应用麦夸特法进行非线性拟合二室模型参数时阻尼因子对结果的影响

1、应用麦夸特法进行非线性拟合二室模型参数时阻尼因子对结果的影响        【摘要】     通过在Excel上制作麦夸特法拟合药动学参数的迭代程序，验证了阻尼因子对拟合结果的影响，表明选择合适的阻尼因子是获得良好拟合效果的前提。     【关键词】  麦夸特法 阻尼因子 非线性拟合 药动学参数    1  发现问题    在药动学本科教

2、材中，根据房室理论常规地运用残数法（羽毛法）分步求算药动学参数，作者将求算结果作为初值，在大型数据处理软件包DPS中，应用麦夸特法对各参数进行非线性迭代拟合，以求达到最小的拟合误差，但效果不佳，尽管通过迭代后，血药浓度的计算值与实测值的残差平方和可以变得很小，但各参数的取值脱离了药动学模型的实际意义。    例如：已知双室模型药物生物利用度F=1，口服500mg后，各时间点的血药浓度观察值如表1如示1。    运用残数法求得药动学参数见表2。    将表1、表2数据在DPS系统中进行非线性拟合，结果见表3

3、（略） 、表4（略） 。（略）2  在Excel表中实现麦夸特迭代2    从表3的数据分析，拟合出的参数已偏离初值甚远，无实际意义。作者为了验证麦夸法在药动学房室模型中的实用价值，以Excel 作为运算工具，制作迭代程序如图1所示。   （C2:K2）为表2数据，其中生物利用度F已知为1，但考虑到个体差异，把F看作参数并以1为初值进行拟合；    （B5:C16）为表1数据；（E5:E16）为参数初值及自变量时间t代入（1）式求出的各时间点血药浓度拟合值；    C=kaF

4、X0(k21-ka)Vc(-ka)(-ka)e-kat+kaFX0(k21-)Vc(ka-)(-)e-t+kaFX0(k21-)Vc(ka-)(-)e-t （1）     在（1）式中，求C对ka的一阶导函数，得： C ka =FX0Vc(k21-2ka)(-ka)(-ka)-ka(k21-ka)(2ka-)(-ka)(-ka)2e-kat+kat(ka-k21)(-ka)(-ka)e-kat+(k21-)e-t(-)ka-+2-ka(-)(-)ka-+22+(k21-)e-t(-)ka-+2-ka(-)(-)ka-+22  

5、0;   （2）       （I5:I16）为各参数初值及时间t值代入(2)式求得各时间点的血药浓度对ka的一阶导数值；   同理，区域（J5:J16）、（K5:K16）、（L5:L16）、（M5:M16）及（N5:N16）中的数据为各时间点的血药浓度对k21、Vc、F的一阶导数值；    记 aij=12k=1 C xi Cxj,(i,j=1,2,6)（3）  aiC=12k=1 C xi (Ck-fk0), (i=1,2,6)（4）（3）式中，ka、

6、k21、Vc、F分别记为x1 、x2 、x3 、x4 、x5 、x6 ；（4）式中 Ck为各时间点的血药浓度实测值，fk0 为参数初值代入（1）式中求得的血药浓度拟合值；k=1,2,12表示共有12对实验数据。        （B20:O20）、（B23:H23）中的aij(i,j=1,2,6,ij) 分别为按（3）式求（I5:N16）中各列数据两两积和所得；aii(i=1,2,6) 分别为求（I5:N16）中各列数据各自的平方和所得；        （J

7、23:O23）中的aiC(i=1,2,6) 分别为按（4）式求（I5:N16）中各列数据与（F5:F16）数据的积和所得；        （B25:G30）为aij(i=1,2,6;j=1,2,6) 矩阵在aii(i=1,2,6) 对角线中加入阻尼因子d所得：a11+da12a13a14a15a16a21a22+da23a24a25a26a31a32a33+da34a35a36a41a42a43a44+da45a46a51a52a53a54a55+da56a61a62a63a64a65a66+d  

8、60; d>0，一般地第1次迭代时，取d=0.01，以后可10倍递增，也可在每次迭代后，通过修改d值，观察不同d值下误差项的大小而取值3；        （H25:M30）为aij(i=1,2,6;j=1,2,6) 矩阵的逆；        （N25:N30）为aiC(i=1,2,6) 矩阵，即（J23:O23）中的相应数据；        （O25:O30）为aij(i=1,2,

9、6;j=1,2,6) 逆矩阵与aiC(i=1,2,6) 矩阵的积，所得结果即为各参数初值第1次迭代的误差矩阵；       将各参数的初值分别加上第1次迭代所得的误差，即是第二次迭代运算中各参数的初值；        将第1次迭代的运算过程作为一个可重复使用的运算模块，通过连续的复制进行第2、3、4、次迭代，阻尼因子以10倍逐次递增，直到误差矩阵的数据足够小，如10-7。表5（略）3  结果    在以上麦夸特法非线性拟合程序

10、中，选择不同的阻尼因子d的初值，对表1、表2数据进行运算，结果见表5。    当d取0.01时，k21、变成负数，无意义；当d取0.1时，、值相近，不符合快反应、慢反应速率常数的比较意义；当d取10以上时，生物利用度F大于1，也不符合实际意义；因此，对于本例数据来说，阻尼因子d初次取值在1左右比较合适。4  讨论    在房室理论里运用残数法（羽毛法）计算药动学参数，虽然是一种近似的粗略算法，但所求得的参数具有实际意义，相对地，DPS中麦夸特法以追求最小的拟合值与实测值之间的残差平方和为目标，这种纯粹的数学处理并不能带来实际的好处。    残数法通过将指数函数取对数后进行线性回归，并非最优算法，