级以上（模型中的4个单位以上的胰岛素）的误差就比较常见。由于两等级（或更多组）误差是我们不希望看到的，在下面的模拟中，我们特别关注了该误差的比例，并考察保持模型中的20 000个胰岛素剂量的误差率在0.2%以下的条件。 （血糖分析的CV（百分比）Fig. 1（图1）.分析误差对胰岛素给药剂量的影响.纵轴表示的是胰岛素剂量误差为1等级（填黑处）或者2等级或2等级以上（空白部分）的比例。（A）采用50

12、 mg/dL (2.8mmol/L)进行模拟分组（或者胰岛素剂量等级）的百分比，（B）采用30mg/dL (1.67 mmol/L)进行模拟分组（或者胰岛素剂量等级）的百分比.设置偏倚为0。血糖真实浓度为150450 mg/dL (8.325 mmol/L)。对每一水平的CV，进行10 000次模拟测试百分比。（血糖分析的偏倚（百分比）Fig. 2（图2）. 胰岛素给药剂量偏倚的影响纵轴表示的是胰岛素剂量误差为1等级（填黑处）或者2等级或2等级以上（空白部分）的比例。假设血糖分析误差为0（CV -0），模拟计算百分比。分组区间或者胰岛素剂量等级为为50 mg/dL (2.8 mmol/L)。认

13、为血糖真实浓度为150-450 mg/dL (8.325 mmol/L，均匀分布)。对每一水平的CV ，进行10 000次模拟测试百分比。误差为0时，偏倚的影响在血糖分析CV持续在0%水平时，偏倚的变化范围为0%-20%。测量和真实的血糖浓度差别在1或者1等级以上的比例如Fig. 2.（图2）所示。随着偏倚的增加，指定组血糖浓度的真实值与测量值存在差别的比例随之升高。如果保持胰岛素剂量的误差率5%，则要求偏倚1%。如果保持偏倚16%，两组误差百分比0.2%，但是总误差率为67.5%。偏倚和误差的联合作用为了更好的描述偏倚和误差对血糖真实浓度和测量浓度差别在1等级或者1等级以上的百分比的影响，我

14、们进行更深入的模拟，并绘制了等高图。与Figs. 1（图1）和Figs. 2（图2）具有相同的递增比例和血糖浓度时，测量结果如Fig. 3（图3）所示。胰岛素剂量总误差率如图Fig. 3A （图3A）所示。 当CV 和偏倚均小于1-1.5%的时候，胰岛素剂量误差率小于5%。当CV 和偏倚均为5%的时候，胰岛素剂量误差率为27%。胰岛素剂量误差在2等级或2等级以上的频数Fig. 3B（图3B）所示。要求分析误差（CV）6.5% ，并要求偏倚5%，以满足总体误差频数最小的要求，并保持总体误差在2等级或2等级以上的百分比在0.2%以下。我们希望探讨的模型假设能更好地控制血糖。我们使用Schiffri

15、n的递增剂量5，并假设血糖浓度在30-280 mg/dL (1.7 and 15.5 mmol/L) 范围内，血糖浓度呈均匀（单调）分布。仅当CV 和偏倚均小于1.5%时，胰岛素剂量误差率5%，如图Fig. 4A（图4A）所示。如图Fig. 4B（图4B）所示，如果CV10% 并且偏倚7%，胰岛素剂量误差在2等级或2等级以上（4个单位胰岛素）的百分比0.2%（Fig. 4B），但是存在约34%的胰岛素剂量误差（Fig. 4A）。为了考察血糖浓度为正态分布而不是均匀分布时的影响，我们使用Schiffrin 递增剂量（如Fig. 4中所用），且血糖浓度分布符合均数为163 mg/dL (9.1 m

16、mol/L) 6，标准差为 35 mg/dL (1.9mmol/L) 7的正态分布。在使用正态分布数据时，为了保持2等级差别的频数0.2%，需要将血糖仪的偏倚和误差值稍低于（低1%）使用血糖浓度均匀分布的数据（比较数据为列出）。讨论我们的模拟模型研究血糖分析仪胰岛素剂量误差的相关性能特点。这些结果提示了这些分析仪性能的质量标准。分析性能质量标准由不同的方法设置，包括专家意见8，9，临床医生的意见10，政府法规11以及生物变异法等。不同质量标准之间存在广泛的分歧。在以上的这些方法中，以生物变异为基础的方法貌似最为严格。该方法的支持者建议分析误差不应超过个体生物变异的50%12。因此，如果使用该方

17、法测量血糖浓度，则建议试验室内的分析误差控制目标为CV2.2%3。我们的模型显示，此CV为该水平时，即使偏倚为0，胰岛素剂量误差也接近10%。 曾有多个个体血糖监测仪的目标被提议。1987年，美国糖尿病协会（ADA）推荐当血糖浓度在30-400 mg/dL 时，测量血糖浓度与真实血糖浓度的差值应小于10%8。随后，美国糖尿病协会（ADA）将此推荐值修正为5%9。1988年的临床检验修正案（CLIA）提出目标值与真实值的差别在10%以内，或者目标值相差在6 mg/dL 之内，该目标值较大11。Clarke 等10推荐Grid 误差分析方法，该方法通过使用条图的较大目标范围，能够识别出重要的临床误

18、差。本研究采用不同的方法制定血糖仪质量标准，对仪器偏倚和误差进行定量分析，采用递增胰岛素剂量识别真实血糖浓度的最优胰岛素剂量。结果提示如果血糖分析误差（CV）6-10%，并且偏倚5-7%时，胰岛素剂量误差在1等级以上的概率很低（0.2%），但是与目标胰岛素剂量的误差大约为25-34%(Figs. 3 and 4)。 该模拟模型的结果可以用来评估所报道的血糖仪的胰岛素给药剂量的偏倚和误差。Weitgasser等13最近对四个新血糖仪与四个旧血糖仪进行了比较。 由于一个有经验的技术员进行了所有的测量，所以结果可能被作为该仪器可达到得最优性能。在三次浓度测试中，其中的三个新仪器的测量误差（CV）均小

19、于5%。其中一个的测量误差（CV）3.5%，其他的测量误差均2%。在中等浓度和高浓度的血糖浓度时，旧仪器的测量误差相近，但是当血糖浓度较低（2.9 3.9mmol/L），低于目标胰岛素剂量调整浓度时，测量误差不确定。新仪器的偏倚具有明显的改善，新仪器的平均绝对偏差（用百分比表示）为1.7%（范围为1.1-2.2%），旧仪器的平均绝对偏差为10%（范围为5.8-13.5%）。我们的结果表明，胰岛素剂量大约40%的误差是由于旧仪器10%的偏倚引起的。使用当前这一代仪器误差（目标范围内的2.8%）和偏倚（1.7%）的均值，根据本研究模拟模型的预测，总误差率约为10%，剂量误差在1等级以上的比例小于0

20、.2%。然而，病人手中使用的血糖仪的性能不可能达到Weitgasser 等13人研究的仪器的性能。 将仪器偏倚和测量误差与总误差目标（诸如CLIA、ADA和NCCLS等组织指定的目标）联系起来的方程已经由Westgard 出版14。由这些方程（未使用质量对照）定义其误差标准为10%（CLIA88 and ADA87）的等高线可能用来定义何种偏倚和误差的组合满足该标准。采用本方法，假定z值为1.68（95%可信区间，结果将符合标准的要求），并在Figs. 3A 和 4A中添加等高线，结果表明，总质量目标为10%时，16-45%的胰岛素剂量是错误的。总质量目标为5%(ADA96)时，8-23%的胰

21、岛素剂量是错误的。不管是5%或者10%的总误差标准，误差为2等级的误差率均小于0.2%。本研究中的模拟模型具有一些优点。它非常简单：如果使用SAS程序来运行Monte Carlo （蒙特卡洛）过程，仅需要几行程序（见附录）。本试验非常快速，仅需要在合适的台式计算机上运行30分钟，对400种偏倚和误差的每一个组合模拟10 000 次测量。该方法也易于修正，用来检测其它的胰岛素调整剂量（递增剂量），或者模拟血糖不同分布的假设，或者使用从血糖仪上下载的病人的血糖实际测量值。本研究存在一些局限。当然，包含了这里描述的大约25 000 000次的测量的模拟试验，在实际试验中，如果没有几年的时间和大量的人

22、力，是无法完成的。此外，非常理想的与模拟模型一致也是问题，因为结果（胰岛素剂量误差）必然与起始条件（仪器的偏倚和误差，血糖值和胰岛素递增剂量）存在逻辑关系。另外，我们仅仅检验了选定的胰岛素递增剂量。不管我们选择的剂量有明显的差别，结果仍然只是受所选择剂量的影响。重要的是，模型并没有涉及病人的预后。不可质疑的是，计算机模拟可以用来分析胰岛素剂量误差与血糖均值变化的联系，这种联系可以与糖尿病并发症与控制试验中的并发症相关联。然而，这类模型超出了本研究的范围， 最后一点，本研究没有涉及葡萄糖和胰岛素剂量调整频数的重要性这一方面。当频数高的时候（比如1小时几次），随机误差可能不重要然而，在这种情况下，

23、显示偏倚影响的图（Fig.2）将非常有用。总之，模拟模型提示血糖仪的测量误差（CV）和偏倚均5-6%时，很少引起胰岛素剂量大的误差。但是如果保持小误差的误差率低于5%，测量误差（CV）和偏倚必须低于1-1.5%。 尽管现有的一些血糖仪具有这些性能，但是病人手中的血糖仪是否亦能达到这些性能并不清楚血糖仪设计的努力重点可能不需要倾注在提高仪器的精确度和真实度上，因为这些可在理想条件下获得。更需要关注的重点可能应该是让具有特殊需要的患者手中的血糖仪提供优良的结果。附录针对本报告的电子附件可在Clinical Chemistry（临床化学）网页上下载。文件可从在线目录中链接获得()。本研究为作者独立完

24、成。在此感谢维吉尼亚大学Eugene Barrett 博士非常有用的讨论Fig. 3.（图3） 偏倚和误差（CV）函数的胰岛素剂量误差率等高线(A),总误差率 。 (B),胰岛素剂量差别为两个或两个以上等级的误差率 。胰岛素递增剂量和葡萄糖浓度与Figs. 1A 和 2（图1A和图2）中一样。在图A中，每一个偏倚和误差的组合进行10 000次模拟测量。在图B中，每种组合进行20 000次模拟测量。虚线和点线分别为总误差为10%和5%的等高线（14）。 Fig. 4.（图4）葡萄糖均值较低时的胰岛素剂量误差率等高线(A),总误差率 。 (B),胰岛素剂量差别为两个或两个以上等级的误差率 。 Sc

25、hiffrin和Belmonte（5）的胰岛素给药规则的应用条件为血糖浓度为30-280 mg/dL (1.715.6 mmol/L)。在图A中，每一个偏倚和误差的组合进行10 000次模拟测量。在图B中，每种组合进行20 000次模拟测量。虚线和点线分别为总误差为10%和5%的等高线（14）。参考文献：1. Fraser CG. The application of theoretical goals based on biological variation data in proficiency testing. Arch Pathol Lab Med 1988;112:40415.2.

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