非st段抬高型心肌梗死的诊治进展,从病理到临床

1、. NSTE-ACS诊治进展诊治进展 从病理到临床从病理到临床 解放军总医院心内科解放军总医院心内科 刘宏斌刘宏斌斑块破裂或侵蚀斑块破裂或侵蚀有或无栓塞的血栓形成有或无栓塞的血栓形成急性心脏缺血急性心脏缺血非非ST段抬高段抬高ST段抬高段抬高心肌坏死标记物心肌坏死标记物水平不升高水平不升高心肌坏死标记物心肌坏死标记物水平升高水平升高心肌坏死标记物心肌坏死标记物水平升高水平升高不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛NSTEMI(ECG通常无通常无Q波波)STEMI(ECG通常有通常有Q波波)急性冠脉综合征急性冠脉综合征（ACS）临床表现为急性胸痛的患者临床表现为急性胸痛的患者 包括肌钙蛋白包括肌钙蛋白T

2、T、肌钙蛋白、肌钙蛋白I I、肌酸激酶、肌酸激酶MBMB（CK-MBCK-MB）ACS疾病谱ACS, 对医生是挑战对医生是挑战30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年年死亡率死亡率 （%）ASSENT-4直接直接PCIAPEX-MI直接直接 PCI 2006年年CCU之之前时代前时代CCU时代时代 再灌注时代再灌注时代 20年年2026年年1.2%未来未来20年年型型充分体现了早期积极主动干预的新对策，强调应争取在充分体现了早期积极主动干预的新对策，强调应争取在 Q 波出现之前进行干预波出现之前进行干预 有或无有或无 ST 段抬高的段抬高的 ACS

3、两类病人的干预对策不同。两类病人的干预对策不同。 （1）ST段持续抬高的段持续抬高的 ACS ：对此类患者应及早迅：对此类患者应及早迅速、充分持续的开通速、充分持续的开通“罪犯血管罪犯血管”，即开通梗死相关动。，即开通梗死相关动。采用手段，如静脉溶栓或直接经皮冠状动脉介入干预采用手段，如静脉溶栓或直接经皮冠状动脉介入干预（ PCI ）。）。 （2）无）无 ST 段抬高的段抬高的 ACS ：对此类患者主要是积极：对此类患者主要是积极抗栓，禁忌溶栓。经抗栓，禁忌溶栓。经2-3天充分抗栓和抗缺血治疗后，仍天充分抗栓和抗缺血治疗后，仍有反复心肌缺血发作，或新出现的心功能不全、严重心有反复心肌缺血发作，

4、或新出现的心功能不全、严重心律失常、低血压或二尖瓣返流等高危患者，应尽早冠状律失常、低血压或二尖瓣返流等高危患者，应尽早冠状动脉造影，适宜患者行动脉造影，适宜患者行 PCI 或或 CAGB 。ACS病理内皮功能内皮功能 损伤损伤 炎症炎症 危危 险险因因 素素 细细 胞胞因因 子子 氧氧 化化应应 激激动脉粥样硬化动脉粥样硬化共同的发病机制共同的发病机制冠状动脉粥样硬化性狭窄病变冠状动脉粥样硬化性狭窄病变fibrous caplumenlipid coretunica mediaNon-occlusive lesionStenotic lesion Potentially unstable (

5、if cap thin) Little or no angiographic abnormality Greater lipid content “immature” Often stable (if cap thick) Abnormal angiogram More fibrous “mature”Libby, P. Nature-Medicine 1:17-18, 1995稳定性斑块：稳定性斑块： 斑块呈同心状，具有较多斑块呈同心状，具有较多SMC和细胞外基和细胞外基质胶原（占斑块体积质胶原（占斑块体积70%以上），纤维帽厚，以上），纤维帽厚，炎症细胞少，脂质核心小或无，不易破裂或炎症细

6、胞少，脂质核心小或无，不易破裂或触发危及生命的急性冠脉事件。根据其造成触发危及生命的急性冠脉事件。根据其造成冠脉狭窄的程度，临床上可无症状或表现为冠脉狭窄的程度，临床上可无症状或表现为稳定性心绞痛（稳定性心绞痛（AP)Lipid coreAdventitiaNon-vulnerable plaque with fibrous tissue that partially blocks blood flow, but is not likely to cause a clot or cardiac eventVulnerable Plaque (TCFA) with lipid-rich core

7、, thin fibrous cap, inflammation at marginsThe “Vulnerable Plaque” Paradigm死于急性心肌梗死（死于急性心肌梗死（AMIAMI）病人的病解发）病人的病解发现，现，68%68%的相关冠脉直径狭窄的相关冠脉直径狭窄50%50%， ACS 60%ACS 60%80%80%由斑块破裂导致。因此不由斑块破裂导致。因此不稳定斑块破裂导致的出血和血栓形成、稳定斑块破裂导致的出血和血栓形成、进而闭塞或次全闭塞冠脉，是不稳定心进而闭塞或次全闭塞冠脉，是不稳定心绞痛绞痛(UP)(UP)、AMIAMI和心性猝死共同的病理基和心性猝死共同的病理基

8、础础 Thrombosis of a Disrupted AtheromaWeakening of the fibrous capThrombogenicity of the lipid coreThe signals that regulate these features of the plaque remain uncertain.Fatal thrombusPlaque Rupture: A common substrate for acute myocardial infarctionMichael DaviesEarling FalkParis Constantinides 急性冠

9、脉综合征的诊断急性冠脉综合征的诊断UCG(1) LVEF：是ACS重要预后变量；(2) 缺血时，LV壁暂时局限性运动或消失；(3) 有无LVH或AosACS危险分层ACS处理原则 疑诊缺血性胸痛患者12或18导联ECG检查 ST段抬高或新的LBBB 无ST段抬高的ACS 明确有无再灌注治疗指征 ST段压低或动态 无诊断意义或正常 T波倒置 的ECG 90%患者发展成Q波或 强烈提示心肌缺血： STmV心脏标志物升高的AMI STmV 在R波为主的导联T超急性期T波改变诊断 多个胸前导联明显的 波倒置或低平出AMI的患者明显获益 对称性T波倒置 正常ECG 胸痛时动态性ST-T 改变再灌注治疗：

10、 高危患者（死亡率）： 采用下列方法快速溶栓、PCI、CABG 持续性胸痛，反复缺血发作 评估：阿司匹林 广泛的ECG异常 系列ECG检查肝素或低分子肝素 左室功能降低 连续ST段监测抗缺血治疗 充血性心衰 系列心脏标志物检查调脂干预 心脏标志物升高 心肌灌注核素显像 负荷超声心动图 抗凝，抗血小板，抗心 阿司匹林 肌缺血。早期有创治疗 评价结果阳性者按 调脂干预 高危患者处理 治疗基本策略治疗基本策略 不给予溶栓治疗不给予溶栓治疗 抗血小板、抗凝与抗缺血治疗抗血小板、抗凝与抗缺血治疗 对药物治疗无效的病人可进行对药物治疗无效的病人可进行PCI治疗治疗 血管内膜稳定治疗血管内膜稳定治疗 心功能

11、保护心功能保护治疗治疗 ACS , 我我们能作什么？们能作什么？.ACS中抗栓治疗的问题及对策Platelets Release Inflammatory Mediators and Lead to Vascular Inflammation and Plaque InstabilityRANTES (Regulated on Activation, Normal T-cellExpressed and Secreted).Libby P, et al. Circulation. 2001;103:1718-1720.Inflammatory Modulators CD 40 ligand P

12、latelet factor 4 RANTESUnstable PlaqueActivatedPlateletsPlaqueRupture & Thrombosis Thrombospondin Platelet-derived growth factor Nitric oxideACS, acute coronary syndrome.Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission)Frequency of multiple active plaque ruptures beyond the culpr

13、it lesionPatients (%)80% of Patients With 2 Plaques N=24Frequency of Multiple “Active” Plaques in Patients With ACSMultiple plaquesdetectedMultiple plaquesdetectedCulprit lesionACS: Tip of the Atherothrombotic “Iceberg”ACS, acute coronary syndrome; UA, unstable angina; NSTEMI, non-ST-segment elevati

14、on myocardial infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction. Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.Presence of Multiple Coronary PlaquesVascular InflammationPersistent Hyperreactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI)ACS 的抗

15、栓治疗包括：抗凝和抗血小板阿司匹林阿司匹林噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂肝素肝素LMWH磺达肝癸钠磺达肝癸钠华法林华法林LMWH肝素肝素抗栓药抗栓药斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成CK- MB 肌钙蛋白肌钙蛋白冠脉闭塞冠脉闭塞再灌注治疗再灌注治疗( ( 溶栓溶栓 介入介入 ) ).抗栓治疗的循证医学 8% 33%26%TIMI25 研究研究 30天疗效终点天疗效终点TIMI 25研究研究 30天安全终点天安全终点抗凝治疗作为抗凝治疗作为ACS治疗的基础已成治疗的基础已成共识共识抗凝治疗在抗凝治疗在ACSACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用；患者的整个治疗策

16、略中起着基础的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注有助于促进和维持冠脉再灌注限制限制 MIMI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效ACC/AHA 指南指南UA/NSTEMI 2002STEMI 2004 ACCP VII 指南指南 2004 PCI 指南指南ESC 2003ACC/AHA 2004 ESC 指南指南NSTE-ACS 2002 2007年年 美国美国 和和 欧洲欧洲 分别发表多项关于分别发表多项关于ACS 的治疗指南：的治疗指南：2007年年6月月Eur Heart J发表

17、发表 “ ESC 关于关于NSTE-ACS 的处理指南的处理指南”2007年年8月月Circulation刊登刊登 “ ACC /AHA 关于关于 UA/NSTEMI的处理的处理指南指南”2007年年12月月 AHA/ACC 在线发布在线发布 “ STEMI的处理指南更新的处理指南更新 ” 和和 “ PCI 的处理指南更新的处理指南更新 ” 1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 342: 494502.

18、 3. Data on file, 2002: p73 internal CSR-EFC 3307.不同抗血小板药物与阿司匹林联合治疗和阿司匹林单独治疗疗效比较*In combination with ASA vs ASA aloneASA alone betterCombined with ASA Dipyridamole6%NSTiclopidine 20%NSiv GPIIb/IIIa-inhibitor 19%p 0.0001Subtotal15%p 0.0001Comparison* % odds reductionp valueCURE2 Clopidogrel20%p = 0.0

19、000931.00.50.01.52.0Antithrombotic Trialists Collaboration:CURE 研究研究负荷剂量氯吡格雷的作用用药负荷剂量氯吡格雷的作用用药2424小时小时内就体现出来内就体现出来Yusuf S. Circulation 2003;107:966氯吡格雷氯吡格雷+ASA +ASA (n=6259)安慰剂安慰剂+ASA +ASA (n=6,303)严严重重缺缺血血事事件件发发生生率率* *随机分组后时间随机分组后时间 （小时）（小时）0.00.00.0050.0050.0100.0100.0150.0150.0200.0200.0250.0250

20、02 24 46 68 810101212141416161818202022222424RR= 0.66RR= 0.66P P=0.003=0.00334%34%RRRRRR* * 死亡心梗卒中死亡心梗卒中ACOS 注册研究注册研究氯吡格雷降低氯吡格雷降低STEMI出院存活者出院存活者1 1年死亡率年死亡率Zeymer Eur Heart J 2006; 27: 2661-26661 年期主要心血管不良事件（年期主要心血管不良事件（MACE）CURE研究研究3 3个月后停用氯吡格雷的患者早期获益逐渐消失个月后停用氯吡格雷的患者早期获益逐渐消失Bertrand. In press. 氯吡格雷氯

21、吡格雷安慰剂安慰剂氯吡格雷组氯吡格雷组安慰剂组安慰剂组无事件的患者比率无事件的患者比率随访时间（月）随访时间（月）2007年年ACC/AHA非非ST段抬高段抬高ACS指南指南急性期急性期/长期抗血小板治疗长期抗血小板治疗患者应尽早服用阿司匹林，如无禁忌，应长期服用如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天） 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg

22、，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年置入BMS的患者，阿司匹林162325mg应至少持续1个月，然后维持剂量75162mg. 氯吡格雷75mg/天应至少使用1个月，最好持续1年。所有置入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应至少持续使用12个月。A AA AA AA AB BB BB B2011-ESC 与2007版的ESCNSTE-ACS指南相比，新版指南首次将替格瑞洛和普拉格雷推荐用于NSTE-ACS患者的抗血小板治疗。其中替格瑞洛作为所有中高危NSTE-ACS患者的首选治疗，普拉格雷作为首次接受P2Y12受体抑制剂的、拟行PCI的NSTE-ACS患

23、者的治疗。氯吡格雷被推荐用于不能接受替格瑞洛或普拉格雷的患者。替格瑞洛和普拉格雷首次被收入指南即获得了级推荐，其依据是PLATO和TRITON-TIMI38研究的结果。PLATO 研究：研究： PLATO研究结果显示，替格瑞洛组主要复合疗效终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的发生率为，氯吡格雷组为（P）；替格瑞洛较氯吡格雷显著减少心血管死亡（）、支架血栓形成的发生率（P）及总死亡率（P），但两组患者卒中发生率无显著差异（）。 安全性方面，替格瑞洛组大出血的发生率有高于氯吡格雷组的趋势（对，）。替格瑞洛显著增加非CABG手术相关大出血的发生率（对；）。两个治疗组致死性出血的总体发生率无显著差异（

24、均为），但替格瑞洛组致死性颅内出血的发生率高于氯吡格雷组。可见，在抗血小板药物的治疗过程中，需要考虑获益与风险的平衡。 在既往有脑血管事件的患者，普拉格雷有净损害的证据；而在年龄75岁和体重60kg的患者普拉格雷未带来明显的临床净获益。GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议受体拮抗剂治疗建议中高危中高危NSTE-ACS患者患者( (尤其尤其TnTTnT、STST或糖尿病或糖尿病) )，可在，可在氯吡格雷氯吡格雷+ + ASAASA基础上，基础上，加用加用GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂不建议不建议STEMI患者溶栓时联合应用患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂，尤其是年龄

25、，尤其是年龄大于大于7575岁的患者岁的患者GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用( (UFH或或LMWH) )出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监测受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数血红蛋白和血小板计数16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death / MI1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH +Clopidogrel +InterventionWith permissio

26、n from Christopher Cannon 1988.基于定义的大出血Cohen NEJM 1997,Peterson JAMA 2004,PURSUIT NEJM 1998,Boersma Lancet 2002,Alexander JAMA 2005Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-2324,045 ACS 患者参加患者参加GRACE注册注册*After adjustment for comorbidities, clinical presentation, and hospital therapies*p0.001 for diff

27、erences in unadjusted death ratesOR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*0所有所有ACSUANSTEMI STEMI10203040*院内死亡率院内死亡率 (%)院内大出血院内大出血Yes NoRao et al. JAMA 2004;292:1555-62N=24,112 ACS患者患者 来自来自GUSTO IIb, PURSUIT 和和 PARAGON研究研究*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir he

28、matocritHR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.7530天死亡率天死亡率输血输血未输血未输血累积死亡率累积死亡率 (%)Log-rank p0.00100.020.040.060.080.1051015202530天天8.00%3.08%患者年龄（岁）患者年龄（岁）75输血率输血率根据抗血栓药和抗血小板药的使用情况 ，评价年龄与输血的关系: CRUSADE注册研究变量经校正的比值比P值年龄 (每10岁递增)1.220.0002女性1.360.0116肾功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014仅用GP IIb/IIIa拮抗剂经皮介入治疗1.862.240.0

29、01 0.0001Moscucci. Eur Heart J 2003;24:1815NSTEMIACS大出血的多变量分析氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂 + + 阿司匹林阿司匹林+ + 阿司匹林阿司匹林安全性终点安全性终点* * - N (%) - N (%) (n=7,802) (n=7,802) (n=7,801) (n=7,801) P P 值值GUSTO GUSTO 严重出血严重出血 致命性出血致命性出血 原发性原发性GUSTOGUSTO中度出血中度出血* *用意向治疗分析来调整结果用意向治疗分析来调整结果ICH= =颅内出血颅内出血Bhatt DL, Fox KA, Hacke W,

30、et al. NEJM 2006 In press对于总人群对于总人群: : 双重抗血小板治疗未增加严重出血的发生，只增加中度出血的发双重抗血小板治疗未增加严重出血的发生，只增加中度出血的发生生确定每一个体的出血风险 (年龄、性别、体重、肌酐清除率、出血史 ）合理使用抗血栓药使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能） ，尤其是联合用药除非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，或使用闭合装置发生出血后，使用确实能减少出血的药物 评估出血风险是决定治疗策略的重要内容之一。出血风险的增加常与如下因素相关，大剂量或过量的抗栓治疗，疗程过长，多个抗栓药联用，切换不同的抗栓药，以及高龄，肾功能减退，低体重，女性，低基线血红蛋白和侵入性治疗(I-B) 决定治疗策略时应将出血风险考虑进去。对于有高出血风险的患者，应采