先天性长QT 综合征家系的临床特点

1、 调查研究 先天性长 Q T 综合征家系的临床特点薛小临 , 廉姜芳 , 崔长琮(西安交通大学第一医院心内科 , 陕西西安 710061摘要 :目的 通过对 3个先天性长 Q T 综合征 (long Q T syndrome , LQ TS 家系的调查 , 研究其发病情况 、 临床和心电 图特点 , 推测其相应的基因型 。方法 按常规采集 3个家系成员的临床病史 , 进行体格检查 , 采集静息心电图 , 测量Q T 间期和较正的 Q T 间期 。 结果 3个家系 43例中有 15例 LQ TS 患者 ,11例可疑诊断 。临床表现和心电图各异 。结论 家系 1、 家系 2和家系 3中 LQ TS

2、 患者的临床和心电图表现符合 LQ T2、 LQ T1和 LQ T3, 可能为 HER G 、KVLQ T1、 和 SCN5A 的基因突变所致 。关键词 :先天性长 Q T 综合征 ; 家系调查 ; 临床特点中图分类号 :R541 文献标识码 :A 文章编号 :167128259(2004 0620610204Clinical characteristics of congenital long QT syndrome familiesXue Xiaolin , Lian Jiangfang , Cui Changcong(Department of Cardiology , First Ho

3、spital of Xi an Jiaotong University , Xi an 710061, China ABSTRACT:Objective To elucidate t he clinical manif estations and elect rocardiogram characteristics ofcongenital long Q T syndrome f amilies and t ry t o find out t he genot yp e of t he long Q T syndrome (L Q TS p atients.Methods The routin

4、e clinical check up and EC G recordings were done f or t he 3f amily members. B ot h Q Tinterval and Q Tc were measured. Diagnostic criteria f or L Q TS were defined by Schwartz. Re sults Fif teen f amilymembers were identified as wit h L Q TS and 11members wit h inter mediate p robabilit y t o L Q

5、TS. The clinicalmanif estations and EC G characteristics were diff erent f rom each ot her. Conclusion The clinical manif estationsand EC G characteristics of L Q TS p atients f rom f amily 1,f amily 2and f amily 3corresp ond wit h L Q T 2, L Q T 1andL Q T 3, w hich is caused by H ER G , KVL Q T 1an

6、d SCN 5A gene mutation.KE Y WOR DS :congenital long Q T syndrome ; investigation of f amily p edigrees ; clinical characteristics收稿日期 :2004203223 修回日期 :2004206230基金项目 :陕西省自然科学基金资助 (No. 2003C210 ; 中国自然科学基金资助 (No. 39760323, No. 3100067作者简介 :薛小临 (19622 , 女 (汉族 , 陕西人 , 副主任医师 , 主要研究方向 :心脏电生理学 . 先天性长 Q T

7、综合征是因编码心肌离子通道蛋 白的基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而 引起的一组临床综合征 , 是以心电图 Q T 间期延长 、 ST 2T 易变 、 多形室性心动过速 、 尖端扭转性室性心动 过速 (torsade de points , TdP 、 晕厥及猝死为特征的 家系 遗 传 性 疾 病 。临 床 上 分 为 伴 先 天 性 耳 聋 的 (Jervell 2Longe 2Nielsen , JLNS 综合征或不伴耳聋的 (Romano 2Ward , RWS 综合征 1。尽管长 Q T 综合 征是一种相对少见的疾病 , 但它是青少年发作性晕厥 及心脏性猝死的常见原因 。有症状的

8、患者如果不及 时治疗 , 病死率很高 。 Schwartz 等 2报道首发晕厥 后 ,1年 内 病 死 率 高 达 20%, 10年 内 病 死 率 接 近 50%。 并且易被误诊和漏诊 3。因此 , 家系性研究日益受到重视 , 我们报道 3个 LQ TS 家系的调查结 果 。1 对象与方法1. 1 研究对象 根据 1993年国际 LQ TS 协作组的 LQ TS 临床诊断标准 4确诊的 3个 LQ TS 家系 , 共 43例 , 排除药物引起的获得性 LQ TS 。 男性 25例 , 女性 18例 , 最 大 年 龄 74岁 , 最 小 年 龄 7岁 , 平 均 31. 2岁 。1. 2 方

9、法 固定专人 , 由两名以上的内科医生按统一制定出的家系调查表采集患者的临床病史 。家系 调查包括先证者 、 先证者的同代 、 先证者的子女 、 先证 者的父母及二代以上的直系和旁系 。 进行体格检查 , 采集静息状态心电图 , 心电图走纸速度 25mm s -1, 取 Q T 间期最长的导联 V 5或 导联测定 Q T 间期 , Q T 间期的测量从 QRS 波的起始点至 T 波终点间距 , 如果有 U 波 , 则以 T 波和 U 波之间的最低点为第 25卷第 6期 2004年 12月 西 安 交 通 大 学 学 报 (医 学 版 J our nal of Xi an J iaot ong

10、U niversity (Medical Sciences V ol. 25N o. 6Dec. 2004标准 。 用 Bazett 公式计算 Q Tc 。诊断采用 1993年 Schwartz 等 4提出的评分标准 , 积分 4分 , 诊断 LQ TS , 积分 23分可疑诊断 , 积分 1分排除诊断 。 2 结 果所有病例均无耳聋 , 体格检查均未见异常。 3个家 系 43例中有 15例 LQTS 患者 ,11例可疑诊断 (图 1 。家系 1:先证者 , 女性 12岁 。初次发病年龄 7岁 , 情绪激动 、 剧烈体力活动后或睡眠中出现晕厥 , 两眼上 视 , 四 肢 强 直 , 神 智 不

11、 清 , 持 续 12min 。68次 年 -1。 曾诊断为癫痫和病毒性心肌炎 , 对症治疗无效 。 2001年 10月 31日安静时心电图示 :Q Tc :0.61s , 、 、 avR 、 avF 导联 T 波有一个明显切 迹 , 频 发 室 早 , 短 阵 室 速 。给 予 倍 它 乐 克 10mg , 2次 d -1, 晕厥发作减少 ,23次 年 -1。患者自行 停用倍它乐克 10d 后于 2002207215睡眠中猝死 。 这 个家系共 5代 50例 , 由于外出打工等其他条件的限 制 , 我们调查的只有 29例 。家系其他 LQ TS 患者的 临床资料见表 1 。表 1 家系 1L

12、Q TS 患者的临床资料Table 1 The clinical data of family1No.Age/year Sex History of fainting/yearState on onsetQ Tc/s Cardiac structure 2737Male No 0. 57Normal 2934Female 10Exercising or excited 0. 49Normal 2314Female No 0. 49Normal 2626Female No 0. 48Normal 2818Male No 0. 55Normal 2914Male 7Exercising or ex

13、cited 0. 55Normal 2117MaleNo0. 48Normal 其中先证者的祖母在活动后出现发作性晕厥 3次 , 于 1995年因脑血栓死亡 。其二姑有反复晕厥病史 , 于 1988年在给孩子喂奶时猝死 。这个家系的病情较重 , 首发症状的年龄较小 , 预后差 , 已有 2例猝 死 。 除以上 10例 LQ TS 外 , 还有 8例记分在 23分 。 患者的心电图表现相似 :T 波宽大有切迹 ,Q Tc 较长 , 运动后 Q Tc 延长 。这种心电图对应的基因突变有可能是 HER G 。家系 2:先证者 , 女性 29岁 。间断性心悸 、 头晕 、伴晕厥 10年 。初次发病年龄

14、 12岁 (1986年 , 惊吓 后发生晕厥 , 持续 23min 自行苏醒 。当时诊断为 癫痫 , 对症治疗无效 。 以后每因惊吓 、 劳累 、 情绪紧张 而发生晕厥 ,35次 年 -1。于 1992年因反复发作 性晕 厥 , (6次 d -1 , 查 心 电 图 示 :Q Tc :0. 550. 62s , 并 短 阵 室 速 , 确 诊 LQ TS 。给 予 心 得 安 60mg d -1, 部分症状缓解 。于 1996年因发作性晕 厥 , 发作时表现为频繁室早和 Ron T 、 短阵室速 , 心率 降低 (2030次 min -1 。 考虑为长间歇依赖性 TdP 发生 , 在药物治疗的

15、基础上安装 VV I 起搏器 , 心得安 增量至 80mg d -1后无晕厥发作 。这个家系共 3代 15例 , 因故我们只查了 9例 。家系中其他 LQ TS 患 者的临床资料见表 2。表 2 家系 2LQ TS 患者的临床资料Table 2 The clinical data of family 2No. Age/year Sex History of fainting/year State on onset Q Tc/s Cardiac structure 2255Male 39Exercising 0. 53Normal 2231Female 22Exercising 0. 58Nor

16、mal 这个家系中所有成员没有未成年死亡或者猝死 , 也没有自然流产和死胎 , 除以上 3例 LQ TS 外 , 还有 3例记分在 23分 。其心电图的特点为 :晚发正常 T 波 ST 段延长 , T 波形态正常 , 运动后 Q Tc 延长 。 这种心电图对应的基因突变有可能是 KVLQ T1。 家系 3:先证者 , 女性 29岁 。初次发病于 2001 年 , 家人发现患者在睡眠中四肢抽动 、 尖叫 、 头向后 倾 、 似呼吸停止或长叹样呼吸两次 。前去医院就诊 , 查心电图示 :QTc :0.60s , 频发尖端扭转性室速 。补 钾镁合剂 、 临时起搏器及钠通道阻滞剂治疗以后症状 消失 。

17、 这个家系共 2代 5例 。家系中其他 LQ TS 患 者的临床资料见表 3。表 3 家系 3LQ TS 患者的临床资料Table 3 The clinical data of family 3No. Age/year Sex History of fainting/year State on onset Q Tc/s Cardiac structure 2166Male No 0. 48Normal 2258Female No 0. 47Normal 2135Male No 0. 47Normal 这个家系病情较轻 , 首发症状的年龄较大 , 预后 好 , 没有 1例猝死 。据患者晕厥发作都

18、在夜间睡眠 中 , 其心电图的特点为 :心电图 ST 段平直 、 T 尖锐 , 运动后 Q T 缩短 。这种心电图对应的基因突变有可 能是 SCN5A 。3 讨 论先天性 LQ TS 是因常染色体异常导致的遗传性 疾病 。 其中伴有耳聋的 Jervell 2Lange 2Nielsen 综合症 是 KCNQ1基因异常的纯合子 。不伴 耳 聋 的 Ro 2 mano 2Ward 的综合症由 LQ T1、 LQ T2、 LQ T3、 LQ T4和 LQ T5等 多 种 亚 型 构 成 , 其 中 LQ T1、 LQ T2、 LQ T5分别由 KCNQ1、 HER G 和 KCN E1基因突变 导致

19、的钾通道异常造成的复极时钾外流减少所致 , 运 动后 Q T 间期明显延长 , 多在情绪激动和运动时发 病 。 LQ T3则是因 SCN5A 基因异常导致的钠通道失 活减慢所致 , 在复极期仍有缓慢内向钠内流 , 运动后 Q Tc 反而缩短 , 多在休息和睡眠时发病 5。Moss 6、 Vincent 7、 张莉等 8研究发现 ,LQ TS 的心电图特征为 :LQT1心电图以 T 波宽大为特点 , LQ T1患者运动后 Q Tc 明显延长 , T 波呈明显的双 峰型 ;LQ T2的 T 波低平 、 双峰或 T 波切迹 ;LQ T3的 T 波尖锐 , 起始较晚 ,Q T 间期最长 , 而且所有

20、LQ T3患者的 Q Tc 都延长 。 而且同样的基因型患者可以有 症状也可以终身不发病 ,60%LQ TS 的基因携带者 发生晕厥或猝死 , 多在青少年时期 。 所以我们调查的 家系中可能还有更多的基因携带者 。我们已采集了 3个家系中 38例静脉血 , 其基因筛查工作正在进行 中 。在 3个 LQ TS 家系成员中 , 患者双亲之一为患 者 , 男女均可发病 ; 具有连续传代的特点 。遗传特征 表明 ,3个家系符合常染色体显性遗传病的特征 , 均 为 Roaano 2Ward 综合征 。 3个家系中先证者都是女 性 ,Q Tc 最长 , 发生心脏事件的频率最高 , 病情最重 。 Weitk

21、amp 等 9研究发现 ,DR 2对患者 (尤其男性 具 有保护效应 , 而 DR 7则增加 LQ T 发病危险性 , 因此 LQ T 可能受 6号和 11号染色体上 HLA 2DR 基因的 影响而产生性别差异 。目前的诊断主要靠家系史 , 不明原因的晕厥和心 电图 Q Tc 延长 , 对于 Q Tc 处于临界状态的患者需进 一步进行运动试验及动态心电图检查 。 Vincent 等 3研究发现 ,LQ T1和 LQ T2基因携带者 Q Tc 值范围 较宽 , 使 Q Tc 值正常和临界的基因携带者在诊断上 较为困难 。 而这类患者有赖于分子生物学的诊断 , 但 目前不能对所有 LQ TS 患者

22、进行分子生物学的检 查 。 所以 ,LQ TS 的诊断更重要的是 ECG 特点和家 系调查 。循证医学实践已证明 ,LQ TS 的标准治疗是抗肾上腺素能治疗 , 如 2受体阻滞剂 、 左侧心交感神经切 除术 (L SCD , 对少数病例 , 需要辅以起搏器或埋藏式 心脏复律除颤器 (ICD 治疗 。其他如补钾 、 美西律等 仅是 “ 试验性” 治疗措施 , 必须在正规的抗肾上腺素能 治疗的前提下应用 。对于无症状的 LQ TS 患者 , 建 议对所有 40岁以下确诊的无症状患者进行治疗 , 也 有建议只对高危情况下的无症状患者进行治疗 。治 疗的方法是使用 2受体阻滞剂 , 目标是将平板运动试

23、 验时的最大心率控制在 130次 min -1以内 10, 以减 少或消除心性猝死的发生 。参考文献 :1Jeff rey A , Towbin J A , Vatta M. The genetics of cardiac ar 2 r hyt hmias J . PA C E , 2000, 23:106-119.2Schwartz PJ , Perriti M , Mallia ni A. The lon g Q 2T syndrome J . A m Heart , 1975, 89(3 :378-390.3Vincent GM , 张莉 , 崔长琮 . 先天性长 Q T 综合症的 Q

24、T 间期不均 一性 :诊断上的意义 J . 中华心律失常杂志 , 2001, 5(1 :6-9. 4Schwartz PJ , Moss AJ , Vincent GM , et al. Diagnostic criteriaf or long Q T syndrome. A n Up date J . Circulation , 1993, 88 (2 :782-784.5S plawski I , Shen J , Ti mot hy KW , et al. Genomic st ructure of t hree long Q T syndrome genes :KVL Q T 1, H

25、 ER G , a nd KCN E 1 J . Genomic , 1998, 51(1 :86-97.6Moss AJ , Zareba W , Benhorin J , et al. EC G T 2wave patter ns in genetically distinct f or ms of t he hereditary long Q T syndrome J . Circulation , 1995, 92(10 :2929-2932.7Vincent GM. The molecular genetics of t he long Q T syndrome : Genes ca

26、using f ainting a nd sudden deat h J . A nn Rev Med , 1998, 49:263-274.8张莉 , 崔长琮 , Vincent GM , et al. 利用常规心电图鉴别长 Q T 综 合征的基因类型 J . 中华心律失常杂志 , 2001, 5(1 :27-29. 9Weit ka m p L R , Moss AJ , L ewis RA , et al. A nalysis of HL A a nd disease susceptibility :chromsome 6genes a nd sex influence long Q T

27、 p henotype J . A m J Hum Genet , 1994, 55(6 :1230 -1241.10Kha n IA. Clinical a nd t hera peutic aspects of congenital a nd ac 2 quired long Q T syndrome J . A m J Med , 2002, 112(1 :58-66.(编辑 邱 芬 (上接第 609页 验研究结果表明 ,HIV/A IDS 患者在用普乐康治疗后 对有 丝 分 裂 的 淋 巴 细 胞 增 殖 反 应 能 力 增 高 (P <0. 05 , 血 清 IL 22和 IF

28、N 2水 平 也 显 著 上 升 (P <0. 05 , 且 N K 和 LA K 细 胞 的 杀 伤 活 性 增 强 (P <0. 05 , 表明普乐康对 HIV/A IDS 具有重要的免 疫调节作用 。目前研究证实 :N K 细胞是机体重要的免疫细 胞 , 参与机体的抗肿瘤 、 抗病毒和免疫调节过程等 , 在 一些细胞因子如 IL 22等的诱导下可发生增殖反应 , 进而被活化 ; 活化的 N K 细胞又能分泌 IL 22、 IFN 2等细胞因子 , 发挥其免疫调节和杀伤靶细胞的作用 。 LA K 细胞来源于 N K 细胞 , 亦可在 IL 22等细胞因子 的诱 导 下 杀 伤

29、对 N K 细 胞 不 敏 感 的 靶 细 胞 7。 IFN 2可通过在转录水平影响病毒基因表达而发挥 抗病毒效应 , 并能影响 T 细胞表面 L FA 和 ICAM 21的表达 , 在皮肤的免疫应答中起着活化信号的作用 。 IL 22最重要的功能是通过自分泌或旁分泌作用刺激 T 细胞表达 IL 22受体并结合其受体 , 使 T 细胞活化 成为效应细胞 。另外 , IL 22、 IFN 2等免疫调控细胞 因子在免疫调控和炎症的恢复及伤口的愈合过程中 能活化炎症细胞 , 清除炎症周围损伤和坏死的组织细 胞 。 此外 , 还能刺激单核巨噬细胞等分泌 EGF 、 F GF 等多种生长因子 , 从而加速炎症的清除和溃疡的愈 合 8。 HIV/A