早期非小细胞肺癌的非手术治疗

1、早期非小细胞肺癌的非手术治疗        摘要：肺癌是癌症患者死亡的主要原因。多年来，手术仍是治疗早期肺癌最有效的。新开展的治疗技术如射频消融（radiofrequency ablation RFA）及立体定向放疗（stereotactic body radiation theropy SBRT）治疗肺癌已经广泛应用于临床。这类似手术消除肿瘤的目的而创伤小。但是这些新的无创治疗手段是否有效及远期毒副反应目前尚需进一步研究。由于多数肺癌患者选择手术治疗面临许多困难，手术本身可造成机体状况下降，术后相关并发症可能会降

2、低生活质量。因此，我们提出是否能有更好的治疗方法来提高肺癌患者的生存率？能否有替代手术的治疗方法来避免手术并发症亦提高患者生活质量？本文分别综述了影像引导下放疗技术（IGRT）及Tomotherapy在治疗早期NSCLC的前景。虽然新的治疗手段显示出乐观前景，但是由于病例数量不足及随访时间短，尚无定论，需进行大规模前瞻性临床研究来明确其治疗特点以便评价放疗手段在早期NSCLC治疗中的地位。关键词：早期NSCLC 放疗 Tomotherapy  IGRTRadiotherapy for Early-Stage Non-Small cell Lung Cancer  

3、        Abstract  Lung cancer remains the leading cause of cancer-related deaths in China. The most effective treatment for early-stage disease for many years has been surgery.Newer and developing treatment paradigms for ablation such as radiofrequency ablatio

4、n(RFA)and stereotactic body radiation therapy(SBRT) have been tested in clinical trials.However, using these newer therapies, especially if they are ineffective or too toxic with long term follow-up should to be determined.Perioperative and postoperative events challenge the health of some patients

5、and potentially impair their quality of life. Can alternate therapies provide equivalent or better survival rates? Can alternate therapies avoid complications and improve quality of life? This article also review the new aproach of IGRT and Tomotherapy  respectively. While emerging therapies ar

6、e demonstrating promise, none have the patient numbers or duration of follow-up to replace surgical resection. More well-designed prospective clinical trials should be done to assure the role of radiotherapy in earliy-stage Npn-Small Cell Lung Cancer.  Key Words  early-stage NSCLC Radiothe

7、rapy Tomotherapy IGRT肺癌是我国城市最常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）占整个肺癌的80左右。外科切除是早期（期）NSCLC首选的治疗方法，5年生存率为50701，期为5570，期为3550。然而，超过20的早期NSCLC患者因多种原因如合并严重心肺疾病不能耐受手术治疗2。Uiulin 和 Aksu等3提出未来不能接受手术的患者除了诸多医学原因外，年龄亦成为主要原因之一。在世界人口老龄化趋势下，早期NSCLC患者不能采取手术治疗的比例可能会增加。所以，放疗已成为那些不能接受手术或拒绝手术治疗的早期NSCLC患者主

8、要手段。早期NSCLC患者治愈率取决于2方面因素。首先，必须明确判定肿瘤确实为原发于肺，无区域淋巴结或远处器官转移。其次，肿瘤必须真正做到彻底切除。多中心荟萃分析对/期肺癌手术禁忌而接受外放疗的患者总的5年生存率为042%，完全缓解率3361，局部失败率6704。1.早期NSCLC的三维适形放疗常规肺癌放射治疗设野一直采用前胸和后背两野相对照射,然后用两斜野避开脊髓的照射方法,放射剂量6064 Gy。现在三维适形放疗（3DRT）已普遍应用，常规建议外放疗总剂量为DT6066cGy,常规分割1.82.0cGy/次 5次/周。单纯放疗患者生存率取决于原发肿瘤的大小：直径小于3cm的肿瘤3年生存率为

9、305；Noordijk等6研究报道进一步得出肿瘤直径介于3cm6cm之间者，3年生存率降至17；患者瘤体直径小于2cm者、介于23cm者及介于34cm者单纯放疗后的5年生存率分别为38、22及5。目前认为传统的早期NSCLC外放疗结果逊于外科手术治疗，治愈率低。多年来，国内外学者一直希望通过提高靶区放疗剂量手段、化疗增敏及分子靶向联合外放疗手段来提高肿瘤局部控制率，同时延长患者生存率。其中方法之一是改变放疗分割模式，采用加速超分割放疗（CHART）7、8或连续加速超分割放疗（CHARTWEL）9来提高肿瘤的局部控制率、降低肿瘤远处转移率从而延长生存期10。然而三维适形放疗对周围正常组织的损伤

10、及呼吸动度造成的靶区确定的困难是肿瘤放疗专家致力解决的重要问题之一。2.早期NSCLC的射频消融治疗肺癌治疗方式（取决于肿瘤分期、分级及病人基础疾病）包括手术、化疗及外放疗，一些新的经皮微创技术如射频消融术、微波治疗及冷冻消融术也列入肺癌治疗的选择范围内，尤其针对于不能手术的患者。射频消融作为肺癌的热疗是目前应用最多的。它有着一系列优于传统治疗方式的优点。他的安全性高，相当于接受经皮穿刺活检所承担的风险11。几乎所有影像介导的消融术均可体外、局麻下进行操作。其不足之处在于获得肿瘤分期的手段如PET、CT等无创技术不能像手术后获得的病理分期那样准确无误，且不能获得术后得到的肿瘤切缘是否癌残存，以

11、便判断肿瘤得浸润范围。射频消融术有两大基本理论：首先，影像介导的消融术以期获得精确的治疗。选择这类治疗方法的患者一般存在手术治疗禁忌症，如合并基础内科疾病（严重的循环系统疾病）或不愿接受手术治疗。这类患者可望获得可喜治疗结果。其次，影像介导的消融术通常用于姑息治疗，如在接受放化疗前减轻肿瘤负荷、减轻肿瘤压迫所致的症状（如胸痛、胸壁痛及呼吸困难）、治疗转移性骨痛或预防肿瘤复发。由于射频消融术仅为局部治疗手段，其应用指征带有偶然性，适于期肿瘤直径<3cm的、PET或CT未获得局部及远处转移的非小细胞肺癌患者。放射治疗疗效的关键在于局部控制率，在理论上讲，前述的细胞消融技术可提高肿瘤的局部控制

12、率。乏氧细胞对射线抗拒，肿瘤中心处的乏氧组织可通过射频消融的办法被破坏。如果仍有肿瘤残留，通常位于肿瘤周边，这些组织可通过外放疗的方法得到破坏（因肿瘤周边组织富含氧及血流）。手术后镜下残留的患者，辅助化疗或射频消融术同样可提高肿瘤局部控制率12。肿瘤体积较小（直径<2cm）时，楔形肺切除、小叶肺切除较单纯放疗或不干预可显著提高局部控制率。期肺癌患者肿瘤直径在2130mm组及直径>30mm组，肺叶切除术后5年生存率分别为87.4和81.3，肺段切除术后5年生存率分别为84.6和62.9，楔形肺切除术后5年生存率分别为39.4和013。显然，肺楔形切除及射频消融作为局部治疗不能全部清除

13、癌细胞。然而几项研究表明肺局部手术切除联合外放疗或近距离治疗可提高局部控制率1416。3.立体定向放射治疗早期肺癌立体定向放射治疗是颅内立体定向放射外科治疗和立体定向放射治疗在原理及实践中的延伸。治疗目的在于获得治疗靶区显著的生物学效应。立体定向放射治疗技术的进步、对正常组织解剖的理解及了解正常组织的放射耐受剂量使得体外治疗靶区设定更精确、更易提高单次剂量。随着精确定位技术、影像技术及聚焦式放疗技术的发展，立体定向大分割剂量放疗（stereotactic hypofractionated high-dose radiation, SHHDR）肿瘤的研究和临床应用日益广泛，特别是治疗早期NSCL

14、C的临床应用研究十分活跃，其结果令人鼓舞。立体定向放疗的单次剂量设定与姑息治疗单次剂量不同（如骨转移 8Gy/f ，2030Gy/5-10f）。前者不仅可达到较高单次剂量（1230Gy/f），而且可达较高总量（60 Gy/3-5f）。其目的是全部清除治疗靶区内所有的肿瘤细胞。故立体定向放疗与颅内立体放射外科有许多相似处，尽可能的提高靶区治疗剂量而保护周围正常组织。Martel等17临床放疗剂量的递增研究结果推算，如果采用1.82.0Gy/次，5次/周的放疗模式，要获得50的30个月无肿瘤局部进展生存率的剂量为84.5Gy，60为90Gy，70为100Gy，84可能需要110Gy（11周）。有文

15、献报道放疗超过6周以后每延长1天，生存率将损失1.618,19,因此可解释采用常规分次剂量,通过延长总时间来提高总剂量的方式治疗效果差强人意。Qnishi等20报道日本13家医院采用立体定向高分次剂量治疗245例早期NSCLC结果：局部复发率为13.5，其中BED100Gy的局部复发率仅为8.1，而BED 100Gy 的复发率高达26.4（P 0.01）。可手术治疗的期病例中5年生存率达到88，与外科手术治疗结果相当。我国夏廷毅等21利用体部刀治疗早期NSCLC亦获得类似结果，并提出体部刀治疗早期NSCLC是安全有效的;且多数病例可采用50%剂量线处5Gy/次, 5次/周, 10次50Gy的时

16、间剂量分次模式,其治疗时间短,放疗反应轻,对年老体弱、肺功能不佳的患者也能耐受。4.以CT为基础的影像引导下放疗4.1Tomotherapy   Tomotherapy是逆用兆伏级CT(megavoltage CT,MVCT)成像原理设计的一种新型的放疗设备。其主要结构特点是:将一台CT和一台6MV直线加速器整合在一起。主要工作原理是:利用KV 级的X线进行人体断层扫描,首先给出肿瘤靶区的断层解剖信息,而后逆用CT成像的原理,确定MV 级X 射线束沿断层四周的入射分布安排,即MV 级X射线断层扫描方案。同时,安装在MV 级X射线源对面的射线影像系统可以实时监测扫描治疗情况,

17、并对误差进行分析,同时修正设备的治疗参数,达到影像引导的目的22。美国威斯康辛州大学Welsh 等23报道了对10例非小细胞肺癌患者应用tomotherapy治疗的情况,提示由MVCT引导的断层治疗的可行性和适用性。4.2 IGRT    兆伏级锥形束CT(megavoltage conebeam CT, MVCBCT)可以获得治疗体位下患者的解剖结构的三维重建,并将之与设计计划用的CT相比较,提高摆位的准确性。同时也可以通过非晶体硅矩阵平板显像技术,采集透过患者治疗部位的X线,并将之与MVCBCT三维影像相配准,得到治疗过程中肿瘤靶区以及肿瘤周围正常组织的剂量分

18、布。从而在实现三维影像引导的同时,也使得剂量引导下放疗成为可能。目前国际上大的肿瘤治疗中心已于2003年前后开始将MVCT及MVCBCT技术应用于临床放疗中，对于早期NSCLC的治疗带来了一场新的变革。总之，目前早期NSCLC患者首选外科肺叶切除治疗，在仅能耐受肺段切除的患者可术后加用外放疗，亦有报道肺段切除后辅助性植入I125放射性粒子可提高局部控制率24，美国的Z4032项研究正着手于T1N0的早期患者近距离治疗的多中心研究。对于不能耐受手术的早期NSCLC患者首选放疗。随着影像技术的飞速发展，放疗手段在治疗早期NSCLC中占有越来越重要的地位。参考文献1Mountain CF . A n

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