人卫药理学抗菌药物概论

1、人卫药理学抗菌药物概论抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）n是由微生物或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物。n临床常用的抗生素有微生物培养以及用化学方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下万种。n1929年英国细菌学家弗莱明最先发现抗生素-青霉素。n1943年，中国的微生物学家朱既明，从长霉的皮革上分离到了青霉菌，利用这种青霉菌制造出了青霉素。我国抗生素的使用现状我国抗生素的使用现状n中国是抗生素使用、生产大国，年产原料：21万吨，出口3万吨，人均年消费量138克左右(美国13克)。n据20062007年度卫生部全国细菌耐药

2、监测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率高达74%，在美英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为22%25%。n19952007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中细菌感染性占全部疾病的18%21%，即80%以上属于滥用抗生素，每年有8万人因此死亡。中国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。学习要求学习要求n掌握抗菌药的基本概念。掌握抗菌药的基本概念。n掌握抗菌药物作用机制。掌握抗菌药物作用机制。n掌握细菌耐药性产生机制。掌握细菌耐药性产生机制。n熟悉抗菌药合理使用原则。熟悉抗菌药合理使用原则。化学治疗相关术语化学治疗相关术语l化学治疗学化学治疗学(chemothera

3、peutics): 研究药物、病原体、宿主之间相互作用、作研究药物、病原体、宿主之间相互作用、作用机制、作用规律的学科。用机制、作用规律的学科。l化学治疗化学治疗(chemotherapy)：应用药物对应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗，简称化疗。病原体所致疾病进行预防或治疗，简称化疗。l化疗药物：化疗药物：用于治疗病原体所致疾病的药物。用于治疗病原体所致疾病的药物。l理想的化疗药：理想的化疗药：干扰病原体的重要功能，干扰病原体的重要功能， 不影响宿主细胞。不影响宿主细胞。化疗药物化疗药物病原体病原体宿宿 主主致病力致病力抗病能力抗病能力抑制抑制/ /杀灭杀灭耐药性耐药性防治作用防治作用不

4、良反应不良反应体内过程体内过程 宿主、药物、病原体三者之间的相互作用宿主、药物、病原体三者之间的相互作用化疗药物评价指标化疗药物评价指标: :化疗指数化疗指数(chemotherapeutic index, CI)： 是衡量化疗药物的临床应用价值和安全性的重要是衡量化疗药物的临床应用价值和安全性的重要参数参数, ,一般用动物实验的一般用动物实验的LD50/ /ED50 或或LD5/ /ED95的的比值表示。比值表示。CICI高高疗效疗效，毒性，毒性临床价值临床价值，安全性，安全性CICI高高-并非绝对安全，如青霉素。并非绝对安全，如青霉素。第第1 1节节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语1

5、.1.抗菌药抗菌药(antibacterial drugs)2.2.抗生素抗生素(antibiotics)3.3.抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum) 4.4.抑菌药抑菌药(bacteriostatic)5.5.杀菌药杀菌药(bactericide)6.6.抗菌活性抗菌活性(antibacterial activity)7.7.抗菌后效应抗菌后效应(PAE, post-antibiotic effect) 第第1 1节节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语1.1.抗菌药抗菌药(antibacterial drugs): 是指能抑制是指能抑制/ /杀灭细菌，用于防治细菌

6、性感染杀灭细菌，用于防治细菌性感染的药物。包括的药物。包括: :抗生素和人工合成抗菌药。抗生素和人工合成抗菌药。2.2.抗生素抗生素(antibiotics)： 是微生物是微生物( (细菌、真菌、放线菌细菌、真菌、放线菌) )的代谢产的代谢产物，分子量较小物，分子量较小(5 000), ( MIC的某种抗菌药物的某种抗菌药物后，再去除培养基中的抗菌药，则细菌繁殖在后，再去除培养基中的抗菌药，则细菌繁殖在一定时间范围内一定时间范围内( (常以小时计常以小时计) )不能恢复正常，不能恢复正常，这种现象称这种现象称PAE 。PAE时程常有浓度依赖性。时程常有浓度依赖性。第第1 1节节 抗菌药物的的常

7、用术语抗菌药物的的常用术语n首次接触效应首次接触效应（Frist expose effect, PEE）:抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。n氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。第第2 2节节 抗菌药的作用机制抗菌药的作用机制1.1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成2.2.影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性3.3.抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成4.4.影响核酸及叶酸代谢影响核酸及叶酸代谢细细 胞胞 壁壁功能：维持细菌形态、功能、菌体内渗透压。功能：维持细菌形态、功能、菌体内渗

8、透压。G G+ +菌：胞壁厚，粘肽含量高，粘肽层数菌：胞壁厚，粘肽含量高，粘肽层数5050层；层； 菌体内渗透压高。菌体内渗透压高。G G- -菌：胞壁粘肽含量少，仅数层，菌：胞壁粘肽含量少，仅数层， 外面依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三层；外面依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三层； 菌体内渗透压低。菌体内渗透压低。哺乳动物细胞哺乳动物细胞: : 无细胞壁。无细胞壁。抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸转肽酶转肽酶粘肽粘肽影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性-抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成-抑制细菌蛋白质合成抑制

9、细菌蛋白质合成-氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类四环素类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类大环内酯类大环内酯类疑问疑问上述抗生素能否影响人体蛋白质合成？上述抗生素能否影响人体蛋白质合成？n细菌核糖体为细菌核糖体为70S,70S,由由30S30S和和50S50S亚基组成；亚基组成；n哺乳动物核糖体为哺乳动物核糖体为80S,80S,由由40S40S和和60S60S亚基组成；亚基组成；n上述抗菌药对细菌核糖体有高度选择性上述抗菌药对细菌核糖体有高度选择性, ,常用常用剂量下对宿主细胞蛋白质合成无明显影响。剂量下对宿主细胞蛋白质合成无明显影响。 影响叶酸和核酸代谢影响叶酸和核

10、酸代谢 n磺胺类：磺胺类：抑制二氢蝶酸合酶抑制二氢蝶酸合酶, ,阻止四氢叶酸合成阻止四氢叶酸合成n甲氧苄啶：甲氧苄啶：抑制二氢叶酸还原酶，抑制二氢叶酸还原酶， 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 谷氨酸谷氨酸 食物食物 + 二氢蝶酸合酶二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位 (PABA) 核酸合成核酸合成抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制第第3 3节节 细菌的耐药性细菌的耐药性一、一、耐药性及分类耐药性及分类二、二、耐药性产生的机制耐药性产生的机制三、三、耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式四、四、多重耐药

11、的产生与对策多重耐药的产生与对策一、耐药性及分类一、耐药性及分类l耐药性耐药性( (抗药性，抗药性，resistance): resistance): 是指病原体或肿瘤细胞对化疗药物不敏感是指病原体或肿瘤细胞对化疗药物不敏感的现象。分为：的现象。分为：l固有耐药性固有耐药性(intrinsic resistance )(intrinsic resistance )：是由是由细菌染色体基因决定、可代代相传的耐药性。细菌染色体基因决定、可代代相传的耐药性。l获得耐药性获得耐药性(acquired resistance )(acquired resistance )：是由于是由于细菌与抗菌药接触后，

12、由质粒介导，通过改变细菌与抗菌药接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢而产生的耐药性。特点自身的代谢而产生的耐药性。特点 二、耐药性产生的机制二、耐药性产生的机制1.1.产生灭活酶：产生灭活酶：水解酶、合成酶水解酶、合成酶2.2.改变靶位结构：改变靶位结构： 改变靶蛋白结构改变靶蛋白结构 增加靶蛋白数量增加靶蛋白数量 生成耐药靶蛋白生成耐药靶蛋白3.3.降低外膜通透性降低外膜通透性: :如如OmpFOmpF基因失活基因失活4.4.药物主动外排系统活性增强药物主动外排系统活性增强 5.5.改变代谢途径改变代谢途径: :如耐磺胺药的细菌如耐磺胺药的细菌三、耐药基因的转移方式三、耐药基因的转移方式1

13、.1.基因突变基因突变, ,并垂直传递给子代（少）并垂直传递给子代（少）2.2.细菌间水平转移细菌间水平转移( (主要主要): ): (1)(1)接合接合(conjugation): (conjugation): 性菌毛性菌毛 供体菌供体菌 受体菌受体菌( (相同或不同种属相同或不同种属) ) 遗传物质遗传物质(2)(2)转导转导(transduction):(transduction): 噬菌体噬菌体 供体菌供体菌 受体菌（同种细菌）受体菌（同种细菌） 质粒质粒DNADNA(3)(3)转化转化(transformation):(transformation): 同株或分类学上极相似的细菌同株

14、或分类学上极相似的细菌四、多重耐药的产生与对策四、多重耐药的产生与对策（一）多重耐药（一）多重耐药(multi-drug resistance): (multi-drug resistance): 是指细菌对多种抗菌药物耐药。是指细菌对多种抗菌药物耐药。（二）产生多重耐药的主要细菌及机制：（二）产生多重耐药的主要细菌及机制： 1 1、甲氧西林耐药金葡菌：、甲氧西林耐药金葡菌： 产生产生-内酰胺酶；改变内酰胺酶；改变PBPPBP； 产生新的产生新的PBP-2a PBP-2a 。 2 2、青霉素耐药肺炎球菌：、青霉素耐药肺炎球菌：产生分子量较大、产生分子量较大、 与青霉素亲和力极低的与青霉素亲和力

15、极低的PBPPBP。（二）产生多重耐药的主要细菌及机制：（二）产生多重耐药的主要细菌及机制：3 3、万古霉素耐药肠球菌：、万古霉素耐药肠球菌：7 7种基因表达耐药因子种基因表达耐药因子4 4、对第三代头孢菌素耐药的、对第三代头孢菌素耐药的G G- -杆菌：杆菌： 产生超广谱产生超广谱-内酰胺酶。内酰胺酶。5 5、对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌：细菌通透、对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌：细菌通透性改变；产生金属性改变；产生金属-内酰胺酶（近来报道）内酰胺酶（近来报道）6 6、喹诺酮类耐药的大肠埃希菌：非特异性主动、喹诺酮类耐药的大肠埃希菌：非特异性主动流出泵；改变结合部位；减少摄取。流出泵；改变结合

16、部位；减少摄取。（三）控制细菌耐药的措施（三）控制细菌耐药的措施n严格控制抗菌药物的使用，合理应用，避免滥严格控制抗菌药物的使用，合理应用，避免滥用；用；n能用一种抗菌药控制的感染不用多种联合；能用一种抗菌药控制的感染不用多种联合；n能用窄谱抗菌药控制的感染不用广谱抗菌药；能用窄谱抗菌药控制的感染不用广谱抗菌药；n严格掌握预防用药、局部用药的指征；严格掌握预防用药、局部用药的指征；n防止院内耐药菌交叉感染；防止院内耐药菌交叉感染；n对抗菌药物严加管理，必须凭医生处方购买对抗菌药物严加管理，必须凭医生处方购买第第4 4节节 抗菌药物应用的基本原则抗菌药物应用的基本原则一、尽早确定病原菌一、尽早确

17、定病原菌; ; 二、按适应证选药二、按适应证选药; ; 三、抗菌药物的预防应用三、抗菌药物的预防应用, ,应严格掌握应严格掌握; ; 四、抗菌药物的联合应用四、抗菌药物的联合应用; ;五、防止抗菌药物的不合理使用五、防止抗菌药物的不合理使用六、根据患者机体功能状态选药六、根据患者机体功能状态选药治疗感染性疾病的最佳方案治疗感染性疾病的最佳方案取决于：取决于：1.1.正确的诊断：正确的诊断：疾病诊断，细菌学诊断疾病诊断，细菌学诊断 体外药敏试验体外药敏试验2.2.详尽的药理学知识：详尽的药理学知识： 抗菌活性、药动学特性、适应症、不良反应等抗菌活性、药动学特性、适应症、不良反应等3.3.患者因素

18、：患者因素：年龄、防御功能、遗传因素、过年龄、防御功能、遗传因素、过敏史、感染部位、肝肾功能、妊娠、哺乳等。敏史、感染部位、肝肾功能、妊娠、哺乳等。一、尽早确定病原菌n症状早期：培养分离致病菌，进行药物症状早期：培养分离致病菌，进行药物敏感性试验：有针对性。敏感性试验：有针对性。n未获知致病菌的严重感染：先大体推断未获知致病菌的严重感染：先大体推断，再进行药物敏感性试验，待明确，进，再进行药物敏感性试验，待明确，进行治疗方案调整行治疗方案调整。二、按适应证选药二、按适应证选药n每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。临床诊每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。临床诊断、细菌学诊断和体外药敏试验可

19、作为选药的重要断、细菌学诊断和体外药敏试验可作为选药的重要参考。参考。n选药时还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染选药时还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。n新生儿、老年人和肝肾功能不全的人应避免或慎用新生儿、老年人和肝肾功能不全的人应避免或慎用主要经肝脏代谢和肾脏排泄的毒性较大的抗生素。主要经肝脏代谢和肾脏排泄的毒性较大的抗生素。三、合理的预防性用药三、合理的预防性用药预防用药的指征：预防用药的指征：n预防结肠或直肠手术后

20、感染预防结肠或直肠手术后感染; ;n防止闭塞性脉管炎患者截肢术或外伤防止闭塞性脉管炎患者截肢术或外伤导致的气性坏疽导致的气性坏疽; ;n预防流脑、疟疾、结核病、破伤风；预防流脑、疟疾、结核病、破伤风；1.1.预防风湿热复发预防风湿热复发/ /风湿病。风湿病。四、合理的联合用药四、合理的联合用药【联合应用目的联合应用目的】n提高疗效；提高疗效；n扩大抗菌范围；扩大抗菌范围；n减少不良反应；减少不良反应；1.1.延缓延缓/ /减少耐药性产生。减少耐药性产生。【联合应用的适应症联合应用的适应症】n病因未明的严重感染；病因未明的严重感染；n单一抗菌药不能有效控制的严重单一抗菌药不能有效控制的严重感染或

21、混合感染；感染或混合感染；n久用易产生耐药性的细菌感染；久用易产生耐药性的细菌感染；n降低药物毒性；降低药物毒性；n细菌性脑膜炎或骨髓炎。细菌性脑膜炎或骨髓炎。抗菌药物按作用性质分类抗菌药物按作用性质分类类类 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂: : -内酰胺类内酰胺类类类 静止期杀菌剂：静止期杀菌剂：氨基糖苷类氨基糖苷类, ,多粘菌素类多粘菌素类类类 速效抑菌剂：速效抑菌剂： 四环素类、大环内酯类、氯霉素四环素类、大环内酯类、氯霉素类类 慢效抑菌剂：磺胺类慢效抑菌剂：磺胺类【联合应用的可能效果联合应用的可能效果】+ + 协同协同 + + 拮抗拮抗 + + 无关无关/ /相加相加 + + 相加相加同类药物合用同类药物合用毒性毒性作用机制相似的药物合用作用机制相