丙型肝炎病毒抗病毒治疗最新综述BMJ

1、BMJ：丙型肝炎抗病毒治疗最新综述丙型肝炎病毒（HCV）感染一个重要的全球健康问题。多数患者感染 HCV 后发展为慢性感染，导致肝硬化和肝细胞癌发生的风险升高。尽管存在毒性大、持续病毒学应答率低等问题，干扰素联合利巴韦林仍是目前治疗丙型肝炎的主要方法。新的直接抗病毒药物已经出现，其主要设计是特异性抑制三个病毒蛋白（NS3/4A 蛋白酶、NS5A 蛋白和 NS5BRNA 以来的 RNA 多聚酶）。NS3/4A 抑制剂 Simeprevir 和 NS5B 抑制剂 Sofosbuvir 已于近期获批上市，它们可以缩短抗病毒治疗的时间、提高应答率，更重要的是对部分基因型可实现无干扰素的治疗。一些其他的

2、新的直接抗病毒药物在临床研究中展现出诱人前景，有望在近期获得批准。这些药物在无干扰素的短期疗程中联合使用，持续病毒学应答率高（95%），且毒性相对较小。对于从前难治性患者，包括肝硬化、HIV 共同感染及接受肝移植的患者，这些方案也能够成功实现病毒学应答。高昂的价格或许是这些药物在世界范围内普及所面对的最大挑战。本文就丙型肝炎抗病毒治疗最新进展作一综述，发表在 2014 年 7 月的 BMJ 上，现将主要内容编译如下。概述随着新的直接抗病毒药物的不断涌现，丙型肝炎的治疗方案正在经历自发现该病毒 25 年来最大的变化。将这些新药品以不同方式联用的新数据无一例外展示了相当高的持续病毒学应答率，这在从

3、前是不可想象的。因此即便是这个领域的工作者，也很难及时掌握当前或者未来 12-18 个月内治疗选择。更新的抗病毒药物近期在美国和欧洲已经获批，几项极具前景的三期临床试验结果也于近期发表。目前正是时候总结当前 HCV 治疗的概况，并对未来几年 HCV 治疗的蓝图进行展望。在本文中，我们将简要综述 HCV 感染的自然史和生命周期，综述直接抗病毒药物的作用机制，比较几项主要临床试验的结果，并从目前可用的治疗选择中做出推荐。我们还将讨论这些新药的局限性，并强调需要投入更多研究的领域。这里呈现的大部分数据来自随机对照试验，我们尽可能的依据大型、三期临床试验进行推荐。由于这方面进展迅速，在本综述中呈现的部

4、分数据尚未发表。发病率和流行率HCV 是一个正义单链 RNA 病毒，最早记录于 1989 年，影响到全球 1.8 亿多人口。这相当于全球人口的 3%，其中中亚、东亚、北非及中东为高流行地区（3.5%），南亚、东南亚、撒哈拉以南非洲、中美、南美、澳大利亚及欧洲为中流行地区。很多患者感染后并不自知，例如在美国，预计仅有一半的 HCV 感染者接受了检测并得到诊断。因为大多数 HCV 感染无明显临床症状，估计其发病率存在困难。HCV 的生命周期和自然史HCV 通过暴露于血制品（包括静脉吸毒）、性接触、垂直传播（母婴传播）感染。感染后仅有 20% 患者呈有临床症状的急性肝炎经过，其中约 85% 将发展为

5、慢性感染（定义为感染后 6 个月可检测到病毒）。HCV 慢性感染与肝脏炎症进展、肝纤维化或肝硬化及发生肝细胞癌的风险增加相关。当与 HIV 共同感染、酒精摄入过度、或存在肝脏脂肪变性时肝脏炎症更加严重，进展为肝硬化或肝细胞癌的速度更快。HCV 特异性感染肝细胞，通过内吞作用进入肝细胞（图 1）。进入细胞后，其 9.6kb 的病毒基因组在胞浆内转录为一个单链多肽，随后被剪切成 10 个病毒蛋白，包括 3 个结构蛋白和 7 个非结构蛋白（图 2）。很多非结构蛋白是新的“直接抗病毒药物”的靶点（图 2）。图 1 丙型肝炎病毒（HCV）的生命周期。HCV 与肝细胞上的共同受体相互作用，介导了内吞作用，

6、随后病毒与内质网融合，病毒 RNA 脱壳。该 RNA 经宿主和通体翻译成多蛋白，再被宿主和病毒编码的蛋白酶断裂成 10 个结构和非结构蛋白。非结构蛋白在源自内质网的“膜型网状物”上形成一个复制复合物，进行 HCV RNA 的复制。随后在高尔基体与病毒结构蛋白组装成为有感染性的病毒颗粒，排出细胞。图 2：HCV 的基因组、蛋白产物和抑制剂。HCV 基因组编码 3 个结构蛋白和 7 个非结构蛋白。红色标记的是结构蛋白。直接抗病毒药物可以抑制三个主要的非结构蛋白NS3/4A 蛋白酶，NS5A 蛋白和 NS5BRNA 以来的 RNA 多聚酶。黑色列出了已用于临床或正在研究中的直接抗病毒药物，其中 FD

7、A 获批的药物加粗显示。RNA 的复制在内质网完成，利用正义链 RNA 合成一个反义链 RNA 的中间体，再以后者为模板合成新的病毒颗粒的正义链 RNA。病毒颗粒在高尔基体加工成熟，可能通过排出极低密度脂蛋白相同的机制转运出肝细胞。影响治疗应答的病毒因素：基因型HCV 有 7 个基因型（GT；从前称为进化树）。GT1-4 在临床中最常见，而 GT7 非常罕见。这些基因型被进一步分为 67 个亚型，与临床相关的主要区别在亚型 GT1a 和 GT1b 之间。HCV 基因型的地理分布存在不同：GT1a 主要分布在美国，GT1b 主要在欧洲，GT3 主要在印度、巴基斯坦和中东部分地区，GT4 主要在埃

8、及和其他阿拉伯国家。不同 HCV 基因型感染的自然史似乎存在差异：一些基因型急性感染的清除率更高（GT3 较 GT1 更易清除），而 GT3 与肝脏脂肪变性关系最为密切。基因分型在临床主要用于规划治疗方案和疗程。GT2 和 GT3 较 GT1 和 GT4 型病毒对标准聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗的持续病毒学应答率更高（80% vs 45%）。此外，确定病毒基因型和基因亚型有助于选择直接抗病毒药物，因为对一些直接抗病毒药物的耐药性与基因型相关。例如，治疗基线对几种蛋白酶抑制剂、NS5A 抑制剂和非核苷酸类多聚酶抑制剂的耐药性在 GT1a 和 GT1b 存在不同。影响治疗应答的宿主因素：IFN

9、L3 和 IFNL4除了 HCV 基因型，其他的因素也可以预测治疗的成功与否。亚裔或者白种人，更低的 HCV RNA，无肝硬化与获得更高的持续病毒学应答率相关。全基因组关联研究（GWAS）识别到与编码干扰素3（IFNL3，又称 IL28B），一种在病毒感染和干扰素治疗时上调的型干扰素基因相关的单核苷酸多态性（SNPs）。这些多态性与 GT1 感染时干扰素联合利巴韦林治疗下获得持续病毒学应答存在显著相关性。近来发现一个新的双核苷酸多态型（ss469415590，G）与 IFNL3 毗邻，推测其编码一种干扰素，即干扰素4。产生干扰素4 似乎与 HCV 的自发清除下降以及对干扰素联合利巴韦林的应答相

10、关，提示这种蛋白可能解释观察到的临床现象。那么在直接抗病毒药物领域，这些宿主因素仍然具有相关性么？IFNL3 多态型对蛋白酶抑制剂治疗影响的研究数据比较复杂。一项日本的研究发现联合 Telaprevir、聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗时与增加持续病毒学应答相关的 IFNL3 多态型。然而，在另外一项仅关注聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗失败患者的研究中，这些多态性与 Telaprevir 治疗应答无关。尽管如此，在包含干扰素的直接抗病毒药物治疗方案中，这些多态性对治疗应答仍可能具有重要的预测价值。相反的，在无干扰素的方案里，这些多态性的预测价值可能会大大削弱。例如，在 Sofosbuvir 和 L

11、edipasvir 联合治疗的 ONESTAR 研究中，无论是否与利巴韦林联用，85% 的患者携带不利的 IFNL3 基因型，但 100 名患者中仅有 2 例没有获得持续病毒学应答。HCV 的抗病毒治疗HCV RNA 水平（或病毒载量）的变化是 HCV 治疗指示预后最重要的因素。治疗的目标是获得持续病毒学应答，其经典定义是完成治疗后 24 周检测不到 HCV RNA。这意味着 HCV 再活动的风险极低，进展为肝硬化及肝细胞癌的风险降低，尽管对于肝硬化的患者肝细胞癌的风险仍然有低水平的升高。完成治疗后 12 周 HCV RNA 水平检测不到似乎是预测 24 周持续病毒学应答很强的预测因素，因此在

12、很多调整方案的研究中被作为主要研究终点。丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗应答的一些定义：快速应答：4 周内检测不到 HCV RNA；早期应答：12 周时 HCV RNA 下降2 log；治疗终点应答：治疗结束时监测不到 HCV RNA；持续病毒学应答（12 周或 24 周）：在完成治疗后 12 或 24 周检测不到 HCV RNA；无应答：未获得早期病毒学应答；部分应答：获得早期病毒学应答，但是在 24 周时病毒未被完全抑制；病毒学突破：治疗期间 HCV RNA 曾检测不到，但在维持治疗过程中病毒再次出现；复发：停止治疗后 HCV RNA 再次出现。间接抗病毒药干扰素和利巴韦林直到近来，所有 H

13、CV 感染的治疗方案全都是基于联合干扰素和利巴韦林的基础上的，目前很多仍然包括其中的一种或两者皆有。尽管积累了很多这两种药应用的经验，他们各自的抗病毒机制仍未完全阐明。干扰素是宿主在感染时产生的蛋白，具有广泛作用，包括抗病毒、抗增殖及免疫调节。干扰素根据其受体可分为三型：型（干扰素和），型（干扰素）和型（干扰素）。干扰素与其受体结合（尤其是型干扰素）诱导细胞表达大量干扰素激活相关基因，从而触发广泛的细胞抗病毒效应。利巴韦林是一个口服鸟苷类似物，对数种 RNA 及 DNA 病毒具有广泛抗病毒活性。其抗 HCV 的具体机制尚不清楚，目前提出的有适当的抑制病毒复制、消耗细胞内 GTP、免疫调节效应以

14、及可能诱导病毒突变。在引入直接抗病毒药物之前，干扰素以聚乙二醇形式皮下给药（聚乙二醇干扰素，每周 1 次）联合利巴韦林是长期以来治疗 HCV 的标准方案。其应答情况因基因型而异：GT2 或 GT3 患者（治疗 24 周）的持续病毒学应答率为 66-80%，而 GT1 或 GT4 患者（治疗 48 周）为 45%。这种方案耐受性差，毒性大：22-65% 的患者会经历严重的副作用，主要有流感样症状、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、乏力、抑郁、自身免疫病及甲状腺功能障碍。即使是控制很好的临床试验，也有 9-15% 的患者因为严重的毒副作用终止治疗。因此在 HCV 的治疗领域，亟待更加有效且耐受性更

15、好的治疗方案出现。直接抗病毒药物在过去的 10-15 年间，HCV 的体外培养系统为发展直接抗病毒药物提供了便利。与干扰素及利巴韦林不同，这些药物在设计上直接靶向 HCV 蛋白，部分为非结构蛋白（图 2；表 1）。表 1：新进入临床应用或在-期临床试验中的 HCV 药物NS3/4A 蛋白酶抑制剂NS3/4A 抑制剂靶向丝氨酸蛋白酶 NS3/4A，而 NS3/4A 的作用是在 4 个位点切开 HCV 多蛋白。首先获批的直接抗病毒药物是第一代蛋白酶抑制剂 Telaprevir 和 Boceprevir。近期获批的蛋白酶抑制剂还有 Simeprevir。其他药物诸如 Faldaprevir, Asu

16、naprevir, Vaniprevir, 和 Ritonavir boosted ABT-450 目前正在期或期临床研究阶段。与第一代蛋白酶抑制剂相比，新的药物剂型给药更加容易，毒性和药物相互作用的可能性也倾向于更小。他们最初的设计是用于抗 GT1 型病毒，但是新的药物对其他基因型，尤其是 GT2、GT4、GT5 和 GT6 也具有活性。对于 GT1 型感染，蛋白酶抑制剂可以将聚乙二醇干扰素联合利巴韦林标准疗法的持续病毒学应答率从 45% 提升至高达 80-90%，应答不佳主要见于进展期肝硬化或者有其他预后不良因素的患者（表 2）。Telaprevir 和 Boceprevir 作为 CYP

17、3A4 的底物和抑制剂，与一些抗逆转录病毒药物、免疫抑制剂（包括环孢素和他克莫司）及其他药物具有相互作用。这对接受实体器官移植或 HIV-HCV 共同感染的患者具有重要意义。鉴于有治疗 HCV 的替代方案可供选择，最好避免对正在服用这类特定药物的患者使用蛋白酶抑制剂。对蛋白酶抑制剂的耐药主要是通过新现编码 NS3 蛋白酶的基因突变获得，包括密码子 36、54、155、156、168 和 170 的变异。除此之外，还有病毒本身携带与应答率下降相关的基因多态性。例如在美国，多达 50% 的 GT1a 病毒含有 Q80K 多态型，而在世界范围内其发生率较低，大约 25%。这个多态型与对 Simepr

18、evir 的应答下降三倍、对治疗的应答显著下降相关。目前已批准蛋白酶抑制剂与干扰素和利巴韦林联用，而无干扰素方案（例如 Simeprevir 与 Sofosbuvir 联用，以及基于 Asunaprevir 或者 ABT-450）的方案正在研究当中。NS5A 抑制剂NS5A 蛋白对病毒的组装和复制至关重要。NS5A 的抑制剂在皮摩尔浓度作用，具有很强的抗病毒作用，但其应答情况在 GT1a 和 GT1b 病毒感染时存在不同。Daclatasvir、Ledipasvir、ABT-267、GS-5816 和 MK-4782 都是 NS5A 抑制剂，在-期临床试验中得到验证，有望在明年获批上市。这些药

19、物似乎副反应很小，且没有明显的已知药物相互作用。目前在临床试验中发现 NS5A 蛋白的耐药突变包括 M28T、L31M/V、和 Y93C/N。NS5B 抑制剂NS5B RNA 依赖的 RNA 多聚酶负责 HCV RNA 的复制。同 HIV 逆转录酶抑制剂相似，共有 2 类主要的 NS5B 抑制剂。一类是核苷（酸）类抑制剂，通过与酶的活性位点结合，导致未成熟的 RNA 链终止，另一类是非核苷类抑制剂，通过与活性位点外结合引起构象改变，从而抑制 RNA 多聚酶的活性。几种药物目前已进入晚期研究阶段, 核苷（酸）抑制剂 Sofosbuvir 已经获批，成为第一个上市的治疗 HCV 的 NS5B 抑制

20、剂。令人欣慰的是，与早期 HIV 核苷类逆转录抑制剂不同，这些核苷（酸）类似物目前并未表现出线粒体毒性作用。这些药物似乎具有泛基因型活性，毒性和药物相互作用很小。体外实验显示对 sofosbuvir 的耐药出现在 NS5B 基因 S282T 突变，但该变异在大样本患者身上还未出现。这与以蛋白酶抑制剂为基础的治疗方案不同，后者在治疗失败时往往可以观察到耐药突变。直接抗病毒药物的临床应用以下将依次讨论有干扰素和无干扰素的治疗方案，重点关注到每种方案中的药物。包含干扰素的方案（表 2）表 2：直接抗病毒药物与干扰素及利巴韦林联用的主要研究结果NS3/4A 蛋白酶抑制剂基于 ADVANCE, REAL

21、IZE, SPRINT2, 及 RESPOND2 的研究结果（表 2），第一代蛋白酶抑制剂 Telaprevir 和 Boceprevir 于 2011 年获批与聚乙二醇干扰素、利巴韦林联用治疗 GT1 型丙型肝炎。最初每种药物每天给药三次，但近期 Telaprevir 通过了每日给药两次的方案。较聚乙二醇联合利巴韦林治疗方案相比，上述两种方案的副作用都更加常见且更加严重，主要包括：Telaprevir 治疗时的贫血、皮疹、肛周瘙痒以及 Boceprevir 治疗时的贫血和味觉障碍。第二代蛋白酶抑制剂 simeprevir 每日给药一次，刚刚获得 FDA 批准与聚乙二醇干扰素及利巴韦林联用，用

22、于治疗 GT1 和 GT4 型 HCV 感染。表 2 列举了与 Simeprevir 获批相关的临床研究。在 QUEST和 Quest研究中，785 例未经治疗的 GT1 型 HCV 患者随机分为安慰剂组和 Simeprevir 组，均与聚乙二醇干扰素、利巴韦林联合治疗 12 周后，序贯聚乙二醇干扰素联合利巴韦林根据应答情况继续治疗 12 周或 36 周。合并分析提示 Simeprevir 组 12 周时的持续病毒学应答率为 80%，而安慰剂组为 50%。ASPIRE 研究纳入了 462 名经治的 GT1 型 HCV 患者，随机分配接受安慰剂或 Simeprevir100mg 或 150mg

23、治疗 12、24 及 48 周，并均同时予聚乙二醇干扰素、利巴韦林联用治疗 48 周。在既往有复发、部分应答和无应答的患者中，Simeprevir 治疗的持续病毒学应答率为 77-89%，48-86% 和 38-59%。而既往治疗无应答的肝硬化患者的持续病毒学应答率仅为 31%。最后，PROMISE 研究纳入 393 例既往有复发的患者，随机接受 150mg Simeprevir 或者安慰剂联合干扰素、利巴韦林治疗 12 周后，根据应答情况序贯 12-36 周干扰素联合利巴韦林治疗。在该研究中，79% 的 Simeprevir 治疗患者在 12 周获得持续病毒学应答，对照组仅为 37%，治疗

24、48 周的患者持续病毒学应答率最高。NS3 Q80K 多态型在 GT1a 型感染中常见，其在体外对 Simeprevir 耐药，因而应答下降。例如，在 QUEST 研究中，GT1a 型基线 Q80K 多态型的患者 12 周的持续病毒学应答率为 58%，与安慰剂组相似。因此推荐 GT1 型 HCV 感染患者筛查 Q80K，如果存在即考虑其他药物。Simeprevir 会引起药物疹和非结合胆红素的升高，发生率分别为 10-20% 和 5-10%。几种其他的蛋白酶抑制剂正在研究当中（表 2）。Faldaprevir 是另一种每日给药一次的蛋白酶抑制剂，对无论初治还是经治的患者都有效（持续病毒学应答率

25、分别为 72-73% 和 33-70%，表 2）。与干扰素联合利巴韦林方案相比，加用 Faldaprevir 增加贫血（6% vs 1%）和胃肠道副作用（20% vs 6%）。Danoprevir 是一种每天给药两次的蛋白酶抑制剂，对照安慰剂组，其与干扰素、利巴韦林联用 12 周后序贯干扰素、利巴韦林继续治疗 12-36 周，在 237 例初治 GT1 型 HCV 患者中，持续病毒学应答率为 68-85%（95% 可信区间：57-78%75-91%）。但是，在高剂量 Danoprevir 治疗组，出现 4 例可逆的 4 级转氨酶升高（430IU/L）。Asunaprevir 是一个每日给药 2

26、 次的蛋白酶抑制剂，在一项a 期临床研究中评价了其三个不同剂量与干扰素、利巴韦林联用 48 周的疗效，结果显示 Asunaprevir 治疗患者 24 周时的持续病毒学应答率为 83-92%。Vaniprevir 是另一种每日给药两次的蛋白酶抑制剂，在与干扰素、利巴韦林短期联用（4 周）后序贯 44 周干扰素联合利巴韦林治疗下，在 94 例 GT1 型初治患者 24 周的持续病毒学应答率为 61%-84%，但胃肠道副作用，包括恶心、呕吐、腹泻等更常见。NS5A 抑制剂在两个目前应用于临床研究的 NS5A 抑制剂中，只有 Daclatasvir 进行了与干扰素及利巴韦林联用治疗 HCV 的疗效的

27、评估。在 COMMAND-1 和 COMMAND-2/3 研究中，Daclatasvir 对 GT1、GT2 和 GT3 型 HCV 感染有效，虽然在 GT1a 和 GT3 感染时成功率较低。虽然目前 COMMAND-3 试验正在比较 Daclatasvir 和 Telaprevir 各自与干扰素、利巴韦林联用治疗 GT1b 型感染，但似乎 NS5A 抑制剂更有可能用于无干扰素方案（见下文）。NS5B 抑制剂基于 PROTON、ATOMIC 和 NEUTRINO 的研究结果，NS5B 抑制剂 Sofosbuvir 近期获批用于治疗 GT1 和 GT4 型 HCV 感染。在期临床研究 PROTO

28、N 中，125 例初治的 GT1 型感染患者予 Sofosbuvir 或者安慰剂均与聚乙二醇干扰素、利巴韦林联用 12 周，序贯聚乙二醇干扰素及利巴韦林治疗 12 至 36 周。Sofosbuvir 组 12 周的持续病毒学应答率为 91%（80%-98%），而安慰剂组仅为 58%（37%-77%）。在期临床研究 ATOMIC 中，探究了单独予干扰素联合利巴韦林序贯治疗的必要性。在这个研究中，332 例患者予 Sofosbuvir 联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林治疗 12 或 24 周，或者 Sofosbuvir 加聚乙二醇干扰素、利巴韦林治疗 12 周后继续干扰素联合利巴韦林治疗 12 周。所

29、有治疗组 12 周时的持续病毒学应答率超过 90%（79%-997%，86%-97%，85% 到 95%），而 24 周时的持续病毒学应答率为 87%-89%。因此，在期临床试验 NEUTRINO 研究中，327 例未经治疗的 GT1、GT4、GT5 或 GT6 型患者予 Sofosbuvir 或安慰剂，并均予联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林治疗 12 周。总体上，90%（87%-93%）的 Sofosbuvir 治疗患者可获得 12 周的持续病毒学应答，包括 54 例肝硬化患者也有 80% 的应答率。Sofosbuvir 与聚乙二醇干扰素、利巴韦林联用治疗经治的 GT1 型感染和肝硬化患者的数据

30、相对较少，对这类患者的使用应当慎重。LONESTAR-2 研究中 47 例 GT2 和 GT3 型患者经 Sofosbuvir 联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林治疗 12 周，其中 89% 获得持续病毒学应答。尤其引人注目的是，GT3 型感染及肝硬化患者（对含有直接抗病毒药物应答相对较差的一组患者）在 12 周也有 83% 的持续病毒学应答率。尽管尚未批准用于此类人群，对 GT3 型感染及代偿期肝硬化患者而言仍不失为一个很好的选择。尽管这些应答率较以往研究有大幅提升，考虑到期临床研究 ION-1 及其他研究（见下文），无干扰素方案可能在不远的将来会获批用于治疗 GT1 和 GT4 型感染。这或许比

31、目前基于干扰素的 Sofosbuvir 方案更好，尤其是对于不适合干扰素或对干扰素不耐受的患者。总而言之，基于蛋白酶抑制剂或 Sofosbuvir 这两种都包含了干扰素及利巴韦林的方案目前已可用于治疗 GT1 和 GT4 型 HCV 感染，而 Sofosbuvir 与干扰素、利巴韦林联用对 GT2、GT3 型感染，尤其是 GT3 型感染的肝硬化有效。根据病例选择不同，这些方案的持续病毒学应答率在 70%-90%。更多的蛋白酶抑制剂应当在明年获批，将会增加基于干扰素治疗 GT1 型感染的治疗选择。无干扰素的方案（表 3）表 3：无干扰素直接抗病毒药物方案的主要临床研究结果Sofosbuvir 与

32、利巴韦林联用新的直接抗病毒药物最值得期待的亮点之一是构建有效的无干扰素方案，从而避免了皮下给药和多种与干扰素相关的毒性作用。NS5B 核苷（酸）抑制剂 Sofosbuvir 近期获批与利巴韦林联用，作为无干扰素方案治疗 GT2 型感染（12 周）或 GT3 型感染（24 周）。在 FISSION 研究中，499 例未经治疗的 GT2 或 GT3 型患者就接受了为期 12 周 Sofosbuvir 联合利巴韦林治疗，或 24 周聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。两组的持续病毒学应答率相似，均为 67%。在 Sofosbuvir 联合利巴韦林组，97% 的 GT2 型患者获得持续病毒学应答，而干扰素

33、联合利巴韦林组为 78%。而在 GT3 型患者中，两组的应答率分别为 56% 和 63%。POSITRON 研究对 278 例 GT2 和 GT3 型不适合干扰素治疗的患者予 Sofosbuvir 或安慰剂联合利巴韦林治疗 12 周。Sofosbuvir 组持续病毒学应答率为为 78%（72%-83%，GT2 型患者为 93%，GT3 型患者为 61%），而安慰剂组为 0%。FUSION 研究纳入了 201 例 GT2 或 GT3 型经含干扰素方案治疗无应答的患者，予 12-16 周 Sofosbuvir 联合利巴韦林治疗，持续病毒学应答率为 50%（40%-60%）（12 周）和 73%（6

34、3%-81%）（16 周）。合并肝硬化的患者持续病毒学应答率相对偏低，治疗 12 周和 16 周分别为为 31% 和 66%，相对应的无肝硬化患者为 61% 和 76%。同样，GT3 型患者的持续病毒学应答率显著低于 GT2 型患者（30-62% vs 86-94%）。最后，在期临床 VALENCE 研究中，GT2 和 GT3 型 HCV 患者随机接受 Sofosbuvir 联合利巴韦林或联合安慰剂治疗，虽然最初设计为全部治疗 12 周，随后决定 GT3 型患者治疗 24 周。在 Sofosbuvir- 利巴韦林组，93%（85%-98%）的 GT2 型患者获得 12 周时的持续病毒学应答，而

35、 GT3 型经 24 周的治疗，12 周的持续病毒学应答率为 85%（80%-89%）。在 GT3 型患者中，初治无肝硬化患者、初治肝硬化患者、经治无肝硬化患者和经治肝硬化患者 12 周的持续病毒学应答率分别为 95%、92%、87% 和 62%。GT3 型感染的肝硬化患者持续病毒学应答率较低，这与早期 POSITRON 结论一致。在 POSITRON 研究中， GT2 型患者的持续病毒学应答率为 94%，而 GT3 型患者仅为 21%。同样在 FUSION 研究中，仅有 19% 的 GT3 型感染合并肝硬化患者获得 12 周时的持续病毒学应答，而对应的 GT2 型感染合并肝硬化患者比例为 6

36、0%。总而言之，这些数据提示 GT3 型感染合并肝硬化是目前治疗上最具挑战一组患者。Sofosbuvir 联合利巴韦林（无干扰素）方案可用于治疗 GT1 型感染、且对干扰素不耐受或不适合干扰素治疗的患者。在一项期临床研究 SPARE 中，60 例初治 GT1 型、携带不同预后不佳预测因素（不利的 IFNL3 状态、黑人、高 HCV 病毒载量）的患者接受 24 周的 Sofosbuvir 联合利巴韦林治疗，在 25 例给予 Sofosbuvir 联合利巴韦林（根据体重给药）的患者中，68%（46%-85%）获得持续病毒学应答。Sofosbuvir 联合蛋白酶抑制剂Sofosbuvir 与同样近期

37、获批的 NS3A/4A 抑制剂 Simeprevir 联用，是 GT1 型感染的一种可能的治疗选择。在 COSMOS 研究中，186 例包括初治患者、经治无应答且有晚期肝纤维化（F3-F4）或低纤维化平（F0-F2）的患者，予 Simeprevir 和 Sofosbuvir，联用或者不联用利巴韦林治疗 12-24 周。12 周的持续病毒学应答率在纤维化水平为 F0-F2 的经治无应答组为 79%-96%，而晚期纤维化组 24 周的持续病毒学应答率为 96%-100%。中期分析提示 12 周与 24 周的治疗疗效相等，或许不需要联用利巴韦林来获得更高的持续病毒学应答率。尽管 2 种药物都已经获批

38、上市，它们的联用方案尚未写入说明书。Sofosbuvir 与其他直接抗病毒药物联用在纳入 167 例 GT1 型患者（126 例初治和 41 例经 Telaprevir 或 Boceprevir 治疗未获得持续病毒学应答的患者）以及 44 例 GT2 或 GT3 型患者（共 211 例）的研究中，Sofosbuvir 与 NS5A 抑制剂联用前景可人。上述研究中患者接受 Daclatasvir 及 Sofosbuvir，联合或者不联合利巴韦林治疗 24 周（31 例患者初始接受 Sofosbuvir 单药治疗 1 周），该研究中 167 例 GT1 型患者中的 164 例（98%）获得 12

39、周时的持续病毒学应答，其中包括 41 例经治患者中的 40 例。在 44 例 GT2 型和 GT3 型患者中，41 例（93%）获得 24 周时的持续病毒学应答。尽管如此，进一步研究这种联合用药治疗单独 HCV 感染已经停止，因为 Sofosbuvir 的制造商 Gilead 推出了 Sofosbuvir 和 NS5A 抑制剂 Ledipasvir 的一种混合剂型。在期临床研究 LONESTAR-1 中，60 例初治 GT1 型无肝硬化患者随机接受 Sofosbuvir 和 Ledipasvir 治疗 8 周，联用或者不联用利巴韦林，或者 Sofosbuvir 和 Ledipasvir 治疗

40、12 周。所有治疗组的 12 周的持续病毒学应答率为 95%-100%。在第二个队列中，40 例 GT1 型对基于蛋白酶抑制剂方案无应答患者（包括 22 例肝硬化）随机接受 Sofosbuvir-Ledipasvir 治疗 12 周，联用或者不联用利巴韦林。Sofosbuvir-Ledipasvir 组 12 周的病毒学应答率为 95%，而 Sofosbuvir-Ledipasvir- 利巴韦林组为 100%。在期临床 ION-1 研究中，865 例初治 GT1 型患者予 Sofosbuvir-Ledipasvir，联用或者不联用利巴韦林治疗 12-24 周。持续病毒学应答率均很高：99%（9

41、6%-100%；12 周联用利巴韦林方案）、97%（94%-99%；12 周无利巴韦林方案）、98%（95%-99%；24 周联用利巴韦林方案）、99%（97%-100%；24 周无利巴韦林方案）。在期临床 ION-2 研究中，440 例经治 GT1 型患者同样予 Sofosbuvir-Ledipasvir，联用或者不联用利巴韦林治疗 12-24 周。全部四组患者仍获得类似很高的持续病毒学应答率：96%（91%-99%；12 周联用利巴韦林方案）、94%（87%-97%；12 周无利巴韦林方案）、99%（95%-100%；24 周联用利巴韦林方案）、99%（95%-100%；24 周无利巴韦林

42、方案）。在另一个较小的研究中 GT1 型患者接受 Sofosbuvir-Ledipasvir- 利巴韦林治疗，12 周后全部 25 例患者获得持续病毒学应答，对于 25 例仅接受 6 周疗程的患者，仅有 17 例（68%）获得持续病毒学应答。在同一项研究中，Sofosbuvir 与 NS5B 非核苷抑制剂 GS-9669 联用 12 周，25 例患者中的 23 例（92%）获得持续病毒学应答。在一组经治无应答的肝硬化患者中，9 例接受 Sofosbuvir-Ledipasvir- 利巴韦林治疗 12 周的患者全部获得持续病毒学应答，但 10 例接受 Sofosbuvir-Ledipasvir（

43、无利巴韦林）患者中仅 7 例获得持续病毒学应答。最终，SYNERGY 研究在 60 例具有与治疗预后不佳特征的患者中比较了 Sofosbuvir-Ledipasvir, Sofosbuvir-Ledipasvir-GS-9669, Sofosbuvir-Ledipasvir 联合蛋白酶抑制剂 GS-9451 的疗效。经过 6-12 周（肝硬化患者全部治疗 12 周）的治疗，三组患者 12 周的持续病毒学应答率均为 95-100%。这些结果需要在更大的研究中进行验证，但是一个 6-12 周的无干扰素全口服药方案将可能在不远的未来用于治疗 GT1 型 HCV 感染，甚至是既往对基于蛋白酶抑制剂方案

44、无应答患者或肝硬化的患者。蛋白酶抑制剂和其他直接抗病毒药NS3/4A 蛋白酶抑制剂 Asunaprevir 与 NS5A 抑制剂 Daclatasvir 联用（有或者没有聚乙二醇干扰素 - 利巴韦林）的方案在 101 例 GT1 型经治无应答的患者中进行验证。在 Daclatasvir 联合 Asunaprevir 治疗的 38 例 GT1b 型中，27 例（71%）获得持续病毒学应答。而 18 例 GT1a 型患者经 24 周 Daclatasvir-Asunaprevir 联合利巴韦林治疗后仅 1 例获得持续病毒学应答。目前这个组合被放在三联疗法中进行研究，增加一个 NS5B 非核苷类抑制

45、剂 BMS-791325 治疗 GT1a 和 GT1b 感染，66 例初治 GT1 型患者经上述三联疗法治疗 12 周，可获得高于 90% 的的持续病毒学应答率。一种类似的组合是由 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 ABT-450、低剂量（100mg）的 HIV 蛋白酶抑制剂（同时是强的细胞色素 P450 抑制剂）Ritonavir 和 NS5A 抑制剂 Ombitasvir（ABT-267）的复合剂型。这种组合与非核苷类 NS5B 抑制剂 Dasabuvir（ABT-333）联用具有良好前景。在 SAPPHIRE-研究中，636 例初治的 GT1 型无肝硬化患者接受加上利巴韦林共三个药物为期 12

46、 周的治疗后，96%（95%-98%）的患者可获得持续病毒学应答。在 SAPPHIRE-研究中，394 例经治 GT1 型无肝硬化患者经同样方案的 12 周治疗，病毒学应答率为 96%（94%-98%），对既往治疗无应答患者的应答率为 95%。PEARL 研究了利巴韦林的对这个方案的必要性。在 PEARL-（GT1b，419 例）和 PEARL-（GT1a，305 例）研究中，初治无肝硬化患者给予 ABT-450-Ritonavir-Ombitasvir 及 Dasabuvir 治疗 12 周，联用或者不联用利巴韦林。所有的治疗组都获得很高的持续病毒学应答率。然而，对于 GT1a 感染（PEA

47、RL-），相比于联用利巴韦林，无利巴韦林方案治疗组未达到非劣性标准（无利巴韦林组 90%（86-94% ）vs 联用利巴韦林组 97%（94-100%）。相反的，对于 GT1b 感染（PEARL-），相比于联用利巴韦林，无利巴韦林方案治疗表现为非劣性（持续病毒学应答率：无利巴韦林组 99%（98-100% ）vs 联用利巴韦林组 99.5%（99-100%）。最终，TURQUOISE-研究验证了上述三种药物与利巴韦林联用于治疗 GT1 型感染及肝硬化患者：380 例患者随机接受 12 或 24 周治疗。12 周治疗的持续病毒学应答率为 92%（97.5，可信区间 88%-96%），而 24 周

48、为 96%（可信区间 93%-99%）。治疗 12 周和 24 周组的持续病毒学应答率无显著性差异，然而对于 GT1a 型感染的经治无应答患者经 24 周的治疗似乎获益更多。总结起来，12 周的 ABT-450-Ritonavir-Ombitasvir 联合 Dasabuvir 治疗 GT1 型感染似乎可获得很高的持续病毒学应答率，但是对于 GT1a 感染或肝硬化患者应联用利巴韦林，而对经治无应答的肝硬化及 GT1a 患者可能在 24 周的治疗中获益。另外一个相似的仍在早期研究阶段的选择是联用蛋白酶抑制剂 MK5172、NS5A 抑制剂 MK-8742。在期临床研究 C-WORTHY 中，65

49、 例 GT1 型初治患者予 MK-5172 和 MK-8742 治疗 12 周，联用或者不联用利巴韦林。中期结果显示 12 周的持续病毒学应答率为 89-100%，并且（至少在 GT1b 组）并不需要联合利巴韦林。基于 Sofosbuvir 的无干扰素方案目前已获批用于治疗 GT2 和 GT3 型 HCV 感染，而 Sofosbuvir-Simeprevir 是 GT1 型感染未纳入药品说明书的选择。随着 NS5A 抑制剂、新的蛋白酶抑制剂和一些 NS5B 抑制剂的获批上市，可供选择的治疗方案（包括治疗 GT1 型感染联合用药）的数目将大大增加。这些新的联合用药将为很多患者群体带来更高（95%

50、）的治愈率，且疗程更短（6-12 周）。它们对肝硬化及 GT3 型 HCV 感染的有效性虽然充满希望，仍需要进一步研究。目前推荐1、初治或经治 HCV 患者目前的治疗选择：（1）基因 1 型首选方案：Sofosbuvir+ 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗 12 周；替代方案：Simeprevir+ 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗 12 周, 序贯聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗 12-36 周 *（如果为 GT1a 型, 首先除外 Q80K 多态型 )；Sofosbuvir+simeprevir 治疗 12 周；Sofosbuvir+ 利巴韦林治疗 24 weeks (如果对干扰素不耐受，

51、则应答率往往较低)；支持较少的方案：Telaprevir（治疗 12 周）+ 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林（治疗 24-48 周）；Boceprevir（治疗 24-44 周）+ 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林（治疗 24-48 周）(起始需聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林导入治疗 4 周)；不支持的方案：聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗 48 周。（2）基因 2 型首选方案：Sofosbuvir+ 利巴韦林治疗 12 周；较少支持的方案：聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗 24 周；（3）基因 3 型首选方案：Sofosbuvir+ 利巴韦林治疗 24 周；替代方案：Sofosbuvir+ 聚乙二醇

52、干扰素 + 利巴韦林治疗 12 周；较少支持的方案：聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗 24 周；（4）基因 4 型首选方案：Sofosbuvir+ 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗 12 周；替代方案：Simeprevir+ 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗 12 周, 序贯聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗 12-36 周；Sofosbuvir+ 利巴韦林治疗 24 weeks (如果对干扰素不耐受，则应答率往往较低)；较少支持的方案：聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗 48 周；初治和经治复发患者治疗 12 周；部分或无应答患者治疗 36 周。以上根据基因型列举了目前可用的治疗方案。对于 GT

53、1 或 GT4 型患者，Sofosbuvir 联合聚乙二醇干扰素 - 利巴韦林治疗 12 周（基于 PROTON、ATOMIC 和 NEUTRINO 研究），或 Simeprevir 联合聚乙二醇干扰素 - 利巴韦林治疗 24-48 周（基于 QUEST、ASPIRE 和 PROMISE 研究，依据治疗史）都可供选择。因为疗程更短，且持续病毒学应答率更高，基于 Sofosbuvir，而非 Simeprevir 的治疗似乎是更好的选择。对于那些不耐受干扰素或有禁忌的患者，24 周疗程的 Sofosbuvir 联合利巴韦林，或 12 周疗程的 Sofosbuvir 联合 Simeprevir（基于

54、 COSMOS 研究数据）可以考虑。最后一种联用方式未列入说明书，且较其中任何一种与聚乙二醇干扰素、利巴韦林或仅利巴韦林联用更加昂贵，同时它的批准可能会受到付款方的质疑。但无论如何，对于干扰素不耐受或者有禁忌的患者，它都因为具有高的持续病毒学应答率而不失为一种有吸引力的选择。基于 FISSIOM、POSITRON、FUSION 和 VALENCE 研究的数据，我们目前推荐 GT2 或 GT3 型 HCV 感染者的治疗方案为 Sofosbuvir 联合利巴韦林治疗 12 周（GT2）或 24 周（GT3），然而，基于 LONESTAR-2 的研究数据，对 GT3 型肝硬化患者，12 周疗程的 S

55、ofosbuvir 联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林可能是更好的选择。对于 GT5 或 GT6 型感染患者的最佳治疗方案尚不清楚。尽管在 NEUTRINO 研究中，少量患者予 Sofosbuvir 联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林治疗，尚没有一种直接抗病毒药物被批准用于这些患者。目前，聚乙二醇干扰素 - 利巴韦林为基础的治疗，无论是否联用 Sofosbuvir，似乎最易获得临床治愈。在治疗过程中，对 GT1 型感染，如果选用新的直接抗病毒药物受限，那么加用 Telaprevir 或 Boceprevir 较单独聚乙二醇干扰素联合利巴韦林效果更好。类似的，对于 GT2 和 GT3 型感染，如果没有直接抗

56、病毒药物可供选择，又需要立即治疗，那么可以考虑聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。第一代蛋白酶抑制剂治疗 HCV 是具有成本效益的。这些新的直接抗病毒药物更加昂贵（Sofosbuvir 预计花费 $1000（593; 732)/ 天），但因其具有更高的病毒学应答率，疗程更短，且可能用于无干扰素方案，他们最终应当是具有成本效益的。需要进行正规的分析，并且这些数据将对国家和地方出资的卫生保健系统尤为重要，它将引导批准何种治疗的决策。随着越来越多的高治愈率的治疗方案出现，可能会在不同的公司间形成价格竞争，但这还有待观察。特殊情况1、前期治疗无应答的患者对于曾接受标准聚乙二醇干扰素 - 利巴韦林治疗无应答

57、的患者，Sofosbuvir 或 Simeprevir 为基础的方案治愈的可能性相对较高，值得考虑。对于第一代蛋白酶抑制剂联合聚乙二醇 - 干扰素治疗无应答的患者，数据并不清楚，但很多新的包括 2 种甚至更多直接抗病毒药物的无干扰素方案最具前景，即使对于这类患者，它们仍具有极高的持续病毒学应答率。2、急性丙型肝炎感染相比于建立慢性感染之后，急性 HCV 感染患者（12 周内不能自发清除 HCV）对单用聚乙二醇干扰素的持续病毒学应答率更高，因此常推荐对急性 HCV 进行治疗。加用利巴韦林能够增加合并 HIV 感染患者的持续病毒学应答率，但对 HIV 阴性的患者并非如此。对于 HIV 感染的男性，

58、Telaprevir- 聚乙二醇干扰素 - 利巴韦林能够提高病毒学应答率，并将疗程缩短至 12 周，这是与一个非随机 HIV 感染并用聚乙二醇干扰素 - 利巴韦林治疗 24-72 周（大多数（77%）治疗 24 周）比较得出的结论。这些数据提示直接抗病毒药物在治疗急性 HCV 感染中发挥重要作用，但是需要进一步优化方案的数据（尤其对于 HIV 阴性的患者）。3、肝硬化晚期肝纤维化或代偿期肝硬化患者的治疗应答完全遵从上述指南，这些患者应当尽快给予可行的治疗，以防止出现肝功能失代偿。基于 COSMOS 的研究结果，Simeprevir 和 Sofosbuvir 可以考虑用于晚期肝纤维化或代偿期肝硬化的 GT1 型感染。对于 GT3 型感染患者，因仅用 Sofosbuvir- 利巴韦林治疗组的持续病毒学应答率低，应考虑 Sofosbuvir 联合聚乙二醇干扰素 - 利巴韦林治疗。对于失代偿期肝硬化患者，以干扰素为基础的治疗方案存在禁忌。目前尚无研究报道 Sofosbuvir 或其他直接抗病毒药物为基础的无干扰素方案治疗失代偿期肝