第十章核酸及核苷酸代谢

1、第十章核酸及核苷酸代谢l核酸的消化与吸收l核苷酸的分解代谢l嘌呤的分解l嘧啶的分解l核苷酸的生物合成l嘌呤核苷酸合成l嘧啶核苷酸合成l脱氧核糖核苷酸的合成1.核酸代谢相关疾病和抗核酸代谢药物l核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基磷酸戊糖核苷磷酸化酶l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节l组成辅酶组成辅酶l活化中间代谢物活化中间代谢物一、嘌呤核苷酸的结构一、嘌呤核苷酸的结构GMPAMP核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最

2、终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基异丁酸-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生l从头合成途径从头合成途径( (de novo synthesis pathway) )l补救合成途径补救合成途径( (salvage synthesis pathway) ) 嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等

3、简单物核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。苷酸的途径。 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义合成部位嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）嘌呤是在核糖环上合成的过程1. IMP的合成的合成2. AMP和和GMP的生成的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位

4、、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶多步反应不用记从从IMP合成合成AMP和和GMP 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需的合成需6个个ATP，7个高能磷酸键。个高能磷酸键。 AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。嘌呤核苷酸合成的调节 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次

5、黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMPl补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。救合成。IMPAMP腺

6、苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3l从头合成途径从头合成途径l补救合成途径补救合成途径二、嘧啶核苷酸的合成代谢主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。核苷酸的途径。 定义合成部位l嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP（类似于补救途径）l先合成UMPn合成前体：GlnCO2Asp需要 ATPNCCCHNCOCH3HOHNCCCNCHOH

7、HNH2尿嘧啶胞嘧啶嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸CO2谷氨酰胺的从头合成 CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的区区别别2. 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶U

8、DP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶TMP +ADP核苷单磷酸激酶AMP + ATP 2ADPGMP + ATP GDP + ADP腺苷酸激酶鸟苷酸激酶三、核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成核苷二磷酸激酶ATP:底物水平磷酸化、氧化磷酸化和光合磷酸化GTP:底物水平磷酸化其他NTP:

9、在有氧条件下，细胞内ATP浓度远高于其他几种NTPATP是磷酸的主要供体OHHHOHHHOCH2OHOH12345OHHHOHHHOCH2OHH12345碱基碱基脱氧核苷酸核苷酸如何除去2-位的氧？核苷酸还原酶脱氧核苷酸的合成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成-NDP的还原脱氧嘧啶核苷酸的形成L痛风尿酸产生过多引起L严重联合免疫缺陷病

10、（SCID）腺苷脱氨酶（ADA）单个基因突变引起LLesch-Nyhan综合征L乳清酸尿症 别嘌呤醇治疗痛风的机理脱氧次黄嘌呤核苷严重联合免疫缺陷病（SCID）L是一种隐性的性连锁遗传性疾病，因此患者几是一种隐性的性连锁遗传性疾病，因此患者几乎都是男性，女性仅为携带者。该病的病因是乎都是男性，女性仅为携带者。该病的病因是由于由于HGPRT有缺陷造成的。有缺陷造成的。L主要症状包括：高尿酸血症、肌强直、智力迟主要症状包括：高尿酸血症、肌强直、智力迟钝和自残等。钝和自残等。l症状：症状：乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。l病因：病因：催化嘧啶核苷酸从头合

11、成反应的具有乳清酸磷酸核糖转移酶和OMP脱羧酶活性的双功能酶的缺陷。l治疗：治疗：临床用尿嘧啶或尿苷治疗。尿嘧啶或尿苷在细胞内经补救途径生成UMP，从而抑制CPS-活性，从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成，减少乳清酸的产生。可用于治疗癌症，也经常用作抗病毒的药物。（1）叶酸类似物（2）谷氨酰胺类似物（3）碱基类似物 （4）核苷类似物一、叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）是叶酸类似物，能抑制哺乳动物细胞二氢叶酸还原酶，临床上被用于多种癌症的治疗二、谷氨酰胺的类似物（一）嘌呤类似物l在细胞内经补救途径转变成相应的核苷酸类似物，抑制嘌呤核苷酸的合成：1)抑制IMP AMP或GMP；2)竞争性抑制HGPRT，阻断嘌呤核苷