细胞生物学：第十三章 细胞增殖及调控

1、第十三章第十三章 细胞增殖及调控细胞增殖及调控 通过细胞的通过细胞的生长生长和和分裂分裂使细使细胞数目增加的过程。胞数目增加的过程。细胞增殖细胞增殖 (cell proliferation)有机体的生长发育有机体的生长发育成熟个体生命活动的维持成熟个体生命活动的维持机体损伤的恢复机体损伤的恢复都需进行都需进行细胞增殖细胞增殖细胞增殖是有机体生命活动重要特征。细胞增殖是有机体生命活动重要特征。真核细胞增殖必须具备的条件：真核细胞增殖必须具备的条件：长到一定的程度长到一定的程度能复制染色体能复制染色体能把复制的染色体分到两个能把复制的染色体分到两个子细胞子细胞主要内容：主要内容：（重点）（重点）无

2、丝分裂（无丝分裂（amitosis) 直接分裂直接分裂 有丝分裂（有丝分裂（mitosis) 间接分裂间接分裂减数分裂（减数分裂（meiosis) 成熟分裂成熟分裂第一节第一节 细胞增殖的方式细胞增殖的方式一、无丝分裂一、无丝分裂amitosis 直接进行细胞核与细胞质的分裂直接进行细胞核与细胞质的分裂方式。分裂过程中既无染色体、纺锤方式。分裂过程中既无染色体、纺锤体的形成，也无核膜、核仁的解体。体的形成，也无核膜、核仁的解体。二二 .有丝分裂有丝分裂mitosis真核细胞的主要增殖方式真核细胞的主要增殖方式核分裂核分裂胞质分裂胞质分裂细胞分裂过程中通过有丝分裂器以确细胞分裂过程中通过有丝分裂

3、器以确保遗传物质平均分配到两个子细胞，保遗传物质平均分配到两个子细胞，确保遗传物质的连续性和稳定性。确保遗传物质的连续性和稳定性。三、减数分裂三、减数分裂meiosis有性生殖个体有性生殖个体生殖细胞生殖细胞形成过程中形成过程中所进行的特殊分裂方式。所进行的特殊分裂方式。细胞连续细胞连续分裂两次分裂两次，DNADNA只只复制一复制一次次, ,结果产生结果产生染色体数目减半染色体数目减半的生的生殖细胞。殖细胞。第二节第二节 细胞周期细胞周期 细胞周期是指连续分裂的细胞从细胞周期是指连续分裂的细胞从一次一次分裂结束开始分裂结束开始到下一次到下一次分裂分裂完成完成为止所经历的整个过程。为止所经历的整

4、个过程。 一、细胞周期（一、细胞周期（cell cyclecell cycle) ) 细胞周期细胞周期分裂间期分裂间期（interphase)G1期期（Gap I, DNA合成前期合成前期)S期期（synthetic phase, DNA合成期合成期）G2期期（Gap II, DNA合成后期合成后期）有丝分裂期有丝分裂期（M期期，mitotic phase ）前期前期（prophase)中期中期（metaphase)后期后期（anaphase)末期末期（telophase)细胞周期所经历的时间即为细胞周期所经历的时间即为Tc。细胞周期各阶段的时间分别以细胞周期各阶段的时间分别以TG1，TS ，

5、 TG2，TM表示。表示。TcTcT TG1G1+T+Ts s+T+TG2G2+T+TM MTcTc的长短主要由的长短主要由 决定决定TG1 细胞周期细胞周期最重要的事件最重要的事件有二个有二个2.2.遗传物质平均分配到两个子细胞：遗传物质平均分配到两个子细胞：M期期 1.1.染色体复制：染色体复制：S S期期细胞周期细胞周期分裂间期分裂间期interphaseG1期期（Gap I, DNA合成前期合成前期)S期期（synthetic phase, DNA合成期合成期）G2期期（Gap II, DNA合成后期合成后期）有丝分裂期有丝分裂期M期期，mitotic phaseG1SG1G1G2G1

6、 or S?S（一）（一）G1期期G1期是指有丝分期是指有丝分裂完成后与裂完成后与S期期DNA开始合成之开始合成之间的间歇时期，间的间歇时期，又称为又称为DNA合成合成前期。前期。1.G1期的时间长度期的时间长度变化大变化大2.G1期调整核质比值期调整核质比值3.G1期的期的生化活动生化活动活跃活跃4.限制点限制点调节细胞增殖调节细胞增殖G1期的主要特点：期的主要特点： 几种细胞的增殖周期时间(小时)时间变化大持续时间长G1期的主要生化活动期的主要生化活动G1A态态（初期）（初期）合成蛋白质与糖类合成蛋白质与糖类合成合成RNA(三种）三种）cAMP与与cGMP相间形成相间形成G1B态态（晚期）

7、（晚期）合成细胞周期运行密切相关的合成细胞周期运行密切相关的蛋白蛋白（钙调蛋白、细胞周期蛋（钙调蛋白、细胞周期蛋白等）白等）合成合成DNA复制所需要的原料复制所需要的原料（脱氧核苷酸、（脱氧核苷酸、DNADNA聚合酶聚合酶 胸苷激酶等）胸苷激酶等）限制点（限制点（restriction point)1 1） 继续增殖细胞继续增殖细胞高度分化，已丧失增殖能力。高度分化，已丧失增殖能力。3 3） 不增殖细胞不增殖细胞由于由于R R点作用，暂时脱离细胞周期点作用，暂时脱离细胞周期不进行增殖，但给予适当刺激后不进行增殖，但给予适当刺激后可重新进入细胞周期。可重新进入细胞周期。2 2） 暂不增殖细胞暂不

8、增殖细胞（G0期期)在细胞周期中连续运转的细胞。在细胞周期中连续运转的细胞。从从DNADNA合成开始合成开始到到DNADNA合成结束合成结束的全过程，是细的全过程，是细胞增殖周期的关胞增殖周期的关键阶段。键阶段。(二二) S期期DNA的复制的复制组蛋白的合成组蛋白的合成 核小体组装核小体组装S S期主要特点：期主要特点：组蛋白的合成与组蛋白的合成与DNA的复制的复制羟基脲阿羟基脲阿糖胞苷糖胞苷DNA 合成合成抑制物抑制物S期期DNA合成停止合成停止组蛋白合成停止组蛋白合成停止环己亚胺环己亚胺嘌呤霉素嘌呤霉素蛋白质合蛋白质合成抑制物成抑制物S期期DNA合成停止合成停止组蛋白合成停止组蛋白合成停止

9、组蛋白的合成与组蛋白的合成与DNA的复制的复制同同步进行步进行 核小体组装核小体组装G1SG1 期核进入复制，期核进入复制，S 期核继续复制期核继续复制 实实 验验 结结 果果G2G1G1 期核不复制，期核不复制，G2 期核不复制期核不复制S期活化因子期活化因子S期存在期存在DNA合成时所需要的启动信号合成时所需要的启动信号, 即即S期活化因子，又称为期活化因子，又称为S期促进因子（期促进因子（S-phase promoting factor，SPF）G G1 1S S交界时：交界时：S S期活化因子开始合成。期活化因子开始合成。S S中期中期 ：S S期活化因子期活化因子含量最高。含量最高。

10、S S期结束：期结束：S S期活化因子迅速消失。期活化因子迅速消失。G1SG1 期核进入复制，期核进入复制，S 期核继续复制期核继续复制 实实 验验 结结 果果G2SG2 期核不能复制，期核不能复制，S 期核继续复制期核继续复制只有处于只有处于“感受感受”状态的染色质才有可能起始状态的染色质才有可能起始DNADNA复复制。制。1. SPF失活失活保证一个保证一个周期中周期中DNA只复只复制一次制一次2. 能量准备能量准备3. 合成合成RNA和有丝分裂相关的蛋白质和有丝分裂相关的蛋白质如微管蛋白的合成如微管蛋白的合成高浓度的放线菌素高浓度的放线菌素DG2细胞细胞细胞不进入细胞不进入M期期抑制抑制

11、RNA聚合酶聚合酶mRNA停止转录停止转录蛋白质合成停止蛋白质合成停止4. MPF的活化的活化M期促进因子（期促进因子（M-phase Promoting factor，MPF)，是有丝分裂调控因子，是有丝分裂调控因子，使细胞从使细胞从G2M, M期完成后期完成后，MPF失失活，细胞进入间期。活，细胞进入间期。5. G2期存在限制点期存在限制点限制没有经过限制没有经过DNADNA复制的细胞进入复制的细胞进入M M期，以保证错误的遗传物质不遗传期，以保证错误的遗传物质不遗传到子细胞。到子细胞。 如射线引起的如射线引起的DNADNA损伤可以作为信号损伤可以作为信号使细胞阻止在使细胞阻止在G2G2期

12、限制点，期限制点，0.3% DNA0.3% DNA（四）（四）M期期M 期期 的的主要特点主要特点染色质凝集成染色体染色质凝集成染色体有丝分裂器的形成有丝分裂器的形成核仁和核膜的消失与重建核仁和核膜的消失与重建染色体的平均分配染色体的平均分配子细胞的形成子细胞的形成1.有丝分裂的过程有丝分裂的过程间间 期期核核 膜膜核核 仁仁染色质染色质中心粒中心粒前前 期期中中 期期后后 期期末末 期期赤道板赤道板收缩环造成的分裂沟收缩环造成的分裂沟动物细胞的有丝分裂动物细胞的有丝分裂1）前期）前期（prophaseprophase）核仁、核膜解体（标志前期结束）核仁、核膜解体（标志前期结束）分裂极的确定（

13、纺锤体形成）分裂极的确定（纺锤体形成） 染色质凝集（染色质凝集（M M期开始标志）期开始标志）2 2） 中期中期（metaphase）染色体排列到赤道面上染色体排列到赤道面上 （equatorial plate）形成完整的形成完整的有丝分裂器有丝分裂器 （mitotic apparatus） 纺缍体纺缍体中心体中心体染色体染色体有丝分裂器有丝分裂器纺锤体纺锤体spindlespindlekinetochorepolar microtuble星体微管星体微管astral由大量微管纵向排列组成中间宽，两极由大量微管纵向排列组成中间宽，两极缩小的纺锤状结构。缩小的纺锤状结构。 主缢痕（初级缢痕）主缢

14、痕（初级缢痕）着丝粒着丝粒主要成分蛋白质主要成分蛋白质含高度重复含高度重复DNA外层外层中层中层内层内层纺锤体微管纺锤体微管动粒动粒动粒动粒kinetochore（着丝点）：两条染色单（着丝点）：两条染色单体外表面在主缢痕处的特殊结构，为染色体外表面在主缢痕处的特殊结构，为染色体的运动中心，也是微管组织中心之一。体的运动中心，也是微管组织中心之一。有丝分裂器的功能有丝分裂器的功能 是一个暂时性的细胞器，专门执行是一个暂时性的细胞器，专门执行有丝分裂功能，在有丝分裂功能，在ATPATP提供能量下产生推提供能量下产生推拉力量，以确保两套遗传物质能均等地拉力量，以确保两套遗传物质能均等地分配给两个子

15、细胞。分配给两个子细胞。中心粒中心粒星体微管星体微管中心体中心体纺锤体微管纺锤体微管极微管极微管横桥横桥染色体微管染色体微管着丝点着丝点极微管极微管染色体微管染色体微管区间微管区间微管3）后期（）后期（anaphase）微管解聚微管解聚 动粒微管动粒微管 不断解聚，动粒微管缩不断解聚，动粒微管缩短短 ，染色体呈，染色体呈“V”字形被拉向两极。字形被拉向两极。微管滑动微管滑动 染色体在后期的移动是由极微管染色体在后期的移动是由极微管的聚合延长并和对侧重叠部分滑动实的聚合延长并和对侧重叠部分滑动实现的。现的。微管解聚微管解聚微管滑动微管滑动染色体向两极运动的机理：染色体向两极运动的机理：4）末期（

16、）末期（telophase）子核的形成子核的形成染色体解螺旋成染色质染色体解螺旋成染色质核仁重现核仁重现核膜重新形成核膜重新形成胞质分裂（胞质分裂（cytokinesis） 出现在后期末或末期初，出现在后期末或末期初，动物细胞是通过动物细胞是通过收缩环收缩环实现实现的，在细胞中部发生缢缩，的，在细胞中部发生缢缩，致使细胞膜在此处断裂，形致使细胞膜在此处断裂，形成两个子细胞。成两个子细胞。有丝分裂的异常情况有丝分裂的异常情况胞质不分裂形成多核胞质不分裂形成多核四、三种周期四、三种周期细胞核周期：细胞核周期：遗传物质复制和均等分配遗传物质复制和均等分配 的过程。的过程。细胞质周期：细胞质周期：细胞

17、体积的生长和细胞质细胞体积的生长和细胞质 分裂交替发生的过程分裂交替发生的过程 。 中心体周期：中心体周期：子中心粒的子中心粒的“新生新生”、生长、生长、 成熟以及中心粒的分离、成熟以及中心粒的分离、 移动移动 、组装、组装 纺锤体至分配纺锤体至分配 到两个子细胞的过程。到两个子细胞的过程。 （染色体周期）（染色体周期）中心粒中心粒分离分离中心粒对复中心粒对复制开始制开始SG2前期前期末期末期中期中期后期后期中心体周期中心体周期前期前期中心体分离中心体分离G1中心体周期中心体周期 G1期：期：一对互相垂直的中心粒一对互相垂直的中心粒 S 期：期：两个中心粒稍有分离，在两个中心粒稍有分离，在 每

18、一个中心粒的基部垂直每一个中心粒的基部垂直 方向生长出一个子中心粒方向生长出一个子中心粒G2期：期：子中心粒不断长大子中心粒不断长大两对中心粒逐渐分离，包两对中心粒逐渐分离，包 埋在一团周围物质中，形埋在一团周围物质中，形成中成中 心体。作为微管组织心体。作为微管组织中心，组织纺锤体中心，组织纺锤体 及星体及星体， 到末期到末期,每个子细胞各获每个子细胞各获得一对中心粒。得一对中心粒。M 期：期：多个中心体，形成多极核分裂多个中心体，形成多极核分裂第三节第三节 生殖细胞的发生与减数分裂生殖细胞的发生与减数分裂我究竟是从哪里来的呢?一、生殖细胞的发生一、生殖细胞的发生（一）（一） 精子发生精子发

19、生精原细胞发育为精子的过程精原细胞发育为精子的过程 在人的在人的睾丸生精小睾丸生精小管中，历时管中，历时7070天左右完天左右完成形态结构成形态结构成熟，但尚成熟，但尚无定向运动无定向运动和使卵子受和使卵子受精能力。精能力。46,xy46,xy46,xy46,xy46,xy46,xy46,xy46,xy23,x23,x46,xy46,xy46,xy46,xy46,xy46,xy 46,xy46,xy23,y23,y23,x23,x23,y23,y23,y23,y23,x23,x精精子子的的发发生生过过程程2nn增殖期增殖期生长期生长期成熟期成熟期变形期变形期精子变形精子变形 (spermiog

20、enesis)(spermiogenesis)人人（HEHE染色染色,X1000,X1000）精原细胞精原细胞 初级精母细胞初级精母细胞次级精母细胞次级精母细胞精细胞精细胞精子精子增殖期增殖期生长期生长期成熟期成熟期变形期变形期有丝有丝分裂分裂（减数分裂）（减数分裂）（二）（二） 卵子发生卵子发生卵原细胞发育为卵子的过程卵原细胞发育为卵子的过程46,xx46,xx46,xx46,xx46,xx46,xx46,xx46,xx23,x23,x46,xx46,xx46,xx46,xx46,xx46,xx 46,xx46,xx23,x23,x23,x23,x23,x23,x23,x23,x23,x23

21、,x卵卵子子的的发发生生过过程程增殖期增殖期生长期生长期成熟期成熟期2nn卵泡发育排卵过程卵子的发生卵子的发生卵泡发育精子与卵子发生的异同精子与卵子发生的异同点有哪些点有哪些? ?相同点不同点不同点21号三体综合症29岁：1/1350；45岁：1/32二、减数分裂二、减数分裂减数分裂减数分裂(meiosis)： 是有性生殖个体的生殖细胞在是有性生殖个体的生殖细胞在形成过程中所进行的特殊分裂方式。形成过程中所进行的特殊分裂方式。染 色 体 复 制 一 次 ，染 色 体 复 制 一 次 ， 细 胞细 胞连续分裂两次，结果生殖细胞中染连续分裂两次，结果生殖细胞中染色体数目减半。色体数目减半。减数分裂

22、减数分裂第一次减数分裂第一次减数分裂第二次减数分裂第二次减数分裂前期前期中期中期后期后期末期末期细线期细线期偶线期偶线期粗线期粗线期双线期双线期终变期终变期前期前期中期中期后期后期末期末期（一）过程（一）过程1 .1 .减数分裂减数分裂 I I间期间期前期前期I(I(细线期细线期) )1.1.同源染色体配对同源染色体配对 联会联会2.2.二价体形成二价体形成同源染色体：同源染色体：大小形态相同、结构相似、一条来自父大小形态相同、结构相似、一条来自父亲，一条来自母亲，上面载有等位基因的一对染色体。亲，一条来自母亲，上面载有等位基因的一对染色体。前期前期I(I(偶线期偶线期) )电镜照片电镜照片姐

23、妹染色单体姐妹染色单体 1 1和和2 2姐妹染色单体姐妹染色单体 3 3和和4 4联会复合体模式图联会复合体模式图侧生组分侧生组分中央组分中央组分重组节重组节偶线期合成约偶线期合成约0.30.3的的DNADNA。偶线期偶线期DNA，即，即zygDNAzygDNAzygDNA转录与转录与同源染色体配对同源染色体配对有关。有关。用用DNADNA合成抑制剂抑制合成抑制剂抑制zygDNAzygDNA合成，合成，联会复合体的形成受到抑制。联会复合体的形成受到抑制。zygDNAzygDNA在偶线期转录活跃。转录的在偶线期转录活跃。转录的RNARNA被称为被称为zygRNAzygRNA。1.1.二价体二价体

24、四分体四分体2.2.非姐妹染色单体之间出现交叉。非姐妹染色单体之间出现交叉。前期前期I(粗线期粗线期)前期前期I(I(双线期双线期) )1.1.联会复合体解体联会复合体解体2.2.同源染色体某些部分分离同源染色体某些部分分离前期前期I(I(终变期终变期) )前前 期期 I I细线期细线期leptoteneleptotene偶线期偶线期zygotenezygotene粗线期粗线期pachytenepachytene 双线期双线期diplotene 终变期终变期diakinesis diakinesis 染色体呈细线状染色体呈细线状同源染色体联会，二价体同源染色体联会，二价体四分体，非姐妹染四分体

25、，非姐妹染色单体交叉互换色单体交叉互换联会消失，同源染色体联会消失，同源染色体开始分离开始分离, ,交叉端化交叉端化染色体最短、最粗，染色体最短、最粗， 核仁、核膜消失核仁、核膜消失 中期中期I I同源染色体同源染色体I I的的2 2条姐妹染色单体条姐妹染色单体同源染色体同源染色体IIII的的2 2条姐妹染色单体条姐妹染色单体同源染色体同源染色体I I的着丝点的着丝点同源染色体同源染色体IIII的的着丝点着丝点四分体四分体 后期后期I I1.1.同源染色体分离（四分体同源染色体分离（四分体二分体）二分体）2.2.非同源染色体随机组合非同源染色体随机组合 末期末期I I 间期间期中期中期I：四分

26、体排列在赤道中央。：四分体排列在赤道中央。后期后期I：同源染色体彼此分离，：同源染色体彼此分离， 随机分配给两个子细胞。随机分配给两个子细胞。末期末期I：染色体解旋：染色体解旋, 核膜核仁重现，核膜核仁重现， 子细胞形成。子细胞形成。2 . 减数分裂减数分裂 II间期间期前期前期 II中期中期 II后期后期 II1.姐妹染色单体分离（二分体姐妹染色单体分离（二分体单分体）单分体）2.非姐妹染色单体随机组合。非姐妹染色单体随机组合。末期末期 II有丝分裂与减数分裂有有丝分裂与减数分裂有哪些不同哪些不同? ?减数分裂减数分裂有丝分裂有丝分裂两次连续的细胞分裂两次连续的细胞分裂同源染色体分离同源染色

27、体分离 姐妹染色单体分离姐妹染色单体分离 姐妹染色单体分离姐妹染色单体分离 一次细胞分裂一次细胞分裂染色体数目减半染色体数目减半 染色体数目不变染色体数目不变 同源染色体的联会，同源染色体的联会，非姐妹染色单体之间非姐妹染色单体之间遗传物质的交换遗传物质的交换 同源染色体行为独立，同源染色体行为独立，无联会，无交换无联会，无交换 分裂次数分裂次数染色体染色体变化变化分裂结果分裂结果（二）减数分裂与有丝分裂的比较（二）减数分裂与有丝分裂的比较细胞增殖的调控 第四节 图八年制12-18（磷酸酶）（磷酸酶）（磷酸酶）（磷酸酶）细胞周期检验点(checkpoint)研究内容u 寻找与细胞周期调控密切相

28、关的基因及表达蛋白。u 调控基因和蛋白在细胞周期中的动态变化及相互作用的规律。u 内外因素怎样通过细胞内信号转导系统影响细胞周期？CyclinBCdc2CyclinBCdc2ppCyclinA&BCdc2pP107&E2FCDK2CyclinEP107&E2FCDK2CyclinACyclinD1,2&3PCNACDK4,6E2FRBE2FpRBCyclinHCDK7 Cdc25A WeelMiklS 期期G2 期期G1 期期M 期期Cdc25C Ras,Rat,Myc,Fos,JunMyc 生长因子生长因子限制点限制点 p16p15TGF p21p53p27T

29、GF接触抑制接触抑制 与癌瘤相与癌瘤相关的蛋白关的蛋白图LONDISH 21-16MeshlikeOrthogonal tetramerCoiled-coil rodlike disintegrate染色质凝聚染色质凝聚组蛋白组蛋白H1H1磷酸化磷酸化核膜核核膜核仁破裂仁破裂核纤层蛋核纤层蛋白核仁蛋白核仁蛋白磷酸化白磷酸化高尔基体和高尔基体和内质网片段化内质网片段化GM130GM130磷酸化磷酸化纺锤体形成纺锤体形成微管结合微管结合蛋白蛋白有丝分裂促进因子有丝分裂促进因子Mitosis promoting factor (MPF）MPF 结构MPF是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶；组成组成

30、细胞周期蛋白依赖激酶（细胞周期蛋白依赖激酶（CDK1) 细胞周期蛋白细胞周期蛋白B (cyclin B) cyclin-dependent kinase 1 Cdk1水平水平CyclinB水平水平MPF水平水平Cdk1、CyclinB、MPF 三者的关系三者的关系M期促进因子（期促进因子（MPF）CDK1 ： 催化亚单位，含量稳定。催化亚单位，含量稳定。cyclin B: 调节亚单位，调节亚单位，G1期开始合成，期开始合成， M中期达到峰位，中期达到峰位，M后期下降，后期下降， MPF失活，细胞退出失活，细胞退出M期。期。cyclinB含量规律性的合成和降解调节含量规律性的合成和降解调节MPF

31、的活性，对有丝分裂过程起着的活性，对有丝分裂过程起着“开关开关”的的作用。作用。调控蛋白的种类和作用细胞周期蛋白（细胞周期蛋白（cyclin) 细胞周期蛋白依赖激酶细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin-dependent kinase, CDK)CDK抑制因子抑制因子（CDK inhibitor, CKI)1.周期蛋白周期蛋白一类普遍存在于真核细胞中的、随细胞周期的进程发生周期性的合成与降解的蛋白质。概念概念周期蛋白的种类周期蛋白的种类A(A1、A2)B(B1、B2、B3)CD(D1、D2、D3)E(E1、E2)F、G、H等等Cyclin周期蛋白在细胞周期内表达的时期有所周期蛋白在细胞周期内表达的时期有所不同，所执行的功能也不同。不同，所