原料药 GMP 指南

1、 美国卫生及公众服务部食品及药物管理局药物研究及评估中心（CDER）生物制品研究及评估中心（CBER）人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）1 引言1.1 目的1.2 适用对象1.3 范围2 质量管理2.1 原则2.2 质量部门的职责2.3 生产部门的职责2.4 自检2.5 产品质量的回顾性审核3 人员3.1 人员的资质3.2 人工的卫生3.3 咨询人员4 厂房和设施4.1 设计与结构4.2 公用设施4.3 水4.4 特殊要求4.5 照明4.6 排污和垃圾4.7 清洁和保养5 工艺设备5.1 设计和建造5.2 设备保养和清洁5.3 校准5.4 计算机控制系统6 文件和记录6.1 文件系统和质

2、量标准6.2 设备的清洁和使用记录6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.4 生产工艺规程（基准生产和控制记录）6.5 批生产记录（批生产及控制记录）6.6 实验室控制记录6.7 批生产记录的审核7 物料管理7.1 管理通则7.2 接收和待验7.3 进厂物料的取样和检验7.4 储存7.5 重新评估8 生产和中间控制8.1 生产操作8.2 时限控制8.3 中间体的取样和控制8.4 中间体或原料药的混合8.5 污染的控制9 原料药和中间体的包装和贴签9.1 总则9.2 包装材料9.3 标签的发放和控制9.4 包装和贴签操作10 贮存和分发10.1 贮存程序10.2 分发程序11 实验

3、室控制11.1 控制通则11.2 中间体和原料药的测试11.3 分析方法的验证参见12章11.4 化验证书11.5 原料药的稳定性监测11.6 有效期和复验日期11.7 留样12 验证12.1 验证方针12.2 验证文件12.3 确认12.4 工艺验证的方法12.5 工艺验证计划12.6 已验证系统的定期审核12.7 清洁验证12.8 分析方法的验证13 变更的管理14 物料的拒收和再用14.1 拒收14.2 返工14.3 重新加工14.4 物料和溶剂的回收14.5 退货15 投诉和撤回16 委托生产厂（包括实验室）17 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者17.1 适用范围1

4、7.2 经销原料药和中间体的可追溯性17.3 质量管理17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和贮藏17.5 稳定性17.6 信息的转递17.7 投诉和召回的处理17.8 退货的处理18 用细胞繁殖发酵生产的原料药的特殊指南18.1 总则18.2 细胞库的维护和记录的保存18.3 细胞繁殖/发酵18.4 收取、分离和精制18.5 病毒的去除/灭活步骤19 用于临床研究的原料药19.1 总则19.2 质量19.3 设备和设施19.4 原料的控制19.5 生产19.6 验证19.7 变更19.8 实验室控制19.9 文件20 术语表 1 引言1.1 目的本文件旨在向读者提供具有适当质量保证系统

5、的活性药用成分（以下简称原料药）GMP指南，以保证原料药达到预期的,应当具有的质量特性与纯度要求。 本指南中所指的"产品生产"包括物料的接收，加工，包装，重包装，贴签，重贴签，质量控制，放行，原料药的储存和分发及相关控制的一系列活动。本指南用"应当"一词来表示"只要遵循，即符合cGMP要求"的各种建议，但也可采用其它的方法及手段，只要它们能满足实际情况的具体要求。指南中术语"现行药品生产和质量管理规范（cGMP）"和"药品生产质量管理规范（GMP）二者目标相同。 本指南在总体上没有涵盖生产人员的安全和环保

6、方面的内容，它们是生产者的责任，应按国家有关法律、法规管理。 本指南无意详细阐述注册/归挡的要求、修改药典的要求，也不左右药事主管部门在审批原料药注册/生产或药品申请中，行使确定注册/挡案具体要求的职权。注册/档案中的所有承诺均必须做到。 1.2 适用对象在世界范围内，原料药的法定定义存在差异。不管在哪个地区或国家，当某种物料被称为原料药生产，或用于药品生产时，均应实施本指南。 1.3 范围本指南只适用于人用药品（医药）所用原料药制造过程中无菌前的各种生产作业。它不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作的工艺过程，这些操作应遵循所在国或所在区域主管部门的药品GMP指南。 本文所适用的原料药包括化学合成

7、、提取、细胞培养/发酵、自然资源利用或由这些工艺组合而制备的各种原料药。对以细胞培养/发酵生产的原料药有特殊要求，详见指南第18章。 本指南不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成份）和基因治疗的原料药。但是，它适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞酶底物（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞，包括转基因动物在内的动物脏器和组织）及其前道生产操作，可能需遵循GMP规范，但它们并没有不包括在本指南之内。此外，本指南不适用于医用气体、待包装药品和放射性药品。 指南第19章只适用于用临床试验用药（研究性用药品）的原料药生产。 “原料药的起始物料”系指原料、中间体或

8、用来生产某一原料药的某一活性原料（活性原料的关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业委托从一个或数个供货商处购得的，也可以是企业自行生产的。 一般说来，原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。生产企业应当有文件说明原料药生产的起点并阐明确定起点的理由。对于合成工艺而言，它即是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺如发酵、提取、纯化等，原料药加工的起点，应根据具体情况分别阐述。表1给出了原料药的进入工艺过程的起点。 从这一步开始的中间体和/或原料药生产的各步操作，应当符合本GMP指南的相关要求。它包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤进行验证。但是，应当注意

9、一个事实，某企业选择某一步骤进行验证，并不一定意味着将该步定为关键步骤。本指南通常适用于表1中的各加粗字体的步骤，然而表中所列操作可能尚不完善。原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。制粒、包衣或粉碎（如打粉、微粉化）等原料药的物理加工，均应遵循本指南。本GMP指南不适用于原料药生产起点以前的各步操作。 表1：原料药生产中本指南适用工序示例说明表生产类型本指南适用的生产中工艺步骤（黑体字）化学品的生产 原料药起始物料的生产加工原料药起始物料的工序中间体的生产 分离和精制 物理加工和包装 从动物源得到的原料药脏器、分泌物或组织的收集切割

10、、混合和/或初步加工加工原料药起始物料的工序分离和精制物理加工和包装从植物源得取的原料药植物的收集切割和初步提取加工原料药起始物料的工序分离和精制物理加工和包装草药提取用作原料药植物的收集切割的初步提取 进一步提取物理加工和包装由粉碎的或粉状药草组成的原料药植物的收集和/或培养和收获切割/粉碎 物理加工和包装生物技术发酵/细胞培养主细胞库和工作细胞库的建立工作细胞库的维护细胞培养和/或发酵分离和精制物理加工和包装“经典”发酵生产原料药细胞库的建立细胞库的维护细胞引入发酵分离和精制物理加工 GMP要求增强 2 质量管理2.1 原则原料药生产的全体人员都应当对质量负责。每个生产企业都应当以文件的形

11、式建立有效的质量管理体系并予以实施。质量体系要求全体管理人员和操作人员积极参与。质量管理体系应当包括组织机构、各种规程、工艺和资源，以及确保原料药符合预期质量与纯度要求所需的一系列活动。所有与质量相关的活动都应当有详细规定，并有相应的文件和记录。应当设立一个独立于生产部门的质量部门，此部门同时履行质量保证（时间表）和质量控制（QC）的职责。质量部门的形式应根据组织机构的规模来定，可以是独立的QA和QC，也可以是一个人或一个小组。应当指定决定中间体和原料药放行的授权人员。任何有关质量的活动均应即时记录。任何偏离设定规程的情况都应当以文件形式记录并作出解释。关键性偏差应当进行调查，调查及结论均应记

12、录在案。除建立了适当的系统，可允许有条件使用外（例如10.20所述待检情况下的使用，原料或中间体在待评价时的使用），在质量部门完全结束评价前，任何物料都不得放行或投入使用。应当建立各种有关的制度和程序，以便确保公司管理层及时得到有关药政检查，严重的GMP缺陷，产品缺陷及其相关活动（如质量投拆，撤回，药监部门的管理措施等）的信息。 2.2 质量部门的职责质量部门应当参与与质量相关的一切活动。质量部门应当审核并批准所有与质量相关的文件。独立的质量部门的主要职责不得委派给他人。应以文件形式详细阐明质量部门的职责，质量部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：1. 所有原料药的放行和否决。非本企业

13、使用的中间体的放行和否决；2. 建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行或拒收系统；3. 在决定原料药放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；4. 确保各种重大偏差已进行调查并已解决；5. 批准所有的质量标准和工艺规程；6. 批准所有与原料药或中间体质量相关的各种规程；7. 确保进行内部审计（自检）；8. 批准中间体和原料药的委托生产单位；9. 批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更；10. 审核并批准验证方案和报告；11. 确保对质量相关的投诉进行调查并予适当处理；12. 确保确立有效的体系，用于关键设备的维护、保养和校准；13. 确保物料都经过适当的检测并有测试报告

14、；14. 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件；15. 对产品质量情况进行回顾及审核（详见2.5节）。 2.3 生产部门的职责应以文件形式阐明生产部门的职责，生产部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：1按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程；2按照已批准的生产规程生产原料药/中间体；3审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；4确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录；5确保生产设施已清洁并在必要时消毒；6确保进行必要的校准并有校准记录；7确保厂房和设备的维护保养并有相应记录；8确保验证方案、验证报告的审核和批准

15、；9对产品、工艺或设备的变更作出评估；10 确保新的（或经改造的）生产设施和设备通过确认。 2.4 自检应当按照批准的计划定期进行自检，以确认符合原料药的GMP要求。自检结果及整改措施应当形成文件，并报公司管理层。讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。 2.5 产品质量的回顾性审核应定期对原料药的质量进行回顾性审核，以确认工艺的一致性。此种审核通常每年需进行一次，并有记录，内容至少包括：² 关键工艺控制和原料药关键测试结果的汇总及分析；² 所有检验结果不符合质量标准产品批的汇总及分析；² 所有关键偏差/不符合项及其调查的汇总及分析；² 任何工艺或分析

16、方法变更情况的汇总及分析；² 稳定性考察结果的汇总及分析；² 所有与质量有关的退货、投诉和撤回的汇总及分析；² 整改措施充分与否的汇总及分析；应当对质量回顾性审核结果进行评估，以作出是否需要采取纠偏措施或需进行再验证的结论。应有文件和记录阐明此类纠偏措施的理由。讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。 3 人员3.1 人员的资质应当配备足够数量的受过适当教育、培训并具有一定生产经验的人员从事原料药和中间体的生产和管理。从事原料药和中间体生产的所有人员的职责，应有详细的书面规定。人员的定期培训应由适当资质（格）的人员承担，内容至少应包括员工所从事工作的岗位操作和相关的GMP。应有培训记录并予存档。应定期对培训情况进行评估。 3.2 人工的卫生人员应养成良好的卫生和健康习惯。人员应穿着适合其生产操作的清洁工作服并在必要时更换。必要时，头、脸、手和臂还应使用其它保护性用品，以免原料药和中间体受到污染。人员