ACS长期抗血小板治疗中需关注的阿司匹林问题

1、ACS长期抗血小板治疗中需关注的阿司匹林问题主要内容主要内容 双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石 长期抗血小板治疗中需要关注的阿司匹林问题- 胃肠道不良反应- Hp感染患者- 剂量与风险- 特殊人群 阿司匹林不耐受患者的抗血小板治疗ACS患者中患者中普遍存在的不稳定斑块普遍存在的不稳定斑块27 名名 ACS患者患者. Angio + 3 vessel IVUS ACS: 冰山之角冰山之角Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.Presence of Multiple Coronary PlaquesVa

2、scular InflammationPersistent Hyperreactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI)距心梗发作时间距心梗发作时间8 天天8-10 天天10-15 天天15-30 天天P值值斑块性质斑块性质 (%)白色（稳定）白色（稳定）23222315.95黄色（不稳定）黄色（不稳定）76787785血栓比例血栓比例(%)83707179.95血栓形态血栓形态(%)薄层薄层53867045.31突向管腔突向管腔47143055血栓性质血栓性质(%)白血栓白血栓7291

3、028.54红血栓红血栓20423036混合血栓混合血栓73296036急性心肌梗死后罪犯病变的自然演变急性心肌梗死后罪犯病变的自然演变Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Coronary angioscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute myocardial infarction: natural history and the effect of thrombolysis. Circulation 1998;97:2633. 56例例ACS

4、患者支架植入后罪犯病变血栓的演变Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic differences in neointimal coverage and inpersistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-month implantation.Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95. 46例择期例择期PCI患者入选患者入选, 支架植入前及支架植入前及6个月后分个月后分别行血管镜检查别行

5、血管镜检查 6个月后血栓仍持续存在的比例个月后血栓仍持续存在的比例BMS 29%DES 86%ACS患者存在长期风险，1年死亡率达15%Fox KA, et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:580589. GRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14个国家113家医院，共入选46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，18%ST压低，44%无ST变化163656769611613615617676543210ST压低压低ST抬高抬高无无ST变化变化1年总死亡率年总死亡率15%ACS后后16-186天天累积死亡率累积死亡率(%)

6、ACS长期抗血小板治疗至关重要长期抗血小板治疗至关重要 急性冠状动脉综合征（ACS） 患者常伴有多个易损和破裂斑块，存在长期再发风险长期再发风险 抗血小板治疗是ACS患者药物治疗的基石基石，无论在急性期还是长期维持治疗均是必要的Menozzi A,et al. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2012;1327-42.双联抗血小板治疗是双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石患者治疗的基石自2001年CURE研究以来，双联抗血小板治疗 阿司匹林+氯吡格雷便成为ACS患者抗血小板的常规方法常规方法近年来不断有研究结果证实双联抗血小板治疗的获益获益权威指南不断更

7、新推荐双联抗血小板治疗的基石地位基石地位CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.ASA：阿司匹林RRR：相对风险降低CURE：氯吡格雷：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗双联抗血小板治疗12个月较个月较ASA单抗治疗显著降低单抗治疗显著降低UA/NSTEMI患者累积风险患者累积风险*达达20%随访时间（月）随访时间（月）累积风险累积风险*发生率发生率 ASA+氯吡格雷氯吡格雷ASA+安慰剂安慰剂20%*累积风险：心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。研究结果显

8、示：氯吡格雷治疗12个月有效降低主要终点结果累积风险发生率达20%RRRPCI-CURE：氯吡格雷氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗双联抗血小板治疗12个月个月较单用较单用ASA显著降低显著降低PCI患者累积风险患者累积风险*达达31%PCI-CURE. Mehta SR, et al. Lancet. 2001; 358: 52733.累积风险累积风险*发生率发生率随访时间（天）随访时间（天）8.8%12.6%ASA+氯吡格雷氯吡格雷ASA+安慰剂安慰剂31%*累积风险：心血管死亡、心梗、紧急靶血管血运重建CURE研究中2658名接受PCI治疗的UA/NSTEMI患者被随机、双盲分配到氯吡格雷

9、治疗组（n=1313)）或安慰剂治疗组（n=1345）。主要复合终点为PCI术后30天内心血管死亡、心梗或紧急靶血管血运重建研究结果显示：阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗12个月显著降低累积风险发生率达31%；轻微出血为氯吡格雷组3.5% vs. 安慰剂组2.1%，但并未增加严重出血发生率。ASA：阿司匹林双联抗血小板治疗显著降低双联抗血小板治疗显著降低ACS患者心血管事件患者心血管事件风险，且安全性良好风险，且安全性良好研究研究患者类型患者类型研究结果研究结果安全性安全性CURE1UA/NSTEMI24小时小时，缺血性事件，氯吡格雷300mg负荷比单用阿司匹林，相对风险下降下降34

10、，p=0.003；1年，年，心血管死亡、非致死性心梗或卒中，双抗比单用阿司匹林，相对风险下降下降20，p0.001严重危及生命的出血无统计学差异，轻微出血双抗组稍增加COMMIT/CCS-22中 国 急 性 心 梗 患 者 ， 以STEMI患者为主28天天，死亡率，双抗比单用阿司匹林组相对风险下降了下降了7，p=0.03严重出血发生率无统计学差异CHARISMA3动脉粥样硬化性血栓疾病（有症状）或有多重危险因素（无症状）30个月个月，心梗/卒中/或心血管死亡，双抗比单用阿司匹林相对风险下降下降12，p=0.046GUSTO重度出血没有统计学差异；GUSTO中度出血双抗组轻微增加CURE研究是一

11、项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点；安全性相关结果为出血并发症：致命性出血、严重（需要输血2个单位）或轻微出血COMMIT-CCS2研究入组45852例发病24h内住院的中国急性心肌梗死患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷组和阿司匹林+安慰剂组，主要终点为复合终点（死亡、再发心肌梗死、卒中）；主要安全性终点为输血、致命性出血或脑出血CHARISMA研究共有15603例45岁及以上的受试者，同时具备下列纳入标准：合并多种粥样硬化危险因素；或具有明确的冠心病、脑血管病、有症状的外周动脉疾病

12、。受试者被随机分为阿司匹林（75162mg/d）安慰剂组，氯吡格雷（75mg/d）+阿司匹林（75162mg/d）组。主要疗效终点为心肌梗死、卒中和血管性死亡。主要安全性终点为严重出血、中度出血、致命性出血和颅内出血CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366(9497):1607-21.Bhatt DL, et al. Am Heart J. 2004;148(2):263268.权威指南一致推荐：不论是否接受权威指南一致推荐：不论是否接受PCI，均建议双联，均建议双联抗血小板治疗至少抗血小板治疗至少

13、12个月个月 I IIa IIb IIIB2014年年AHA/ACC NSTE-ACS指南推荐指南推荐2早期保守治疗者：应维持治疗至12个月个月支架术后者：给予氯吡格雷75mg/日维持剂量，置入DES者维持至少12个月个月，置入BMS者维持至少12个月个月BI IIa IIb IIIC2012年年ESC STEMI指南推荐指南推荐1STEMI患者，无论何种治疗策略，应给予阿司匹林+ADP受体拮抗剂(如氯吡格雷75mg/日)双联抗血小板治疗至12个月个月 Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619. Amsterdam EA, et

14、 al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-67.I IIa IIb IIIA2012年中国年中国 UA/NSTEMI指南推荐指南推荐3早期保守治疗者：给予维持至少1个月， 如能延长到1年年则更好接受PCI治疗者(尤其置入DES)，术后给予氯吡格雷75mg/日，并维持治疗至少12个月个月AB稳定型心绞痛患者冠脉斑块稳定型心绞痛患者冠脉斑块1/3易损易损、破裂、破裂 稳定型心绞痛患者，稳定型心绞痛患者，n=67使用使用IVUS和冠脉造影评估斑块特征和冠脉造影

15、评估斑块特征易损斑块特征：易损斑块特征：IVUS显示的正性重显示的正性重构和冠脉造影发现的斑块复杂病变构和冠脉造影发现的斑块复杂病变 斑块稳定性研究斑块稳定性研究 稳定型心绞痛患者，稳定型心绞痛患者，n=113使用使用3-血管血管IVUS评估斑块破裂发评估斑块破裂发生情况生情况斑块破裂研究斑块破裂研究1/3的患者的患者会发生会发生斑斑块破裂块破裂Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 Circulation 2004;110:928-9331/3的患者冠的患者冠脉存在脉存在多个多个易损斑块易损斑块冠心病患者使用阿司匹林的效益冠心病患者使用阿司匹林的效益

16、类型例数危险降低（%）P 值治疗组对照组急性心肌梗死1007/9658 (10.4)1370/9644 (14.2) 30 ( 4)0.0001心肌梗死病史1345/9984 (13.5)1708/10022 (17.0) 25 ( 4)0.0001不稳定心绞痛199/2497 (8.0)336/2534 (13.3) 46 ( 7)0.0001稳定性心绞痛144/1448 (9.9)208/1472 (14.1) 33 ( 9)0.0004冠状动脉介入43/1592 (2.7)89/1620 (5.5) 53 ( 14) 0.0002 BMJ 2002, 324:71-86长期抗血小板治疗中

17、，长期抗血小板治疗中，我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？胃肠道不良反应胃肠道不良反应胃肠道不良反应阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道反应，表现为：阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道反应，表现为： 直接刺激：胃肠功能紊乱，出现恶心、呕吐、腹痛等症状 胃粘膜损害：大剂量长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血，甚至危及生命阿司匹林抗血小板机制易引发胃肠道出血阿司匹林抗血小板机制易引发胃肠道出血1, 21. Husted S, et al. Cardiovascular Therapeutics 2009; 27:259-274.2. Berger JS.

18、 Am J Cardiol 2013;112:737e745.3. 冯雯, 等. Chin J Gastroenterol. 2011;1(16): 60-62.阿司匹林可影响胃黏膜的防御因子，因而对其有损伤作用3：抑制胃肠道环氧化酶1 (COX-1)，干扰黏膜前列腺素 (PG) 合成，进而减弱PG对胃黏膜的保护作用，引起黏膜损伤，甚至诱发或加重溃疡和出血。穿透胃肠黏膜上皮细胞膜，破坏黏膜屏障，产生直接损伤。促进黏膜中性粒细胞浸润，生长因子减少，从而导致黏液、黏膜上皮再生减少等，引起黏膜损伤。此外，阿司匹林还能刺激磷酸酯A2，增加胃黏膜白三烯等炎性介质含量，加重炎症反应。抗血小板抗血小板作用作

19、用阿司阿司匹林匹林抑制抑制COXPG合成合成减少减少TxA2合成合成减少减少系统性系统性胃毒性效应胃毒性效应胃肠出血风险胃肠出血风险增高增高低剂量阿司匹林导致胃十二指肠黏膜损伤和溃疡低剂量阿司匹林导致胃十二指肠黏膜损伤和溃疡发生率增高发生率增高一项前瞻性、开放性研究对46例服用低剂量阿司匹林（100-325mg/天）超过3个月的无症状患者进行食管、胃十二指肠镜检查。结果显示22名患者（）患者发生溃疡或糜烂，病变部位主要在胃部。其中：胃溃疡14例；十二指肠溃疡2例；胃及十二指肠溃疡6例Niv Y, et al. Dig Dis Sci. 2005; 50(1): 78-80.患者数患者数22/4

20、6名患者（）发生溃疡或糜烂名患者（）发生溃疡或糜烂溃疡或糜烂溃疡或糜烂溃疡和糜烂溃疡和糜烂只有溃疡只有溃疡糜烂糜烂胃溃疡胃溃疡十二指肠溃疡十二指肠溃疡胃和十二指肠溃疡胃和十二指肠溃疡胃糜烂胃糜烂十二指肠糜烂十二指肠糜烂胃和十二指肠溃疡，糜烂胃和十二指肠溃疡，糜烂近期出血征象近期出血征象低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至倍低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至倍Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药低剂量阿司匹林低剂量阿司匹林非阿司匹林抗血小板药物非阿司匹林抗血小板药物抗凝药抗凝药药物类型药物类型一项病例对照研究入组1611例

21、经内窥镜证实胃十二指肠溃疡患者，在内窥镜2周前服用低剂量阿司匹林、非甾体类抗炎药、非阿司匹林抗血小板药物、抗凝药，之后对比病例组与对照组。研究结果显示：低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至倍，并指出阿司匹林是胃十二指肠溃疡患者消化道出血的危险因素抗血小板治疗的出血并发症：汇总分析抗血小板治疗的出血并发症：汇总分析Serebruany VL, et al. Am J Hematol 2004, 75:40-47阿司匹林325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷18574IV IIb/IIIa22501口服 IIb/IIIa20529出血事件发生率患者例数51项临床试验、338 191例患者长期抗血

22、小板治疗中，长期抗血小板治疗中，我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？Hp感染患者服用低剂量阿司匹林同时伴Hp感染患者上消化道出血风险增至倍倍（）低剂量阿司匹林使低剂量阿司匹林使Hp感染患者出血风险增至倍感染患者出血风险增至倍Hp：幽门螺旋杆菌LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779786.一项西班牙病例对照研究入组了因持续使用低剂量阿司匹林（325mg/天）而导致上消化道出血入院的患者，旨在评估服用低剂量阿司匹林后，Hp感染和其他临床因素对上消化道出血产生的风险。研究入组患者共计695人，其中，98位患

23、者服用了低剂量阿司匹林而非其他非甾体类抗炎药。对照组包括147位服用低剂量阿司匹林但未出现上消化道出血的患者研究结果显示：服用低剂量阿司匹林同时伴Hp感染患者上消化道出血风险增至倍。在服用低剂量阿司匹林患者群中，Hp感染是上消化道出血的独立危险因素中国幽门螺旋杆菌科研协作组从中国幽门螺旋杆菌科研协作组从2002-2004年对全国年对全国19个个省、市、自治区省、市、自治区26341例例Hp阳性患者进行了大规模调查：阳性患者进行了大规模调查：中国中国Hp总感染率不容忽视总感染率不容忽视Hp：幽门螺旋杆菌中国中国Hp总感染率高达总感染率高达56.22%中国幽门螺杆菌科研协作组. 现代消化及介入诊疗

24、. 2010;15(5):265-10.长期抗血小板治疗中，长期抗血小板治疗中，我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？剂量与风险 阿司匹林剂量阿司匹林剂量 阿司匹林阿司匹林 安慰剂安慰剂500-1500mg/天14.517.2193160-325mg/天11.514.826375-150mg/天10.915.232675 mg/天17.319.4138其他剂量12.916.0232(P2年较年较ASA单抗显著降低主要终点事件单抗显著降低主要终点事件+发生率达发生率达17.1%主要终点事件发生率（主要终点事件发生率（%）随机化后时间（月）随机化后时间（月）安慰剂安慰剂+ASA氯吡格雷氯吡格雷+ASA相对风险降低：相对风险降低：17.1%+主要终点事件：心血管死亡、心梗、卒中*CHARISMA亚组包括9478名曾患心梗、缺血性卒中或合并外周动脉疾病的患者CHARISMA研究是一项随机、双盲、多中心、国际、安慰剂对照研究。研究共入组15603名未出现持续缺血事件但患有冠状动脉、脑、外周动脉疾病，或存在多种动脉粥样硬化危险因素的患者，旨在评估氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗的疗效及安全性亚组分析结果显示：氯吡格雷治疗2年以上，显著降低曾患