PPI的药理学基础和联合应用

1、PPI的药理学基础和联合应用不同质子泵抑制剂的药动学参数PPI在临床应用中的问题在临床应用中的问题v 适应症适应症v 稳定性、溶媒稳定性、溶媒v 代谢的个体差异代谢的个体差异v 药物相互作用药物相互作用 适应症适应症v治疗性用药使用指征治疗性用药使用指征v药物相关性损害的预防药物相关性损害的预防v应激性溃疡（应激性溃疡（SU）的预防）的预防适应症适应症常见疾病治疗性用药指征常见疾病治疗性用药指征v胃食管反流病胃食管反流病v幽门螺旋杆菌感染幽门螺旋杆菌感染v消化性溃疡消化性溃疡v非静脉曲张性上消化道出血非静脉曲张性上消化道出血v急性胰腺炎急性胰腺炎适应症适应症-药物相关性损害预防药物相关性损害预

2、防v抗血小板药物抗血小板药物v非甾体抗炎药非甾体抗炎药v糖皮质激素糖皮质激素适应症适应症-SU预防预防(美国医院药师协会)具有下列一项高危因素：具有下列一项高危因素：1.呼吸衰竭（机械通气超过呼吸衰竭（机械通气超过48小时）；小时）；2.凝血机制障碍；凝血机制障碍；3.烧伤面积烧伤面积35%；4.器官移植或部分肝切除；器官移植或部分肝切除； 5.多发伤；多发伤；6.肾功能不全或肝功能衰竭；肾功能不全或肝功能衰竭；7.脊髓损伤脊髓损伤 适应症适应症-SU预防预防同时具有以下两项以上危险因素：同时具有以下两项以上危险因素：1.败血症；败血症；2.监护室住院时间监护室住院时间1周；周；3.潜血持续天

3、数潜血持续天数6天；天；（剂量相当于（剂量相当于250mg/d以上氢化可的松以上氢化可的松=泼尼甲泼泼尼甲泼50mg/d=地塞米松地塞米松9.375mg/d)（美国医院药师协会）适应症适应症-SU预防预防(中华医学会）1.高龄高龄(年龄年龄65岁岁);(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困难大手术等困难大手术等);MODS、机械通气、机械通气3 d;10.1年内有溃疡病史年内有溃疡病史;适应症适应症-机械通气机械通气围手术期围手术期SU药物预防药物预防v术前预防时机术前预防时机:对拟作重大手术的病人对拟作重大手术的病人, ,估计术后有并发估计术后有并发SUSU可能者可能

4、者, ,可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药, ,以以提高胃内提高胃内pHpH值。值。v疗程：疗程：建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。议至能经口进食满足所需营养时停药。适应症适应症-化疗止吐化疗止吐稳定性稳定性-PPIs使用时，要有使用时，要有“碱碱”的保护的保护 酸

5、性环境下极不稳定口服：需要肠溶剂型，避免胃酸破坏注射剂：需要调高稀释液的pH,以保证输注中不降解PPIs溶媒选择溶媒选择v所有所有 PPI PPI都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的PPIPPI注射剂中均含有调节注射剂中均含有调节pHpH的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈碱性。碱性。v常用溶媒常用溶媒pHpH不同，影响稀释后稳定性不同，影响稀释后稳定性 0.9%氯化钠氯化钠 pH 4.5-7.0 (接近中性）接近中性） 5%葡萄糖葡萄糖 pH 3.2-6.5 （偏酸）（偏酸）v奥美拉唑稀释后稳定性欠佳，国产品牌稀释后室温奥美拉唑

6、稀释后稳定性欠佳，国产品牌稀释后室温 放置不超过放置不超过4h注：潘妥洛克注：潘妥洛克注射液稳定性较好，可用生理盐水、注射液稳定性较好，可用生理盐水、5%GS或或10%GS稀释稀释配制问题配制问题稀释后保存时间：稀释后保存时间：v稀释后可室温保存，但应避光，同时应注意稀释稀释后可室温保存，但应避光，同时应注意稀释后的保存时间不同。后的保存时间不同。v奥美拉唑奥美拉唑(国产品牌国产品牌)4h，奥美拉唑，奥美拉唑(洛赛克洛赛克)12h，泮托拉唑泮托拉唑(国产品牌国产品牌)4h，泮托拉唑（潘妥洛克），泮托拉唑（潘妥洛克）12h，兰索拉唑，兰索拉唑24h(为国外数据溶于生理盐水中，为国外数据溶于生理盐

7、水中，国内未提供该项数据国内未提供该项数据)，埃索美拉唑，埃索美拉唑12h通用名通用名商品名商品名用法用法溶媒品种溶媒品种溶媒量溶媒量(ml)配制后保存时间配制后保存时间奥美拉唑奥美拉唑奥克奥克静脉推注静脉推注专用溶媒专用溶媒102h奥美拉唑奥美拉唑奥 西 康 、奥 西 康 、二叶宁二叶宁静脉滴注静脉滴注生理盐水生理盐水1004h5%葡萄糖葡萄糖1004h奥美拉唑奥美拉唑洛赛克洛赛克静脉滴注静脉滴注生理盐水生理盐水100- -12h5%葡萄糖葡萄糖100- -6h埃索美拉唑埃索美拉唑耐信耐信静脉推注静脉推注生理盐水生理盐水512h静脉滴注静脉滴注生理盐水生理盐水10012h泮托拉唑钠泮托拉唑钠

8、泮立苏泮立苏静脉滴注静脉滴注生理盐水生理盐水100-2504h泮托拉唑钠泮托拉唑钠韦迪韦迪静脉滴注静脉滴注生理盐水生理盐水100- -泮托拉唑钠泮托拉唑钠古密欣古密欣静脉滴注静脉滴注生理盐水生理盐水100-2504h泮托拉唑钠泮托拉唑钠潘妥洛克潘妥洛克静脉推注静脉推注生理盐水生理盐水1012h静脉滴注静脉滴注生理盐水或生理盐水或5%葡萄糖葡萄糖 10012h兰索拉唑兰索拉唑悦康、兰川、悦康、兰川、奥维加奥维加静脉滴注静脉滴注生理盐水生理盐水100（应使用孔径（应使用孔径为为1.2um的过滤器）的过滤器）- -我院质子泵抑制剂用药说明对比我院质子泵抑制剂用药说明对比最好用生理盐水最好用生理盐水1

9、00ml稀释，配制后稀释，配制后4h内使用。内使用。代谢酶的个体差异代谢酶的个体差异 奥美拉唑血浓度显著受奥美拉唑血浓度显著受CYP2C19基因多态性影响基因多态性影响Pharmacogenomics 2007;8:11991210EEEPPIs又是又是2C19的的抑制剂且能力各异抑制剂且能力各异PPIs also may competitively inhibit CYP2C19 metabolism. In vitro testing of a model substrate showed that lansoprazole and omeprazole were the most pot

10、ent inhibitors, whereas pantoprazole and rabeprazole were the least potent。Am J Gastroenterol 2010; 105:3441 32 抑制能力依次是奥美拉唑抑制能力依次是奥美拉唑 兰索拉唑兰索拉唑 埃索拉唑埃索拉唑 潘托拉唑潘托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑! !35PPI与临床常用的药物相互作用与临床常用的药物相互作用Wedemeyer RS, et al. Drug Saf. 2014;37(4):201-11.无相互作用无相互作用有相互作用有相互作用矛盾的结果矛盾的结果？无数据或未检索到相关数据无数据或未检索

11、到相关数据药物药物抗抗酸酸剂剂安安替替比比林林咖咖啡啡因因卡卡马马西西平平口口服服避避孕孕药药环环孢孢素素西西那那卡卡塞塞克克拉拉霉霉素素氯氯吡吡格格雷雷地地西西泮泮双双氯氯芬芬酸酸地地高高辛辛乙乙醇醇格格列列本本脲脲左左旋旋甲甲状状腺腺素素美美托托洛洛尔尔萘萘普普生生硝硝苯苯地地平平苯苯丙丙香香豆豆素素苯苯妥妥英英吡吡罗罗昔昔康康他他克克莫莫司司茶茶碱碱华华法法林林硼硼替替佐佐米米环环丙丙沙沙星星西西酞酞普普兰兰依依曲曲韦韦林林吉吉米米沙沙星星伊伊伐伐布布雷雷定定泮托泮托拉唑拉唑 奥美奥美拉唑拉唑？ 埃索埃索美拉美拉唑唑 雷贝雷贝拉唑拉唑 临床中遇到的问题临床中遇到的问题可否与可否与H H2

12、 2RARA同用可否与黏膜保护剂同用吗？同用可否与黏膜保护剂同用吗？3.3.吞咽困难患者如何使用口服吞咽困难患者如何使用口服PPIPPI？4. PPI4. PPI的给药时间与频数对药效的影响的给药时间与频数对药效的影响可与可与H2RA合用吗？合用吗？泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节PPIsH2RAPPI与H2RA不宜同时用!服用抗酸药一小时以上再服服用抗酸药一小时以上再服 PPI,不影不影响后者的疗效。响后者的疗效。Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.关于关于“夜夜 间间 酸酸 突突 破破”v临床及研究发现，服用临床及研究发现，服用PPI

13、 后，夜间会有超过后，夜间会有超过1h的的 时时 间间 胃胃 内内 PH，称，称 为为“夜夜 间间 酸酸 突突 破破”现现象（象（NAB）。）。关于关于“夜夜 间间 酸酸 突突 破破”关于关于“夜夜 间间 酸酸 突突 破破”v研研 究究 显显 示，在奥美拉唑治疗失败的示，在奥美拉唑治疗失败的GERD患者患者中有中有75% 存在存在NAB.v其夜其夜 间间 PH4的的 时时 间间 仅仅 占占51% ，而，而 睡睡 前前 加加 服服H2RA可提高到可提高到96%.v可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高系，强代谢型的患者

14、发生的比率较高 v睡前加服睡前加服H2受体阻滞剂，可使受体阻滞剂，可使NAB发生率降低。发生率降低。v严厚文.奥美拉唑的临床合理应用.中国医刊，2004,39(9):47-48可与黏膜保护剂同用吗？可与黏膜保护剂同用吗？v质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。v铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开服药时间。 2001年年,Astraze neca公司推出了奥美拉唑的新剂型公司推出了奥美拉唑的新剂型MUPS,它是由它是由1000 多个肠溶微囊压制成的片剂多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃在胃内崩解内崩解,肠内吸收肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的提高使给药的可靠性有了

15、很大的提高;肠溶微囊的颗粒小、稳定性好肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液饮服或可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高。使给药的灵活性也有很大提高。哪些口服哪些口服PPI可否制成混悬液饮服可否制成混悬液饮服?洛赛克洛赛克（奥美拉唑）（奥美拉唑） 和耐信和耐信（埃索美拉唑）（埃索美拉唑） 可以饮服。可以饮服。而而Pant（泮托）（泮托）和和 Rab（雷贝）（雷贝）等单一肠溶制剂不等单一肠溶制剂不可裂解用药。可裂解用药。配制鼻饲混悬液注意事项配制鼻饲混悬液注意事项可将其分散于水或微酸液体中(如果汁)分散液必须在30分钟内服用，微丸决不应被嚼碎或压破。通过胃管给药

16、： 1.将片剂放入合适的注射器，并加入约25ml水及5ml空气。有时需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。 2.立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。 3.使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。 4.将注射器插入管，并保持此位置。 5.振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻转注射器并振摇。(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重复此步骤，直到注射器中无液体。 7.如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤。的给药时间与频数的给药时间与频数对药效有影响吗？对药效有影响吗？的给药时间与频数的给药时间与频数v研究表明，用药时间对其研

17、究表明，用药时间对其 持续抑酸有显著持续抑酸有显著影响影响: 晨起服用奥美拉唑晨起服用奥美拉唑(20mg ) ，胃内，胃内PH3的持续时间约为的持续时间约为14h ; 夜间服用同样剂夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内量的奥美拉唑胃内PH 达到同样水平的时间达到同样水平的时间只持续只持续9h。的给药时间与频数的给药时间与频数v因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被处于不能被 抑制的静止状态，因此，睡前抑制的静止状态，因此，睡前服用的作用不明显服用的作用不明显; 而早晨是壁细胞兴奋而早晨

18、是壁细胞兴奋期，此时产生大量活性泵期，此时产生大量活性泵.v故早晨餐前服用故早晨餐前服用 抑酸作用最强。抑酸作用最强。优化给药时机优化给药时机vPPIsPPIs均为短半衰期药物，消除快；均为短半衰期药物，消除快；v食物刺激使贮备食物刺激使贮备PPPP进入分泌膜激活，这一进入分泌膜激活，这一过程若与过程若与PPIsPPIs的吸收达峰相平行，则抑酸的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效；效果最效； 服药过早服药过早PPPP激活时已大部消除；激活时已大部消除； 服药过晚服药过晚PPPP激活时尚未充分吸收；激活时尚未充分吸收；v最佳时间：早餐前最佳时间：早餐前 15-30 min15-30 min早餐服药优

19、于不进早餐服药早餐服药优于不进早餐服药02020404060608080100100早餐前早餐前15min15min不进早餐不进早餐pH4时时间间% OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd 1wk相差相差25%Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267. 给药频度的影响给药频度的影响v一定程度上增量的效果弱于增加给药频度一定程度上增量的效果弱于增加给药频度v20mg bid 40 mg qdv静滴静滴静推静推分次用药增加了分次用药增加了PPI “捕获捕获”活性质子泵的机率活性质子泵的机率药效学角度药效学角度我

20、院质子泵抑制剂存在的问题：p 无适应症用药p 疗程过长p 用法用量不合理p 档次过高(医保办反馈）案例：患者老年男性，诊断为：1.冠心病三支病变 2.二尖瓣关闭不全 ，术前术后给予兰索拉唑针 60mg tid 静脉推注应用。 存在问题： 1.无适应症 2.剂量偏大 3.给药途径不合理 兰索拉唑针说明书： 适应症：用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。 用法用量：成人30mg/次，bid ，静脉滴注。 58抗血小板药物消化道黏膜损伤的抗血小板药物消化道黏膜损伤的预防和治疗中国专家共识预防和治疗中国专家共识(初稿初稿)（2012更新版更新版） 抗血小板药物消化道黏膜损伤的预防和治疗中国专家共

21、识组抗血小板药物消化道黏膜损伤的预防和治疗中国专家共识组 中华内科杂志中华内科杂志2012更新版要点更新版要点内镜和流行病学研究均发现，内镜和流行病学研究均发现，PPI能明显降低服用阿司匹林或氯吡能明显降低服用阿司匹林或氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率格雷患者所致消化道损伤的发生率;近期，关于氯吡格雷与近期，关于氯吡格雷与PPI药物相互作用的问题引起了广泛的关注药物相互作用的问题引起了广泛的关注。而。而CYP2C19也是多数也是多数PPI在肝脏的主要代谢酶。在肝脏的主要代谢酶。某些某些PPI可抑制可抑制CYP2C19通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决于于

22、PPI的代谢途径及其与的代谢途径及其与CYP的亲和力。研究发现的亲和力。研究发现5 种种PPI对对CYP2C19均具有竞争性抑制作用，其中泮托拉唑和雷贝拉唑的抑制均具有竞争性抑制作用，其中泮托拉唑和雷贝拉唑的抑制能力最小能力最小;对于消化道出血的高危患者仍需联合对于消化道出血的高危患者仍需联合PPI，但要充分考虑不同，但要充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作抑制作用强的用强的PPI，如奥美拉唑和埃索美拉唑。，如奥美拉唑和埃索美拉唑。59氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗/ /相互作用的对策相互作用的对策1.增加剂量增加剂量;2. 改用对改用对CYP2C19影响小的影响小的PPIs,如雷贝拉唑或泮托拉唑如雷贝拉唑或泮托拉唑,消除不良的药物相互作用消除不良