生物信息学题矩阵的构建

1、Exchange your mind张闪闪关于PAM矩阵的讨论历史踪迹 最大的成绩或许就是得分矩阵的出现， Dayhoff被称作生物信息学之父或许更合适。 Dr. Margaret Oakley Dayhoff, credited as the founder of Bio-Informatics, ca. 1980 Margaret Dayhoff, 1978; Accepted point mutation ：（可接受的点突变PAM）若蛋白质序列中的一个点突变不会改变或仅有微小改变蛋白质的功能，且这样的突变能够通过遗传传给下一代，称这样的点突变为可接受的点突变。 蛋白质进化中哪些点突变是可

2、接受的呢？ 34个蛋白质超家族的71个蛋白质组中的1572种变化； 序列相似性 85%； 功能同源的蛋白质 通过中性进化，引入可接受的点突变； PAM：设有两条蛋白质序列s和t，使用一系列的可接受突变将s变换为t,若平均每100个残基发生一次点突变，则称这两条序列相距1个PAM单位。 Dayhoff等计算了各氨基酸的相对突变能力，这只是描述了在较短进化时期内每个氨基酸发生变化的频度。为了计算相对突变的能力，他们把每种氨基酸发生突变的次数除以该氨基酸出现的总次数。氨基酸相对突变的可能性（氨基酸相对突变的可能性（Mj)丙氨酸的值主观设定为100 每种氨基酸相对突变率mi1002iifAAim总替换

3、数所有总共发生替换数氨基酸100iifMi：第i种氨基酸；Mi ：氨基酸i的突变率fi ：每种氨基酸出现的频率；100：每100个残基发生一次突变（1%）氨基酸归一化频率(fj)甘氨酸丙氨酸亮氨酸赖氨酸丝氨酸缬氨酸苏氨酸脯氨酸谷氨酸天冬氨酸0.0890.0870.0850.0810.0700.0650.0580.0510.0500.047精氨酸天冬酰胺苯丙氨酸谷氨酰胺异亮氨酸组氨酸半胱氨酸酪氨酸甲硫氨酸色氨酸0.0410.0400.0400.0380.0370.0340.0330.0300.0150,010总共发生替换数氨基酸相互替换的次数与氨基酸ijimmiji氨基酸氨基酸i替换为替换为j的

4、突变率的突变率mij （ ）ji突变Q2：iiimm1:时ji :时ji 总共发生替换数氨基酸相互替换的次数与氨基酸总替换数总共发生替换数氨基酸ijifij1002因此，因此，mij与与mji差别仅是由差别仅是由fi fi 和和fjfj的不同而引起的的不同而引起的总共发生替换数氨基酸相互替换的次数与氨基酸ijimmiji1002jfji总替换数相互替换的次数与氨基酸表示i的突变率PAM1矩阵的构建 1. 两个蛋白质序列的1%氨基酸发生变化的时间； 2. 定义进化时间以氨基酸的变异比例为准，而不是时间；因为各个蛋白质家族进化的速度并不相等； 3. PAM2 = PAM1*PAM1 PAM3 =

5、(PAM1)3 PAM250= (PAM1)250PAM2矩阵 1. 基本假设：每个氨基酸的突变的概率独立于前次突变。因此，PAM2=PAM1*PAM1举个例子 已知3个蛋白质家族若干保守序列片段： 家族一：FKILK，FKIKK，FFILL，FFIKL 家族二：IIFFF， IIFIF ， IKFFL ， IKFIL 家族三： KIFKK，KIFLK，KLFKL，KLFLL按Doyhoff方法构建PAM1矩阵 位置对齐，多重比对（不考虑空位） 统计每种氨基酸出现的频率；fi = 氨基酸i的数目/总氨基酸数目fL = 12/60 = 0.200 fK = 16/60 = 0.267 .家族一家

6、族二家族三F K I L KI I F F FK I F K KF K I K KI I F I FK I F L KF F I L LI K F F LK L F K LF F I K LI K F I LK L F L L 最大简约法（N代表氨基酸互换次数）家族一:N(LK) = 3 N(KF) = 1家族二: N(FI) = 2 N(KI) = 1 N(FL) = 1家族三： N(LK) = 3 N(IL) = 1FKILKFKIKKFKIKKFFIKLFFILLFFIKL(LK)(KF)(LK)(LK) 计算每种氨基酸转换成其它氨基酸的次数。 假设两种氨基酸间相互转换一样。e.g. N

7、(LK)= 3 + 0 + 3 = 6KFILK116F121I121L611 每种氨基酸相对突变率mi i：第i种氨基酸； ：氨基酸i的突变率fi ：每种氨基酸出现的频率；mK = 8/(122 fK 100) = 0.0125 fK = 16/60=0.267mF =4/(122 fK 100) =0.0056.1001002iiiifMfim总替换数总共发生替换数氨基酸iM 氨基酸i替换为j的突变率mije.g.mKK = 1- mK = 0.9875mKF = mK 1/4 = 0.001389 iiiiijmmjijjimmji1时，总共发生替换数氨基酸相互替换的次数与氨基酸时， 氨基酸突变概率一步转移概率矩阵M1ij原氨基酸KFIL替换氨基酸K0.98750.0015630.0015630.009375F0.0013890.9944440.0027780.001389I0.0017860.0035710.9928570.001786L0.01250.0020830.0020830.983333 由突变率mij计算计分矩阵中的分值rij： 将rij 和rji取平均值，再取整数；（按先前假设， rij = rji） rKK = 10 log(mkk/ fk) = 10 log (0.9875/0.267