产品质量回顾操作规程

1、1目的1.1. 采用一系列的生产或质量控制数据的回顾性分析，来确认在现行的生产工艺及控制方法条件下产出的产品其安全性、有效性、持续性及质量符合规定的水平。1.2. 发现明显趋势，对产品作出正确分析和评价，以利于更好地改进。1.3. 通过向药品监管部门上报产品年度质量回顾分析，可使药品监管部门掌握企业的年度产品质量动态及企业质量管理的效果，总结经验，纠正偏差，提高监管效率。1.4. 通过产品质量回顾分析，可以向企业决策层提供最新产品质量信息，还可以成为生产、质量、注册事务和不良反应监测之间交流的重要工具，有利于产品质量的持续改进及提高。1.5. 寻找改进产品或降低成本的途径。 1.6. 评估变更

2、控制系统的有效性。 2范围产品质量回顾应包括本企业生产的所有产品，包括委托生产及委托加工的产品。 3责任参与产品年度质量回顾的职责部门包括：质量部（QA 、QC ）、生产技术部、物资部、研发部、设备部等部门。依据各职能部门的工作职责，分工如下：3.1药品质量受权人的职责3.1.1督促企业按计划开展产品年度质量回顾； 3.1.2批准产品年度质量回顾报告；3.1.3每年将企业生产的产品（包括委托生产或委托加工产品）的年度质量回顾情况，以书面形式报告当地药品监督管理部门；3.2质量部QA 的职责3.2.1建立企业的产品质量回顾管理程序并负责对相关人员进行有效地培训； 3.2.2负责制订产品年度回顾计

3、划； 3.2.3协调产品年度回顾数据的收集； 3.2.4起草年度回顾报告；3.2.5组织相关部门对报告的讨论；3.2.6跟踪及评价报告中确定的纠正或/及预防措施的实施情况并报告；3.2.7产品质量回顾信息汇总、会议召集、报告的整理、评价、审批、汇报、分发及归档。3.3质量部QC 的职责3.3.1 产品的检验质量标准执行情况； 3.3.2 产品QC 放行/拒绝放行情况； 3.3.3 产品相关的超标统计及分析；3.3.4 产品的稳定性情况及趋势分析和评价（包括持续稳定性及加速稳定性）； 3.3.5 产品的主要质量指标情况及趋势分析；3.3.6 产品及用于产品的主要原辅料、包装材料检验方法变更情况及

4、变更后的评价；3.3.7 工艺用水情况及分析：包括检测结果与质量标准的符合度、与水系统相关的异常情况及相应调查及采取措施的有效性、水源检测情况等；3.3.8 环境监测情况；3.3.9 产品涉及的检验用仪器、仪表的校验情况； 3.3.10 委托检验情况（如适用）； 3.3.11 其他必要的数据。 3.4生产技术部的职责3.4.1 产品在生产过程中出现的偏离情况及应对方法、改进和预防措施； 3.4.2 产品的中间产品/半成品、成品以及包装材料的平衡或收率超出规定范围的调查；3.4.3 产品的收率、平衡统计及分析； 3.4.4 产品成型过程控制情况统计及分析； 3.4.5 产品涉及的生产用仪器、仪表

5、的校验情况； 3.4.6 其他必要的数据。 3.5物资部的职责3.5.1产品的原料、主要辅料、包装材料的供应质量情况统计、分析，原料（药物活性成分）的供应商的变更情况和变更后评价；特别是新来源（应特别注明制造商的名称、地址）；3.5.2回顾产品涉及的委托生产（或委托加工）的执行情况，相关技术协议的更新情况（如适用）；3.5.3其他有必要的数据。 3.6研发部的职责3.6.1产品的处方、工艺规程及其变更情况、效果分析；3.6.2产品的生产过程中产品质量指标超标后采取的补救、预防措施及效果评价； 3.6.3工艺验证情况（包括生产工艺及包装工艺）； 3.6.4内控标准变更后的产品过程情况（如适用）；

6、3.6.5产品原料（药物活性成分）供应商变更后，新供应商供应的原料首次生产时的工艺验证情况总结；3.6.6其他有必要的数据，如工艺参数的控制情况及分析。 3.6.7产品报批注册情况；3.6.8新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等补充信息和产品相关的影响到GMP 证书等方面的信息；3.6.9产品的许可变更情况；3.6.10市场上其他企业生产的相同和/或相似产品的注册信息及药监管理部门相关管理措施的信息收集和分析；3.6.11不良反应报告/信息（该年度ADR 的信息汇总，其中包括已经在说明书上体现的已知不良反应信息和在该年度发现、上报和/或处理的新的不良反应信息和严重不良反应的信息）；

7、3.6.12其他有必要的数据。 3.7设备部的职责3.7.1产品相关的生产用关键设备的变更、运行和验证情况、关键仪器、仪表的校验情况；3.7.2产品涉及的生产区域的公用系统（包括：空气净化处理系统、真空系统、工艺用气系统、工艺用水、无菌模拟实验等）的变更、运行、验证情况；3.7.3其他有必要的数据。 4内容4.1质量回顾的时间：4.1.1 按年度：一般情况按年度进行质量回顾：如2010年01月至2010年12月 4.1.2 按时间段：如有特殊情况需要按时间段进行质量回顾， 如2010年07月至2011年07月4.2质量回顾的内容： 4.2.1 基本情况概述4.2.1.1 产品基本信息：品名、物

8、料代码、规格、包装规格等 对于按剂型、产品系列分类的多个产品同时进行的产品年度质量回顾，应当对每个产品情况进行描述。如下图 对其中包含的停产产品应当分别列出，并描述停产原因；对产品年度生产批次少的产品可不列入产品年度质量回顾范围（如小于3批） ，但应该对其基础信息进行介绍；对产品采用不同生产线生产可在基本情况介绍中对生产线进行描述，或者在产品生产情况列表中注明某一批产品采用的生产线。必要时可以与往年数据进行统计分析。对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。

9、必要时可以与往年数据进行统计分析。 案例1: 以总产量与往年数据进行统计分析： 4.2.2 生产和质量控制情况分析评价 4.2.2.1 原辅料、包装材料批次、检验结果情况204060802005200620072008万盒产品3产品2产品14.2.2.1.1 描述主要原辅料、包装材料的购进情况、质量检验情况。 4.2.2.1.2 对于新供应商物料应重点叙述 4.2.2.1.3可以对物料的缺陷投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方法，有无拒收情况，并从供应商质量管理方面或者该物料是否影响本公司产品质量等方面进行综合分析评价。 4.2.2.2 生产工艺过程控制（中间控制点）、中间产品检验结果及统计

10、分析 4.2.2.2.1统计生产过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，膏剂密度，收率等。 4.2.2.2.2可以根据列表描述每项参数的范围，如水分：3.8%-5.2%，并考察其是否在合格限度内，对不合格情况可进行详细描述。对于重点项目应做趋势分析，如混合粉水分、含量、收率等。 产品收率图（限度：95%100） 案例2：某公司在对某新产品收率的回顾分析 分析：90.0%91.0%92.0%93.0%94.0%95.0%96.0%97.0%98.0%99.0%0510152025由于该产品为新产品，可以根据该产品全年收率的情况，重新评估其制定的收率限度

11、的合理性。从图中发现虽然该产品年度平均收率在规定限度内（95100）， 但是其中有7批产品的收率低于规定限度。调查发现整个过程无异常，但由于产品本身的外观质量要求较高，设备运行过程中的偏移导致外观废品量较大，而产品又不能进行二次包装，造成产品收率低。考虑改进设备，适当调整收率可接受范围。 4.2.2.3 成品检验:结果、趋势分析： 4.2.2.3.1统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物限度等。 可以分别描述每项控制指标的情况，如含量：95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度内，是否有不良趋势，对不合格情况可进行详细描述。4.2.2.3

12、.2 以放行质量标准为依据，考察产品质量稳定情况，对主要质量指标进行趋势分析。如，活性成分测试结果评估，评估方法应给出数据的最高点和最低点，计算所有数据点的平均值、极差和标准偏差，绘制控制图，当至少7个连续数据点显示出一种趋势或变化时，应对结果进行讨论。必要时可以将相关测试的数据结果与上一年相应的数据进行比较。对于被确认为OOS 结果的检验数据应独立分析。 案例3： 趋势分析图分析 0.10.20.30.40.50.60.70.80.911.11.21.311111222223批 杂质A 年度批含量均匀度RSD 值分析图分析：杂质A 图，回顾年度所有批次杂质A 均小于放行标准（1.2），且均在

13、3倍标准偏差范围内波动（上限1.2，下限0.1），所有值在平均值左右波动，分析该项指标稳定。含量均匀度图，所有批次含量均匀度RSD 值合格，但其中一批超过3倍标准偏差限度（上限4.1，下限0.9），有3批产品含量均匀度平均值结果波动较大，分析中应关注。案例4：某公司在对某产品含量的回顾分析 产品含量（限度：95%105%） 分析：连续11批产品含量值在平均值或平均值以下，且其中有两批处于下限，应重点关0.950.960.970.980.990510152012345135791113151719212325272931批含量均匀度注产品含量的变化。可以从以下方面展开调查：生产过程中采用的活性成

14、分、投料、水分、所用设备、生产操作等对产品含量有影响的各种因素。寻找含量低的原因及采取何种预防纠正措施，必要时修改生产工艺。 分析：通过对数据制作控制图分析发现该产品受湿度影响比较大，夏季产品水分含量基本在全年水分含量平均值以上，明显高于其它季节，且有偏离控制上限（3倍标准偏差）的趋势。通过含量、水分2张图对比发现，产品含量与产品水分有成反比的趋势，夏季水分含量高时产品含量低。综合考虑，该产品极易吸潮，生产中应当严格控制环境湿度及生产时间，采取防止吸潮的措施。所有不符合质量标准的批次及其调查 4.2.2.4.1 包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准情况。 4.2.2.4.2 回顾OOS

15、 产生原因，调查结果，所采取的措施及预防矫正措施。 4.2.2.4.3每一个超标结果都应该有一个明确的原因，应调查原因，采取适当措施，评估措施效果。例如选择内包装材料供应商稳定性试验中发现产品水分超标，确定是由于内包装材料不符合要求，而拒绝使用；某一注射剂产品一批含量明显低于标准，启动OOS 调查程序，确定操作人员称量物料过程操作错误，少投料。但有时一个OOS 出现可能很难发现直接原因，可能需要考察历年OOS 结果，并结合产品控制指标综合分析。例如某一注射剂产品一次检验中发现含量结果低于放行标准，启动调查程序，未发现异常，调查该产品其它OOS ，发现类似情况曾经出现，对年度含量结果进行控制图分

16、析，发现其含量平均值接近放行标准限度，虽然每一点不低于3倍标准偏差，但有较大波动时含量可能低于放行标准，通过分析评价，应当变更生产工艺投料量。4.2.2.4 所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性； 4.2.2.5.1 包括所有重大偏差以及相关的调查和所采取的整改措施。 4.2.2.5.2可以根据偏差产生的原因进行分类，比如设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等，或对偏差产生的过程进行分类，如称量过程、充填过程、铝塑过程、包装过程等，或对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差）。对重大偏差应重点关注，也可以将其纠正预防措施列入下一年度的质量考察项目

17、。4.2.2.5.3可以将偏差的发生率与往年数据进行对比，对发生偏差的趋势及重复发生的偏差产生原因进行分析，评价纠正预防措施的有效性。 4.2.2.6返工、重新加工、重检及拒绝放行情况 4.2.2.6.1 返工是所有或部分规定的生产步骤的重复；4.2.2.6.2重新加工是应用与规定生产程序不同的生产过程步骤，包括使用不同的溶剂、处理设备或程序条件大的变更，使产品质量成为可接受的（如，片剂粉碎后再压片）。4.2.2.6.3 重检过程是指挑出有物理缺陷的（例如片子表面有微小瑕疵）产品过程。 4.2.2.6.4 拒收（拒绝放行）指成品不符合放行标准，而拒绝出厂过程。 4.2.2.6.5可回顾批次，数

18、量、原因、相应调查、结果等内容（此部分内容和偏差内容有重复时，可选择其一进行重点介绍）4.2.2.6.6可依据出现返工、重新加工、重检查、拒绝放行情况出现的原因、频次、趋势进行分析；对返工、重新加工、重检查的产品质量情况进行跟踪，如果对返工后产品进行了稳定性考察，可以对考察结果进行分析，评估处理方法是否影响产品质量；并对采取的纠正预防措施的效果进行评价。 4.2.2.5 变更情况4.2.2.7.1 变更的内容：4.2.2.7.1.1 产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料 4.2.2.7.1.2 生产工艺或检验方法、质量标准等的所有变更 4.2.2.7.1.3 已批准或备案的药品

19、注册所有变更4.2.2.7.1.4 新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况 4.2.2.7.1.5 厂房设备的变更情况：包括升级设备软件、变更和产品相关的设备部件，取消和增加设备功能。评价变更是否适当，变更后对产品生产及质量的影响。可采取列表对变更情况描述。 4.2.2.7.1.6 按变更管理程序规定的其他变更情况 4.2.2.7.2 可根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态的潜在影响进行变更分类。4.2.2.7.3变更汇总原则：回顾年度提出的变更回顾年度完成的变更 4.2.2.7.4 对变更内容进行描述，说明变更是否注册。4.2.2.7.5 对完成的变更结果可

20、进行评价，分析变更的适当性。4.2.2.7.6 检验方法、生产工艺变更可提供前后对比，评价变更后对产品质量的影响。 4.2.2.6 稳定性考察的结果及任何不良趋势 4.2.2.8.1 包括加速稳定性及持续稳定性4.2.2.8.2回顾原则：回顾年度开始批次的稳定性回顾年度完成批次的稳定性 4.2.2.8.3回顾稳定性考察批次、贮藏条件、考察目的、结果，对有未结束的稳定性考察可汇总已完成考察的月份 4.2.2.8.4 统计稳定性考察结果 4.2.2.8.5对结果趋势情况进行分析可进行单批产品不同月份稳定性考察数据的分析，进行纵向的统计，利用趋势图分析趋势变化，评价产品质量稳定性。可进行一个产品不同

21、批次的稳定性考察结果分析，横向对比性状、有关物质检查、含量等指标变化，评价产品质量稳定性。4.2.2.8.6结论，说明产品在效期内是否稳定。 案例7: 某产品稳定性分析 月份溶出曲线图 批间，月份杂质A 量图1020304050607080901001104h8h12h16h24hH o u r 溶出0.020.040.060.080.10.120月6月12月24月4.2.2.7 药品注册情况 4.2.2.9.1 药品注册所有变更的申报、批准或退审情况4.2.2.9.2现行放行/效期标准和方法与注册文件比较，确认有效性。可采用图表对照分析 4.2.2.9.3现行工艺与注册工艺对比分析工艺，确认

22、生产工艺有效性。 可采用图表进行工艺对比 4.2.2.8 厂房、设施、设备情况：包括设备的校验、使用、维修、监测等4.2.2.9 验证情况：（特别是相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；）4.2.2.11.1 包括厂房、设备设施、工艺、水系统、空气净化系统、压缩空气、检验方法等。4.2.2.11.2 可列表对验证情况进行叙述，验证项目、目的、时间、验证结果。 4.2.2.11.3 可以将验证完成情况与验证母计划进行对比，考察完成情况及完成效果。4.2.2.11.4 可单独进行回顾 4.2.2.10 与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果； 4.2.2.11委托生

23、产或检验情况及技术合同履行情况4.2.2.13.1 对技术协议的回顾分析，以确保内容更新4.2.2.13.2 对于委托生产可以由受委托生产企业进行产品回顾4.2.2.13.3 对于委托检验，可以在产品原辅料、内包装、产品质量部分介绍 4.2.3 自检情况、接受监督检查和抽检情况 4.2.3.1 次数4.2.3.2 关键问题的整改措施概述4.2.3.3 产品质量抽检情况：不合格情况、原因分析、处理情况 4.2.3.4 可单独回顾4.2.4 产品不良反应情况概述4.2.4.1 不良反应数量、类别，包括已存在的和新发现的不良反应 4.2.4.2 处理结果 4.2.4.3 上报情况4.2.4.4 可统

24、计说明书中已存在的不良反应发生率，分析趋势，必要时和往年ADR 数据进行对比。4.2.4.5 说明书中未规定的不良反应，可分别汇总，分析ADR 与应用产品的关系，是直接影响或者存在药物相互作用，计算ADR 发生率，评估ADR 风险，评估是否需要对说明书中不良反应项目进行修订。4.2.4.6 可单独回顾4.2.5 因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查； 4.2.5.1 缺陷产品投诉 4.2.5.1.1 应涉及所有因质量原因造成的投诉和相关调查 4.2.5.1.2 处理结果 4.2.5.2 产品退货和召回 4.2.5.2.1 应涉及所有因质量原因造成的产品退货和召回和相关调查 4.2.5.2.2

25、 处理结果4.2.5.2.3 采取的预防纠正措施 4.2.6 结论4.2.6.1 对产品质量总的评价4.2.6.2 对上年度回顾中所建议的整改和预防措施的实施情况 4.2.6.2.1 建议的整改和预防措施的实施情况 4.2.6.2.2 实施后产生的效果 4.2.6.2.3 未实施原因 4.2.6.2.4处理意见等4.2.6.3 总结本年度回顾中需要采取的整改措施或预防措施并给出评估意见。 4.3质量回顾的流程4.3.1 质量回顾计划的编制及分发4.3.1.1 QA 负责制定产品质量回顾（PQR ）管理程序，并进行相关培训。 4.3.1.2 确定各产品等的回顾协调员4.3.1.3 QA 制定年度产品质量回顾计划，按计划任务分派到各职能部门，并规定时限。4.3.2 信息收集与报告编制4.3.2.1 各职能部门按要求收集产品相关信息/数据，按时交至QA4.3.2.2 Q A按4.2内容收集产品相关信息/数据，按一定格式进行汇总及整理，并进行趋势分析4.3.2.3 QA 召集专门会议，组织相关人员对产品的相关信息/数据进行分析、讨论和评价，并对重大事项进行风险评估4.3.2.4 QA 记录汇总会议的分析讨论结果及产品质量回顾年度的质量状态总结，形成报告，报质量受权人审批。批准的报告复印、分发到个相关职能部