抗微生物药物发展简史

1、抗微生物药物发展简史抗微生物药物发展简史 4-喹诺酮母核喹诺酮母核, 近年迅速发展近年迅速发展 广谱、高效广谱、高效 口服吸收好，组织浓度高口服吸收好，组织浓度高 与其它常用抗菌药无交叉耐药与其它常用抗菌药无交叉耐药 不良反应相对较少不良反应相对较少喹诺酮类喹诺酮类(quinolones)1962年年 萘啶酸萘啶酸 （美国美国Sterling-Winthrop研究所）研究所）1973年年 吡哌酸吡哌酸第一代第一代 仅对仅对G菌中等菌中等 血中游离药物血中游离药物 浓度低浓度低仅用于尿路、仅用于尿路、肠道感染肠道感染pipemidic acid诺氟沙星诺氟沙星 norfloxacin环丙沙星环丙

2、沙星 ciprofloxacin氧氟沙星氧氟沙星 ofloxacin第二代第二代 20世纪世纪80年代年代早期氟喹诺酮类早期氟喹诺酮类 fluoroquinolones 对对G菌疗效菌疗效青霉素族青霉素族,一、二代头一、二代头孢菌素孢菌素活性提高活性提高,抗菌谱扩大抗菌谱扩大到到G球菌、衣原体、球菌、衣原体、支原体、军团菌及结支原体、军团菌及结核杆菌核杆菌安全性较高安全性较高,t1/2延长延长临床综合疗效达到第临床综合疗效达到第三代头孢菌素水平三代头孢菌素水平第三代第三代 20世纪世纪90年代年代左氧氟沙星左氧氟沙星levofloxacin司帕沙星司帕沙星sparfloxacin大部分口服吸收

3、迅速完全大部分口服吸收迅速完全 50%络合二三价阳离子络合二三价阳离子分布广泛分布广泛,在多种组织内浓度高在多种组织内浓度高于血液内于血液内 Vd 80100L多可透过血脑屏障多可透过血脑屏障左氧氟沙星可进入细胞内左氧氟沙星可进入细胞内大多数原形从肾排出大多数原形从肾排出药动学药动学 杀菌、广谱杀菌、广谱 具有较长的具有较长的PAE,即使血药即使血药浓度降至无法监测水平浓度降至无法监测水平,仍仍有抑菌作用有抑菌作用药理作用药理作用 独特的抗菌机制独特的抗菌机制对大多需氧对大多需氧G菌具良好活性菌具良好活性对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用衣原体也有良好作

4、用某些药物对具有多重耐药性菌株某些药物对具有多重耐药性菌株也有较强活性也有较强活性对铜绿假单胞菌及产酶金葡菌有对铜绿假单胞菌及产酶金葡菌有效效第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 G- + + +G+ + +铜绿假单胞铜绿假单胞 + + 抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶回旋酶 阻碍阻碍DNA合成致细菌死亡合成致细菌死亡 诱导细菌诱导细菌DNA的的SOS修复修复,引引起起DNA错误复制错误复制抗菌机制抗菌机制回旋酶回旋酶作用点作用点正超螺正超螺旋旋DNA负超螺负超螺旋旋DNA后链后链切口切口后链后链前移前移细菌对其天然耐药极低细菌对其天然耐药极低后天耐药却发展很快后天耐药却发展很快 细菌细菌DN

5、A回旋酶突变回旋酶突变 细菌胞膜通透性降低细菌胞膜通透性降低 泵蛋白表达增加泵蛋白表达增加 本类药物之间存在交叉耐药本类药物之间存在交叉耐药耐药性耐药性目前临床主要应用二三代氟喹诺目前临床主要应用二三代氟喹诺酮类产品酮类产品泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 包括单纯性、复杂性尿路感染、包括单纯性、复杂性尿路感染、淋病及前列腺炎等淋病及前列腺炎等肠道感染肠道感染1. 细菌性腹泻、胃肠炎、痢疾、细菌性腹泻、胃肠炎、痢疾、伤寒及其它沙门菌属感染伤寒及其它沙门菌属感染临床应用临床应用呼吸道感染呼吸道感染 支气管炎和鼻窦炎支气管炎和鼻窦炎 G杆菌及金葡菌所致肺炎支气杆菌及金葡菌所致肺炎支气管炎管炎骨骼系统感

6、染骨骼系统感染 G杆菌骨髓炎和骨关节感染杆菌骨髓炎和骨关节感染皮肤软组织感染皮肤软组织感染其它其它较轻微较轻微,氟奎诺酮类发生率仅氟奎诺酮类发生率仅5左右左右,可被绝大多数患者耐受可被绝大多数患者耐受胃肠道反应胃肠道反应中枢神经系统中枢神经系统1. 头痛、眩晕、中枢兴奋、可致精神头痛、眩晕、中枢兴奋、可致精神症状甚至诱发癫痫症状甚至诱发癫痫不良反应不良反应 影响软骨发育影响软骨发育 含氟含氟,可致未成年动物软骨组可致未成年动物软骨组织损害织损害,孕妇及儿童不宜使用孕妇及儿童不宜使用 过敏反应过敏反应 肝肾损害肝肾损害诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸氟哌酸)与第一代喹诺酮类药物相

7、比与第一代喹诺酮类药物相比: 抗菌谱更广抗菌谱更广 抗菌作用更强抗菌作用更强 药代动力学更好药代动力学更好 临床主要用于肠道和泌尿生殖临床主要用于肠道和泌尿生殖道感染道感染,效果良好效果良好常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物 环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin) 对对G杆菌体外抗菌活性为喹杆菌体外抗菌活性为喹诺酮类最强者诺酮类最强者 甚至对某些耐氨基糖苷类和甚至对某些耐氨基糖苷类和第三代头孢菌素的耐药菌有第三代头孢菌素的耐药菌有活性活性 氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸氟嗪酸,泰泰利必妥利必妥) 口服吸收迅速完全口服吸收迅速完全 生物利用度高生物利用度高 突出特点在脑脊液中

8、浓度高突出特点在脑脊液中浓度高 尿中排出量居喹诺酮类之首尿中排出量居喹诺酮类之首 抗菌高效抗菌高效是一类化学结构为对氨基苯磺酰是一类化学结构为对氨基苯磺酰胺的人工合成抗菌药胺的人工合成抗菌药是最早用于防治全身性细菌感染是最早用于防治全身性细菌感染的一类有效抗菌药物的一类有效抗菌药物由于耐药、过敏及由于耐药、过敏及 -LAs-LAs类出现类出现磺胺类磺胺类 (sulfonamides)临床上大部分已被其它抗菌药替临床上大部分已被其它抗菌药替代代但少数磺胺药对某些感染性疾病但少数磺胺药对某些感染性疾病有显著疗效有显著疗效使用方便、性质稳定、价格低廉使用方便、性质稳定、价格低廉加之加之TMP协同作用

9、协同作用 广谱广谱 抑菌抑菌 对对G/菌均有抑制作用菌均有抑制作用 对沙眼衣原体、放线菌和疟对沙眼衣原体、放线菌和疟原虫抑制原虫抑制 支原体、螺旋体和立克次体支原体、螺旋体和立克次体无效无效药理作用药理作用作用机制作用机制嘌呤嘌呤二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶磺胺类磺胺类TMP,MTX前体前体嘧啶嘧啶一碳转移酶一碳转移酶PABAL-谷氨酸谷氨酸二氢蝶啶二氢蝶啶阻止细菌叶酸代谢阻止细菌叶酸代谢,影响核酸合成影响核酸合成磺胺类结构类似磺胺类结构类似PABA与与PABA竞争结合二氢叶酸合成酶竞争结合二氢叶酸合成酶阻碍二氢叶酸合成阻碍二氢叶酸合

10、成TMP抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶阻碍四氢叶酸合成阻碍四氢叶酸合成作用机制作用机制 磺胺类与磺胺类与TMP合用合用 双重阻断细菌叶酸代谢双重阻断细菌叶酸代谢 增强磺胺药抗菌作用增强磺胺药抗菌作用 甚至出现杀菌作用甚至出现杀菌作用 减少耐药减少耐药,对抗耐药菌对抗耐药菌作用机制作用机制哺乳动物可直接利用食物中叶酸哺乳动物可直接利用食物中叶酸,不受影响不受影响脓液和坏死组织含大量脓液和坏死组织含大量PABA,减减弱磺胺的抗菌作用弱磺胺的抗菌作用普鲁卡因体内代谢为普鲁卡因体内代谢为PABA,降低降低磺胺疗效磺胺疗效作用机制作用机制较易较易细菌二氢叶酸合成酶结构改变细菌二氢叶酸合成酶结构改变

11、,药物与酶亲和力降低药物与酶亲和力降低细菌改变代谢途径细菌改变代谢途径本类各药间有交叉耐药本类各药间有交叉耐药TMP单用极易产生耐药单用极易产生耐药,主要由主要由于二氢叶酸还原酶亲和力改变于二氢叶酸还原酶亲和力改变耐药性耐药性泌尿系统损害泌尿系统损害 药物在尿中易析出结晶损伤肾小药物在尿中易析出结晶损伤肾小管管,SD较多较多造血系统反应造血系统反应 粒细胞缺乏、再障粒细胞缺乏、再障 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者可致溶磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者可致溶血性贫血血性贫血不良反应不良反应过敏反应过敏反应 皮疹、药热皮疹、药热, 偶有剥脱性皮炎偶有剥脱性皮炎核黄疸核黄疸 主要为新生儿主要为新生儿,磺胺类从血浆

12、蛋磺胺类从血浆蛋白取代胆红素白取代胆红素,游离胆红素进入游离胆红素进入CNS所致所致磺胺类的分类磺胺类的分类肠道感染肠道感染1.口服难吸收口服难吸收柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)2.易吸收易吸收短短 SIZ SM2中中 SD SMZ长长 SMMt1/2 小时小时24全身全身感染感染3.局部局部 SML AD 烧伤和创伤烧伤和创伤SA 沙眼和眼部感染沙眼和眼部感染柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)本身无抗菌活性本身无抗菌活性,口服不吸收口服不吸收,在肠道中释放出磺胺吡啶在肠道中释放出磺胺吡啶同时释放的氨基水杨酸有抗炎同时释放的氨基水杨酸有抗炎作用作用慢性溃疡性结肠

13、炎慢性溃疡性结肠炎肠道手术前消毒肠道手术前消毒 用于全身感染的用于全身感染的 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(SMZ,新诺明新诺明) 常用其与常用其与TMP的复方的复方(复方复方新诺明新诺明) 磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD) 防治流行性脑脊膜炎首选药防治流行性脑脊膜炎首选药 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(烧伤宁烧伤宁) 既具有既具有SD和银盐的抗菌作用和银盐的抗菌作用,又有收敛、促进创面干燥吸又有收敛、促进创面干燥吸收、结痂愈合作用收、结痂愈合作用 抗菌谱广抗菌谱广,对铜绿假单胞菌作对铜绿假单胞菌作用强用强 抗菌作用不受抗菌作用不受PABA影响影响甲氧苄啶甲氧苄啶 trimethoprim,TMP抗菌谱抗菌谱磺胺类，单用易产生耐磺胺类，单用易产生耐药性药性复方复方磺胺甲恶唑（磺胺甲恶唑（复方新复方新诺明片，诺明片，(TMP+SMZ)双嘧啶片双嘧啶片 (TMP+SD)硝基呋喃类硝基呋喃类 抗菌