TAC在难治性肾综中的应用

1、他克莫司在肾小球疾病的应用他克莫司在肾小球疾病的应用保护足细胞，速降蛋白尿保护足细胞，速降蛋白尿厦门大学附属中山医院肾内科厦门大学附属中山医院肾内科 关天俊关天俊2013-12-28目录 中国肾小球疾病的流行现状中国肾小球疾病的流行现状 肾小球疾病的核心治疗目标肾小球疾病的核心治疗目标 他克莫司治疗肾小球疾病的机理他克莫司治疗肾小球疾病的机理 他克莫司在成人肾综的应用他克莫司在成人肾综的应用中国肾小球疾病的流行现状保护足细胞，速降蛋白尿中国慢性肾脏病流行病学调查中国慢性肾脏病发病率：10.6%中国慢性肾脏病患者约：1.17亿人中国需要透析患者200-300万人中国能够透析患者不足25万人 柳叶

2、刀柳叶刀待发表待发表卫生部血液净化质控中心卫生部血液净化质控中心2011中国ESRD增长率远高于人口增长率每年0.7%人口增长每年10-12%ESRD增长Source & Courtesy Chinese Medical Insurance Agency 2006 data presented in ISPD 2006 Dialysis Economics Roundtable肾小球肾炎是中国ESRD的首要原因占比高达45%Epidemiology and Particular Features of Glomerular Diseases in China Presented By

3、Prof Wang Haiyan -China WCN2011肾小球肾炎45%伴有肾病性蛋白尿的肾小球疾病的病理分型病理类型病理类型病人数量病人数量百分比百分比IMN40619.9%MCD34817.0%IgAN32115.7%LN30815.1%HBVGN20710.1%Non-IgA MsPGN1758.6%FSGS844.0%Other1959%Total2044100%Epidemiology and Particular Features of Glomerular Diseases in China Presented By Prof Wang Haiyan China-WCN 2

4、011lIMN、MCD、FSGS和IgA肾病占据伴有肾病性蛋白尿的肾小球疾病的57%狼疮性肾炎在中国继发性肾小球肾炎中占首位（5162例，2000-2010） Present by liu zhihong-China-WCN 2013Arthritis Rheum. 2006; 54: 2963.57.5%34.6%肾小球疾病治疗是中国重要卫生问题 慢性肾脏病是中国的重要卫生问题 ESRD增长率高达1012%/年 肾小球肾炎是中国ESRD的首要原因占比高达45% IMN、MCD、FSGS和IgA肾病占据伴有肾病性蛋白尿的肾小球疾病的57% 狼疮性肾炎在中国继发性小球肾炎中占首位肾小球疾病的核心

5、治疗目标保护足细胞，速降蛋白尿Cameron JS, In “The Nephrotic Syndrome” 1988理论获得循证证据的支持肾病范围内的蛋白尿持续存在，是长期预后不良的预测因子蛋白尿的快速缓解，即使是部分缓解，也是预后良好的征象 (预测因子)，并且对肾功能具有长期保护作用(保护因子)-快速降低蛋白尿，有助于改善预后NEJM：蛋白尿程度与肾功能相关 (MDRD研究)蛋白尿 3 g/dGFR下降 3 ml/min/yr 6 ml/min/yr 10 ml/min/yrKlahr et al. N Engl J Med 1994;330(13):877-84 持续蛋白尿3g/d患者肾

6、功能下降速度为持续蛋白尿1g/d患者的25倍多因素COX回归模型显示尿蛋白定量1.0g/d患者进入终点事件的风险是1.0 g/d IgA患者，肾功能恶化风险增加3.3-25倍重症狼疮性肾炎完全缓解率与蛋白尿降低速度相关 研究目的：探讨在治疗起始的3-6个月蛋白尿降低速度是否可以作为SLE-LN的完全缓解率的预测因子 研究方法：-血浆置换研究中报道的86例成年LN患者，IVV型，均接受泼尼松龙和口服环磷酰胺治疗，其中40例接受血浆置换治疗-经过治疗后37例（44%)获得完全缓解,平均完全缓解时间为1614M.-对比完全缓解组和未缓解组患者3M，6M蛋白尿变化情况PUB211 Complete R

7、emission Is Severe Lupus Nephritis: Assessing the Rate of Loss in Proteinuria. Stephen M. Korbet, MD, FASN, Edmund J. Lewis, et al。2011 ASN congress第三军医大学西南医院肾科研究结论：在起始治疗3-6个月时，蛋白尿降低的速度有助于预测患者是否可以获得完全缓解3M、6M时蛋白尿降低速度与完全缓解显著相关获得完全缓解的患者在治疗起始3M，6M蛋白尿降低速度显著快于未缓解的患者PUB211 Complete Remission Is Severe Lupu

8、s Nephritis: Assessing the Rate of Loss in Proteinuria. Stephen M. Korbet, MD, FASN, Edmund J. Lewis, et al。2011 ASN congress治疗3个月治疗6个月肾小球疾病治疗的核心目标降低蛋白尿降低蛋白尿降低蛋白尿降低动脉压降低总胆固醇降低血小板聚集他克莫司治疗肾小球疾病的机理保护足细胞，速降蛋白尿他克莫司治疗肾病的可能机制：保护足细胞功能Schnenberger E, Ehrich JH, Haller H, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;

9、 26(1):18-24.CNIs他克莫司主要机制：抑制T细胞活化的信号转导通路FKBP12：FK506结合蛋白；Calcineurin：钙调磷酸酶；Calmodulin：钙调蛋白NFAT：活化T细胞核因子；nuclear factor of activated T cellsIL-2 promotor：IL-2启动子Scott LJ, et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12)：1247-97作用强度是环孢素A的10100倍他克莫司治疗肾小球疾病的机理 他克莫司保护足细胞功能 显著抑制足细胞钙调磷酸酶，增加synaptopodin的表达 抑制足细胞瞬

10、时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)活性，稳定足细胞骨架结构 抑制T细胞活化的信号转导通路，作用强度是环孢素A的10100倍他克莫司在成人肾小球疾病中的应用保护足细胞，速降蛋白尿他克莫司在难治性肾病综合征的应用-MCD 他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素依赖性微小病变型他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素依赖性微小病变型肾病综合征的减激素治疗肾病综合征的减激素治疗 2007 ASN Abstract 1004 他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素抵抗微小病变型肾他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素抵抗微小病变型肾病综合征的治疗病综合征的治疗 2008 ASN Abstract 1976环磷酰胺和

11、他克莫司用于成人激素依赖性微小病变型肾病综合征的减激素治疗作者及研究单位： Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Qiang He, Rong Lv Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Qiang He, Rong Lv The First Affiliated Hospital, Medical College, Zhejiang UniversityThe First Affiliated Hospital, Medical College, Zhejiang University研究对象： 2626例例 激素依赖性微小病变型肾

12、病综合征的成人患者激素依赖性微小病变型肾病综合征的成人患者研究方案：分组：A A：他克莫司他克莫司+ +强的松强的松 ：1212例例Tac血药浓度4-8ng/ml 治疗24周 B B：CTxCTx（静脉）（静脉）+ +强的松：强的松：1414例例 CTx静脉冲击（750mg/m2BS）每4周一次 共治疗24周 2007 ASN Abstract 10042007 ASN Abstract 1004环磷酰胺和他克莫司用于成人激素依赖性微小病变型肾病综合征的减激素治疗观察结果： 完全缓解率CR： CTXCTX组：组：76.9%76.9% TacTac组组 ：90.9%90.9% 平均达到完全缓解的

13、时间： 他克莫司组显著短于CTx组(P = 0.031)随访结果： 复发： CTx及Tac组分别为30% VS 40% 20%CTx组患者为反复复发 两组患者的肾脏功能均没有明显恶化两组患者的肾脏功能均没有明显恶化2007 ASN Abstract 10042007 ASN Abstract 1004环磷酰胺和他克莫司用于成人激素依赖性微小病变型肾病综合征的减激素治疗 结论： 24周的口服Tac以及静脉CTx治疗对于激素依赖性微小病变型肾病综合征的患者是减少激素的良好选择，与CTx比较，他克莫司治疗可以更迅速达到缓解。 2007 ASN Abstract 10042007 ASN Abstra

14、ct 1004他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素抵抗微小病变型肾病综合征的治疗 作者及研究单位：作者及研究单位： Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen. The Kidney Disease Center, The First Affiliated Hospital, Medical College, Zhejiang University, Hangzhou, Zhejiang, China 研究对象研究对象 30例例 SR-MCD 研究方案：研究方案： Tac+Pred：16Pts CTx+Pred：14Pts2008 ASN Abstract 19762008

15、 ASN Abstract 1976他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素抵抗微小病变型肾病综合征的治疗2008 ASN Abstract 19762008 ASN Abstract 1976p 0.05Tac：66.3 51.0 days CTx：88.1 34.4 days缓解率缓解率他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素抵抗微小病变型肾病综合征的治疗 结论： 他克莫司治疗成人激素抵抗微小病变肾病综合征的治疗与CTx比较是更有效的选择。2008 ASN Abstract 19762008 ASN Abstract 1976利妥昔单抗利妥昔单抗 VS CNIVS CNI治疗激素依赖型肾病综合征治疗激

16、素依赖型肾病综合征 回顾性、对照研究，37例1-18岁激素依赖型肾病综合征，经2种药物以上治疗失败（左旋咪唑，环磷酰胺，MMF）。 分别给予利妥昔单抗治疗或CNI治疗，治疗时间大于12个月。 RTX（N=10) ：375 mg/m2 IV for 2 weekly doses CNI（N=27)：CsA 4-6 mg/kg/d; Tac 0.1-0.2 mg/kg/d 若复发，则给予泼尼松龙2 mg/kg/d治疗，直至缓解后逐渐减少剂量 CNI组平均随访26个月，RTX组平均随访14个月SA-PO2871 Rituximab SA-PO2871 Rituximab vs.vs. Calcine

17、urin Inhibitors in Steroid Dependent Calcineurin Inhibitors in Steroid Dependent Nephrotic Syndrome.Nephrotic Syndrome. Aditi Sinha, MD, Ashima Gulati, MD, et al. 2011 Aditi Sinha, MD, Ashima Gulati, MD, et al. 2011 ASN congress.ASN congress.CNI vs RTXCNI vs RTX持续缓解率相当持续缓解率相当相比于相比于RTXRTX，CNICNI维持缓解的

18、时间更长维持缓解的时间更长SA-PO2871 Rituximab vs. Calcineurin Inhibitors in Steroid Dependent Nephrotic Syndrome. Aditi Sinha, MD, Ashima Gulati, MD, et al. 2011 ASN congress.研究结论：CNI与RTX的持续缓解率一致，但是CNI维持的缓解时间更长。RTX可以减少更多激素用量。不同免疫抑制剂治疗成人原发性不同免疫抑制剂治疗成人原发性FSGSFSGS的对比的对比回顾性，对照研究。58例原发性FSGS患者，根据治疗方案分为CTX，MMF，CsA组。比较三

19、组患者在12周、24周蛋白尿水平，完全缓解率和部分缓解率SA-PO2881 Comparative Response of inmunosuppresive Treatment on Proteinuria in Adults with Primary Focal and Segmental Glomeruloesclerosis.Diana Elvia Ceja Villanueva, MD, MBBS. 2011 ASN congress蛋白尿水平（g/d)缓解率（%)*CTx vs MMF：* p0.005;*P0.009研究结论：研究结论：相比于相比于CTxCTx和和CsACsA，MM

20、FMMF不能改善不能改善FSGSFSGS患者蛋白尿水平患者蛋白尿水平, ,且且MMFMMF组的缓解率低组的缓解率低他克莫司在特殊人群肾小球疾病中的应用保护足细胞，速降蛋白尿他克莫司儿童难治性肾综的可靠之选保护足细胞，速降蛋白尿儿童难治性肾病综合征比例高达约50%60%中华医学会儿科学分会肾脏病学组，中华儿科杂志2009年3月第47卷第3期 167-170激素耐药型肾病综合征频繁复发/依赖肾病综合征初始激素治疗缓解率80-90%无复发7-24%不频繁复发26-48%频繁复发/激素依赖45-50%无缓解10-20%难治性肾病综合征35儿童难治性肾病综合征是治疗难题Eknoyan G, et al.

21、 Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.中华人民共和国国家统计局，中国2010年人口普查资料中华医学会儿科学分会肾脏病学组，中华儿科杂志2009年3月第47卷第3期 167-170 中国儿童常见的肾小球疾病以原发性肾病综合征为主，患病率为16/10万;18岁以下患儿约4.6万人（ 中国0-18岁人口约为2.9亿人）80%90%的PNS对激素可获得完全缓解，但有7693%复发，45% 50%为频繁复发或激素依赖激素耐药型肾病综合征是临床较棘手的问题，没有获得部分或完全缓解的所有SRNS,5年内发展至终末期的肾脏病的风险为50%长期或反复使用激素副作用大，会导致

22、肥胖、生长抑制、高血压、糖尿病、骨质疏松、白内障等儿童难治性肾病综合征有没有更有效的治疗方案呢？他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS (SA)缓解率高单中心前瞻性研究：20例激素抵抗的FSGS儿童患者（平均11.1岁，平均病程4.7年）他克莫司：0.2-0.4mg/kg/d; 7-15ng/mL. 治疗12个月，停药后平均随访27.5个月强的松3-5mg/kg/ 隔天，完全缓解后减量，未完全缓解者：治疗3个月 减至1mg/kg /隔天Bhimma R, Adhikari M et al. Am J Nephrol. 2006;26(6):544-51. 15.928.9P0.001平均血清白蛋白

23、（g/L）治疗前治疗结束时缓解率14例患者6M治疗后进行肾脏重复活检：没有发现肾脏小管CNI毒性改变平均缓解时间：21W研究结论：对于儿童SR-FSGS，TAC可以有效诱导缓解，且安全性良好系统性回顾研究，1986.12007.6, 279篇文章。28 项研究, 22是前瞻性研究（6 / 22是前瞻性随机试验），390名患儿经肾活检证实是FSGS，CsA的患者332名，FK506的患者33名。CsA+CTX的患者6名，FK506+CTX的患者6名，CTX9名，CTX+本丁酸氮芥4名患儿年龄为7.2 3.8岁，随访时间为42.9 38.6个月他克莫司治疗激素抵抗性原发性FSGS的疗效比 环孢素A

24、更好Jenalin D, David H. et al .ASN 2008SA-PO306859%85%0%20%40%60%80%100%环孢素他克莫司有效率（100%）环孢素他克莫司 TAC 有效率优于 环孢素A，P=0.01A31.60%100.00%0%100%200%环孢素A他克莫司有效率（100%）环孢素A他克莫司 TAC+CTX 有效率优于环孢素A+CTX,P=0.005研究结论：对于SR-FSGS，TAC的疗效有显著优于环孢素A。且TAC联合CTX治疗可以提高患者疗效。Ashima Gulati , A Sinha,A,et al.Multicenter RCT compari

25、ng efficacy of tacrolimus to IV cyclophosphamide in children with steroid resistant nephritic syndrome.研究设计：多中心、前瞻性、开放性随机对照试验相比于静脉环磷酰胺，他克莫司治疗激素抵抗性肾综缓解率更高KI,2012Ashima Gulati , A Sinha,A,et al.Multicenter RCT comparing efficacy of tacrolimus to IV cyclophosphamide in children with steroid resistant n

26、ephritic syndrome.（P0.001）P0.00153%相比于静脉环磷酰胺，他克莫司治疗激素抵抗性肾综缓解率更高治疗6个月他克莫司总缓解率高达83%，是环磷酰胺的1.8倍，治疗失败率比环磷酰胺低68%，治疗12个月持续缓解率是环磷酰胺的1.7倍他克莫司组比环磷酰胺组平均缓解时间少1.2个月维持缓解率高30.2%他克莫司组达到完全/部分缓解的平均时间为3.51.7个月，显著少于环磷酰胺组的4.71.7个月（P0.001)；治疗12个月时，他克莫司组持续缓解率为73.1%，显著高于环磷酰胺组的42.9%（P=0.002）。00.511.522.533.544.55P0.001达到完全

27、/部分缓解平均时间（月）持续缓解率（%）P=0.002Ashima Gulati , A Sinha,A,et al.Multicenter RCT comparing efficacy of tacrolimus to IV cyclophosphamide in children with steroid resistant nephritic syndrome.他克莫司他克莫司环磷酰胺环磷酰胺3.5M4.7M42.9%73.1% 他克莫司组达到完全/部分缓解的平均时间为3.51.7个月，显著少于环磷酰胺组的4.71.7个月（P0.001)；治疗12个月时，他克莫司组持续缓解率为73.1%

28、，显著高于环磷酰胺组的42.9%（P=0.002）。相比于环磷酰胺治疗他克莫司治疗获取缓解的可能性增加4-8倍未经校正校正后初始抵抗继发抵抗MCDFSGSOR：95% CI0 1 5 10 15 20 25 0.0010.0010.0010.020.0020.03PAshima Gulati , A Sinha,A,et al.Multicenter RCT comparing efficacy of tacrolimus to IV cyclophosphamide in children with steroid re

29、sistant nephritic syndrome.他克莫司组安全性更高,严重感染发生率低于环磷酰胺组他克莫司环磷酰胺严重感染416下呼吸道感染38腹膜炎18他克莫司组的严重不良反应发生率低于环磷酰胺组，分别为4例和16例，其中下呼吸道感染分别为3例和8例，腹膜炎分别为1例和8例；他克莫司组无患者因严重感染中断治疗，而环磷酰胺组有8例。两组均未有高血糖、中性粒细胞减少症以及脱发病例报告。Ashima Gulati , A Sinha,A,et al.Multicenter RCT comparing efficacy of tacrolimus to IV cyclophosphamide

30、in children with steroid resistant nephritic syndrome.KI,201220例儿童SRNS患者环孢素组（n=10）：CsA5mg/kg/d，目标浓度为100-200ng/ml他克莫司组（n=10）：Tac0.10mg/kg/d，目标浓度为5-10ng/ml两组患者均给予激素60mg/m2/d，持续1个月；然后30mg/m2/d,48小时给药一次，持续5个月，每月随访，评估患者临床和实验室指标研究设计：随机、对照临床试验，20例激素抵抗型肾病综合征（SRNS）患儿；Medeiros M ,Fuentes Y, Valverde S,et ct.S

31、uperior Results with Tacrolimus Than Ciclosporine in Children with Steroid Restant Nephrotic Syndrome他克莫司治疗儿童激素抵抗型肾病综合征比环孢素的缓解率更高，更安全他克莫司组更安全，新发高血压发生率仅为10%，显著低于环孢素组P=0.21他克莫司治疗儿童SRNS疗效优于环孢素A前瞻性、随机、对照研究：41 41 例活检证实的儿童激素抵抗型肾病综合征患者，他克莫司组（他克莫司组（n=21n=21）:起始剂量0.1-0.2mg/kg/d0.1-0.2mg/kg/d，目标谷浓度5-8ng/mL5-8

32、ng/mL，环孢素环孢素A A组（组（n=20n=20）:起始剂量 5-6mg/kg/d5-6mg/kg/d，目标谷浓度100-100-150ng/mL150ng/mL，疗程1年。两组治疗均联合激素治疗Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.治疗无反应的可能性Kaplan-Meier分析50%11.1缓解后复发的患者比例（）环孢素A组他克莫司组PR or CR : 他克莫司 是CsA的1.23倍(P=0.05)他克莫司组的复发率低CsA(P=0.01)187.9142.7治疗12个月时的血清胆固

33、醇水平*（mg/dL）环孢素A组 他克莫司组P=0.001他克莫司组血清胆固醇下降明显(P=0.001)他克莫司治疗儿童SRNS安全性优于环孢素AChoudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.多毛发生比例95%vs0%齿龈增生比例是12.8倍环孢素A组持续性肾毒性的发生率是他克莫司组的2.1倍环孢素A组可逆性肾毒性的发生率是他克莫司组的1.5倍激素耐药型肾病综合征诊治循证指南推荐他克莫司用于SRNS治疗中华医学会儿科学分会肾脏病学组，中华儿科杂志2009年3月第47卷第3期 167-170他克莫司是一

34、种更为安全、有效的免疫抑制剂，其免疫抑制作用是CsA的10100倍，不良反应较CsA少他克莫司：剂量为0.100.15mg/（kg.d）,每12小时1次，维持谷浓度在510g/L他克莫司诱导期36个月，连续使用他克莫司3个月蛋白尿仍较基线值减少50%，即认为他克莫司耐药，应停药改用其他方案，有效则建议诱导6个月后逐渐减量维持，每3个月减25%，总疗程1224个月。KDIGO指南推荐：Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.CNI可以作为儿童激素抵抗型肾综的初始治疗方案（1B）建议CNI治疗至少持续6个月，如果没有获得部分或者

35、完全缓解，则可停药（2C）如果治疗6个月至少获得了部分缓解，那么建议CNI至少需持续12个月（2C）建议CNI与小剂量激素联合使用（2D）小样本研究表明他克莫司治疗儿童肾病综合征频繁复发、激素依赖的患者有较好的疗效林荣华 陈丽植 凌逸红 蒋小云 莫樱 等中国医师进修杂志2010年9月5日 第33卷第25期,56-58目的：探讨 FK506治疗儿童难治性肾病综合征的疗效和安全性方法：16例难治性NS患儿，SDNS2例，FRNS4例，SRNS10例。15例使用过CTX和CsA，其中4例曾加用MMF，均无效。改为FK506联合泼尼松治疗，维持FK506血药浓度在510gL，疗程10个月后逐渐减量，总疗程1224个月结果：缓解15例，无效l例。FRNS 4例和SDNS 2例均缓解结论：FK506是治疗儿童难治性NS有效、安全的药物；尤其对SDNS、FRNS有较好的疗效65例