药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶

1、第34卷第9期2007年9月世界橡胶工业World Rubber IndustrySep.2007药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶王备战 (郑州翱翔医药包装有限公司,河南开封452483 编译摘要: 卤化丁基橡胶被广泛用于医药瓶塞和密封件的制造,它的高度不透气、不透水性、化学惰性和高纯净性(助剂和杂质含量低使其成为医药瓶塞和密封件领域的必然选择。该文介绍了进一步改善使用埃克森美孚公司卤化丁基橡胶制造的医药瓶塞的药品相容性的最新研究成果,以满足中国用户非常严格的 药品浊度 的标准要求;并讨论了药品浊度的产生机理和影响因素,通过对先锋5#抗生素和各种瓶塞进行的实际药品浊度研究,重点阐明所用聚合物品种

2、和硫化剂对获得良好药品相容性的重要性。关键词: 卤化丁基橡胶;胶塞;相容性;药品浊度中图分类号:TQ333.6 文献标识码:B 文章编号:1671 8232(200709 0006 040 前言高聚物作为医药包装贮存药物和医疗器械材料使用已经有很悠久的历史了,它们包括天然橡胶、合成聚异戊二烯、丁腈橡胶、三元乙丙橡胶、丁基橡胶、氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶和E xxpro TM高聚物等。近年来,对药用材料的选择主要集中在考虑其适用性、成本和物理性能方面。医药用塞子现在已被广泛应用于注射剂瓶、输液瓶、预封装注射器、医疗装置、冻干制剂容器、血液和生物样品采集管等器具上。新药品的开发(例如新一代抗菌素和

3、人体健康标准的进一步提高导致人们对药品贮存过程中与之接触的包装材料提出了更高洁净度的要求。为了防止药品的水合或氧化,包装材料还要不透水、不透气,并允许药品在真空或惰性气体下进行封装。而且,现代医药包装材料还要具备与耐老化和耐灭菌处理过程相适应的化学和生理惰性以及良好的耐热、耐老化性能。医药用塞子和密封件正朝着更高洁净度的方向发展,它包括:运用与现代敏感药物相容性好的高洁净弹性体;运用高纯度的组分,减少任何可能从塞子中析出并干扰药品性质的化学物质的种类;使用少量洁净的硫化剂;严格控制可见与不可见微粒的污染。1 药用瓶塞和密封件用弹性体材料在医药塞子和密封件的配方组分中,弹性体材料的性能最为关键,

4、使用量也最大(在50wt%以上。这种弹性体材料的选择必须满足以下要求:用较少的 洁净 硫化剂即可进行硫化;助剂和不纯物质的量要尽可能低;较高的不透水、不透空气及其它气体的性能;良好的化学和生理惰性;良好的耐氧老化和耐热灭菌过程。现在在发达国家中,医药用塞子和密封件主要用卤化丁基橡胶制造。天然橡胶(NR杂质含量很高,质量不稳定,而且会产生乳胶过敏,因此不适宜用在医药包装上。合成聚异戊二烯、丁腈橡胶和三元乙丙橡胶具有很高的空气和水汽的透过率,且聚异戊二烯和丁腈橡胶在热氧老化情况下容易损坏,还需要用有细胞毒性的有机硫来硫化,因此也不适宜用在医药包装上。普通丁基橡胶(RB虽然具有较好的隔离性,但在硫化

5、时很容易抽出促进剂和硫,要经过惰性覆膜处理才能用在医药包装上。氯化丁基橡胶(CB用洁净的非传统硫化剂就很容易进行硫化。第一个无硫药用胶塞配方就是在氯化丁基橡胶基础上研制而成的。溴化丁基橡胶(BB使用的硫化剂更少,并且是无锌的硫化配方。Exxpro TM聚合物不含抗氧剂,并且助剂的含量很低,这种高隔离性、易硫化、耐氧化和耐热老化的聚合物是超洁净药用胶塞发展的首选材料。2 药物相容性药品在贮存和施用之间的这段时间,其效能、纯度、稳定性和安全性很大程度上取决于所用聚合物包装材料的性能和洁净度,在这些体系中最不希望出现的干扰因素之一是药物在贮存时挥发物的释放。药物的相容性是药物贮存过程中药物与塞子间相

6、互反应造成药物污染的重要评价指标。最终使用前,所用弹性体部件与所封装药品的相容性都必须进行测试,混浊度是药物相容性评价的基础。大部分抗生素粉末是用橡胶塞封装在小瓶子里贮存的,使用前用水稀释后形成一种混浊的溶液(药品浊度。混浊是由于药品在贮存期间从橡胶塞中挥发出了低分子量的不纯物质,随后吸附在药品表面形成的。这会阻止药品的正确溶解,原因是释放出的小分子量不纯物质会在药物粒子上形成一层薄膜,从而阻止了它们的溶解。这些不溶性药物粒子的形成导致分散困难,从而致使混浊的产生。应该注意的是,从橡胶塞中挥发出的物质不但可能从弹性体中产生,也可能从其它组分,如填料、增塑剂、油、颜料、加工助剂、抗氧剂、抗臭氧剂

7、、硫化剂、促进剂等中产生。所以对制造药用橡胶瓶塞来说特别重要的是,要选择合适的高纯度组分以满足现代敏感药物的相容性。3 药品浊度事实上药品浊度用一个浊度计就可以很容易得测量到,其基本原理是任何粒子的污染,包括无溶解的药粉都会导致光的散射,而散射光的密度与样品液的浊度有关。浊度可以用散射浊度仪(Nephelometric Turbidity Unity,简称NTU测定,精度可以达到0.01NTU。工业上对药品浊度的测定较多采用观察法,比较测试液与标准浊度液之间的不同。标准浊度液的配置是稀释储备液得到的。用1wt%硫酸肼溶液和等量10wt%六甲基四胺溶液混合制成储备液,其浊度值在4000NTU左右

8、(本研究的实际测量值是4077NTU。基本的浊度标准液是把15.0ml储备液用水稀释到1000ml,稀释后的浊度标准是60NTU(本研究的实际测量值是60.1NTU。表1是中国典型药品的浊度值,它的基础是一系列经稀释的基本浊度标准液。稀释的比例随同计算的浊度值(用NTU表示一起列在表1中,实际的浊度测量值也列在表1中,它们与计算值比较接近。现在中国的制药工业要求胶塞与药品接触3个月后在40 条件下浊度值不能大于1,用NTU表示,即浊度值要小于3.4NTU。表1 中国典型药物的浊度标准中国典型药物的浊度标准0.51234稀释的比例(浊度标准液 水2.5 97.55 95.010 9030 705

9、0 50浊度计算值 NTU 1.5药品浊度取决于贮存药粉的表面积(吸附力、挥发物质的特性、化学性质、贮存的环境和贮存的时间。表2表明,药品浊度(用浊度计测量 NTU随药粉表面积的增加而增加,这表明药物的表面积越大,药粉的吸附力越强。表2 不同抗生素暴露18h后所测得的浊度值抗生素名称状态表面积m2 g-1浊度值NTU 阿帕西林钠(青霉素冻干0.166 2美洛西林钠(青霉素粉剂 5.649 6头孢噻钠(头孢菌素粉剂9.058 10头孢地嗪钠(头孢菌素粉剂>10096 12 表3表明,极性挥发物比非极性挥发物更易诱发药品混浊,这表明极性物质更易吸附在所用抗生素的表面。除了挥发物的性能外,药粉

10、的化学性能和表面的水分含量也对挥发物和药粉间的相互反7第34卷第9期王备战.药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶应和吸附有很大的影响。我们研究了相同的溴化丁基橡胶(BB2211胶塞或氯化(CB1066胶塞在不同类型的抗生素中对药品浊度的影响,结果示于图1。表3 抗生素暴露18h 后所测得的浊度值(用NTU 表示测试的挥发物阿帕西林表面积0.16m 2 g 头孢地嗪表面积>100m 2 g测试的挥发物(非极性n 正己烷<55环己烷5<5正己烷异构体<5<5测试的挥发物(极性八甲基三硅氧烷(硅油<542Dexa methyltetrasiloxane(硅油<57

11、4低聚物<5176抗氧剂21 172图1 不同的抗生素与同样的胶塞接触存放以后,抗生素药液的浊度很明显,图中左侧的Pansporin 头孢菌素对从胶塞中挥发出的污染物最敏感,而头孢唑啉(从中国药厂选取的先锋5#抗生素可能由于具有较高的表面含水量,对胶塞中挥发出的污染物最不敏感。应该强调的是,测试前的药粉状态也很关键,药品最好能直接从药厂中取用,以避免在选用前就与污染物接触而发生变化。我们也比较了不同弹性体胶塞对药粉浊度的影响。由图2可见,普通丁基(RB和天然橡胶(NR所制胶塞比用溴化丁基(B B或溴化丁基覆特氟龙膜的胶塞与药品的浊度值更高。因为普通丁基橡胶和天然橡胶不饱和度较高,需要添加

12、较多的抗氧剂,因此对其药物相容性和药品浊度有不利影响。而且这些聚合物需 要使用会产生副作用的有机促进剂进行硫化,这些组分也会对药品浊度有不利影响,并会产生细胞毒性。溴化丁基橡胶可以使用少量的无硫硫化剂进行硫化。溴化丁基橡胶自身也含有较低的助剂和抗氧剂,所以溴化丁基橡胶塞在药物相容性上与普通丁基胶塞和天然胶塞相比表现出了明显的优势。为了表明聚合物基体中所含助剂对药品浊度的影响,我们比较了用含有不同剂量助剂的溴化丁基橡胶和含有非常低量的助剂及不含抗氧剂的Exxpro TM聚合物所制成的胶塞对药品浊度的影响,见图3。可以看出聚合物基体中助剂的含量对胶塞和药物的相容性有较大影响。图2 不同弹性体对先锋

13、5#抗生素药品浊度的影响图3 聚合物中助剂对抗生素浊度的影响5 中国药品浊度标准的新发展中国的药用胶塞工业正在努力满足药品浊度<1的标准(浊度标准液 水的稀释比例<5 95,试验用药用级溴化丁基橡胶也得到了发8 世 界 橡 胶 工 业2007展,并有了两个特殊的洁净胶塞配方,用高纯度组分制造的胶塞和中国制药厂制造的先锋5#抗生素的浊度试验已进行了研究。试验的目的是用目测法评价浊度,结果示于表4中。表4 使用试验丁基橡胶所研发的洁净配方生产的胶塞与药品浊度的评价结果温度30 、相对湿度60%条件下的贮存周期 d洁净胶塞配方1不接触药品接触药品洁净胶塞配方2不接触药品950.52,1+

14、,1+,1+0.250.5+,0.5+,1,1可以观察到用洁净配方2生产的胶塞在与先锋5#抗生素粉接触3个月后符合中国药典药品浊度<1的标准。6 结论1药品浊度的评价非常复杂,药粉的表面积、化学性能、水分含量与胶塞中挥发物的量和特性以及胶塞中存在的污物一样会影响浊度。药品浊度用目测法很难定量,但是通过光散射技术却可以精确测量。为了开发与现代敏感药物较好相容性的胶塞,要选择助剂含量低且仅使用少量洁净的、非传统型的硫化剂即可有效进行硫化的聚合物。目前就内在性能来看,在全世界范围内对药用胶塞和密封件的应用,卤化丁基橡胶是第一选择,这些聚合物具有很高的不透气和不透水性,并具有高饱和骨架,因此表现

15、出了较好的抗氧性、耐热性(灭菌和耐老化性。它们的化学性能和生理性能是惰性的,但可以使用少量的无硫无锌硫化剂进行有效硫化。参考文献:and seals C.Symposiu m of International Rubber Conference,2004.291 296.责任编辑:朱 胤收稿日期:2006 04 17信息传真三井化学将使新加坡 烯烃生产能力翻一番三井化学公司将投资约190亿日元(1.54亿美元,在新加坡建设10万t a 弹性体装置,从而使其Tafmer 品牌 烯烃共聚物弹性体生产能力翻一番。三井弹性体新加坡公司(ME LS是三井化学公司的全资子公司,该公司在新加坡裕廊岛已拥有10万t a Tafmer 品牌 烯烃共聚物弹性体装置。新装置的建设将于2008年3月启动,2009年8月建成。三井化学在日本千