铜绿假单胞感染治疗策略

1、.呼吸系统铜绿假单胞菌感染的呼吸系统铜绿假单胞菌感染的诊治策略诊治策略. World Health Organization 2017.Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PAPA的微生物学特点的微生物学特点1PA与感染性疾病与感染性疾病2PA感染的诊断感染的诊断3PA的治疗策略的治疗策略4.革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌有鞭毛有鞭毛无芽孢无芽孢葡萄糖葡萄糖非发酵菌非发酵菌专性需氧专性需氧医院感染医院感染主要病原主要病原PA的微生物特点的微生物特点.黏附因子黏附因子菌毛、鞭毛、外膜蛋白，黏附于呼吸道、泌尿道，抵御呼吸道纤毛运动，尿液冲洗、体液流动，定植感染0102

2、处于细胞外层，保护菌体、减少溶菌酶、补体、抗体等免疫。荚膜多糖具有亲水性且带负电荷，可阻滞吞噬细胞的表面吞噬03合成分泌多种侵袭性酶类，如碱性蛋白酶能水解补体成分C1q和C3，以及多种细胞因子和趋化因子，阻断免疫因子对细菌的作用04生物膜中的细菌处于多种代谢状态，生物膜内层的细菌代谢缓慢，易产生很强的耐很强的耐药性药性，从而导致难治性感染05密度依赖性细菌细胞间信号传递的机制，细菌可以感知到周围同伴的存在，而表现出的行为,使菌体侵袭力增强侵袭力增强微荚膜微荚膜侵袭性酶类侵袭性酶类生物膜生物膜群体感知系群体感知系统统PA的侵袭机制的侵袭机制完成黏附完成黏附抵抗、逃避或克服宿主的免疫防御功能抵抗、

3、逃避或克服宿主的免疫防御功能张帆 等，国际呼吸杂志2010年10月第30卷第20期 P1232-1235.主要内容主要内容PA的微生物学特点的微生物学特点1PA与感染性疾病与感染性疾病2PA感染的诊断感染的诊断3PA的治疗策略的治疗策略4.PA与感染性疾病与感染性疾病血流血流感染感染呼吸系统呼吸系统感染感染皮肤黏膜皮肤黏膜感染感染泌尿系统泌尿系统感染感染结构性肺病急性加重,HAP，部分CAP烧伤、创伤、手术切口等部位局部化脓性炎症 菌血症、脓毒症复杂性尿路感染、急性细菌性前列腺炎（泌尿系统手术操作史）李凡等，医学微生物学第8版，P165.PA在感染患者标本的检出率较高在感染患者标本的检出率较高

4、百分比%中国CHINET细菌耐药性监测资料显示，2005年-2014年PA的分离率较高，占革兰阴性菌的占革兰阴性菌的11.6%至至16.9%不等。居第不等。居第2-5位位。2015,2016年的最新数据显示，PA分离率分别占革兰阴性菌的12%和11%。研究菌株分离自痰液等呼吸道标本，尿液，血液，伤口脓液，粪便，生殖道分泌物等。中华医学会呼吸病学分会感染学组 中华结核和呼吸杂志2014年1月第37卷第1期 P9-15胡付品等，中国感染与化疗杂志2014年9月20日第14卷第5期 P365-374.我院我院PA检出现状检出现状.结构性肺病结构性肺病PA感染感染医院获得性肺炎医院获得性肺炎社区获得性

5、肺炎社区获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染与呼吸系统感染.PA定植率定植率3-20%1PA定植率定植率30.6%2PA定植率定植率40%3COPD 支气管支气管扩张扩张 CF结构性肺病结构性肺病PA定植率高，定植率高，对疾病及预后的影响？对疾病及预后的影响？生成生物膜，逃避免疫生成生物膜，逃避免疫增加气道炎症增加气道炎症疾病频繁加重疾病频繁加重肺功能恶化肺功能恶化死亡率增加死亡率增加结构性肺病中稳定期的结构性肺病中稳定期的PA定植定植*PA(Pseudomonas aeruginosa):铜绿假单胞菌1.Parameswaran GI, Future Microbiol

6、. 2012 Oct;7(10): 1129-322. W-J Wang et al, Int J Tuberc Lung Dis 19(5): 610-6193. Hector A et al, J Cyst Fibros. 2016 May;15(3):340-9.国外国外AECOPD患者的病原体检出情况患者的病原体检出情况微生物微生物在急性加重期的作用在急性加重期的作用微生物微生物在急性加重期的作用在急性加重期的作用细菌细菌病毒病毒流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌导致导致20-30%的的COPD加重加重鼻病毒鼻病毒导致导致20-25%的的COPD加重加重肺炎链球菌肺炎链球菌导致导致10-15%的

7、的COPD加重加重副流感病毒副流感病毒导致导致5-10%的的COPD加重加重卡他莫拉菌卡他莫拉菌导致导致10-15%的的COPD加重加重流感病毒流感病毒导致导致5-10%的的COPD加重加重铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌导致导致5-10%的的COPD加重，加重，且多发且多发于重症于重症呼吸道合胞体病毒呼吸道合胞体病毒导致导致5-10%的的COPD加重加重肠杆菌肠杆菌分离于重症，但其重要性无法鉴定分离于重症，但其重要性无法鉴定冠状病毒冠状病毒导致导致5-10%的的COPD加重加重非典型病原体非典型病原体腺病毒腺病毒导致导致3-5%的的COPD加重加重肺炎衣原体肺炎衣原体导致导致3-5%的的COPD加重

8、加重人类偏肺病毒人类偏肺病毒导致导致3-5%的的COPD加重加重肺炎支原体肺炎支原体导致导致1-2%的的COPD加重加重真菌真菌肺孢子菌肺孢子菌 不确定不确定流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌是是AECOPD细菌感染患者的细菌感染患者的主要致病菌主要致病菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌多见于重症多见于重症Sethi S, Murphy TF.N Engl J Med. 2008;359(22):2355-2365. .我国我国COPD患者急性加重的病原体检出情况患者急性加重的病原体检出情况检出率(%)研究显示：研究显示：884例例AECOPD患者分离出患者分离出

9、359株病原菌，其中最常见的为株病原菌，其中最常见的为铜绿假单胞铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌及及肺炎链球菌肺炎链球菌在中国革兰阴性菌为引起在中国革兰阴性菌为引起AECOPD的主要病原菌的主要病原菌一项我国研究，纳入2006年11月至2008年4月中国5个地区的884例AECOPD患者，对其病原学特点进行研究分析Ye F et al, Chin Med J (Engl).2013 Jun;126(12):2207-14.支气管扩张症急性加重的病原体检出情况支气管扩张症急性加重的病原体检出情况检出率(%)革兰阳性菌革兰阳性菌研究显示：研究显示：124例患者

10、中有例患者中有53例痰培养阳性，占例痰培养阳性，占42.7%，共培养出，共培养出77株病原菌，其株病原菌，其中革兰阴性菌中革兰阴性菌50株，占株，占64.9%，革兰阳性菌，革兰阳性菌8株，占株，占10.4%，真菌，真菌19株，占株，占24.7%革兰阴性菌中革兰阴性菌中铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌居首位居首位一项我国研究，对2009年1月至2012年10月入住的124例支气管扩张症急性加重期的患者的痰培养和药敏试验结果进行分析张盛斌等，中国感染与化疗杂志2013年9月20日第13卷第3期 P380-383革兰阴性菌革兰阴性菌真菌真菌.17/29p0.04出院3年后患者死亡率(%)PA感染的AECOP

11、D患者在出院三年后的总体出院三年后的总体死亡率高，达死亡率高，达58.6%，显著高于对照组FEV1%PA感染无PA感染P0.05PA感染的支气管扩张患者的FEV1%(45.418.5)%， 显著低于对照组，肺功能更差治疗失败率(%)多重耐药和泛耐药多重耐药和泛耐药PA显著增加显著增加CF发作期患者的发作期患者的治疗失败率治疗失败率，分别为45.5%、61.1%p=0.006p=0.003 结构性肺病结构性肺病PA感染的危害：感染的危害： 增加患者死亡率、增加患者死亡率、 增加临床治疗失败率增加临床治疗失败率 使患者使患者FEV1显著降低显著降低结构性肺病结构性肺病PA感染患者预后差，病情严重感

12、染患者预后差，病情严重Almagro P,et al.Respiration.2012;84:36-43.田欣伦,等.中国呼吸与危重监护杂志.2013;12(6):576-580.Parkins MD,et al.CHEST.2012;141(2):485-493.53/152 (45.418.5)%(58.227.4)%多重耐药PA感染泛耐药PA感染.结构性肺病结构性肺病PA感染感染医院获得性肺炎医院获得性肺炎社区获得性肺炎社区获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染与呼吸系统感染.HAP中中PA的分离率居高不下的分离率居高不下分离菌株数在北京、上海和广州6所大学教学医院回

13、顾调查2001年1月至2003年12月间呼吸道标本培养致病菌阳性的HAP病例。共有562例患者入选，分离出致病菌918株，前五位分别为：胡必杰等 中华结核和呼吸杂志2005年2月第28卷第2期 P112-116NO. 1NO. 1.不同发病时间的不同发病时间的HAP中病原体构成差异中病原体构成差异细菌名称 早发HAP中发HAP晚发HAPP值菌株菌株构成比构成比（%）菌株菌株构成比构成比（%）菌株菌株构成比构成比（%）铜绿假单胞菌 2414.67716.67024.20.012金黄色葡萄球菌1911.67115.35820.00.050MRSA137.96814.75619.30.005克雷伯菌

14、属3018.36714.43512.10.192嗜血杆菌属74.381.7000.003肺炎链球菌42.420.4000.006胡必杰等 中华结核和呼吸杂志2005年2月第28卷第2期 P112-116早发性早发性HAP以克雷伯菌最常见，肺炎链球菌和嗜血杆菌占一定比例以克雷伯菌最常见，肺炎链球菌和嗜血杆菌占一定比例 晚发性晚发性HAP以铜绿假单胞菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌为主以铜绿假单胞菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌为主.结构性肺病结构性肺病PA感染感染医院医院获得性肺炎获得性肺炎社区获得性肺炎社区获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染与呼吸系统感染.铜绿假单胞菌引起的

15、铜绿假单胞菌引起的CAP重症CAP比例(%)PA引起的引起的CAP发病率低，占发病率低，占4%（77/2023），），临床预后差临床预后差30天死亡率(%)住院天数（天)n PA引起的CAP n 其他病原菌引起的CAP 研究共纳入5384例CAP患者，其中2023例患者得到了病原学诊断。由PA引起的CAP共77例，占4%。PA中32%为多重耐药菌，68%为非多重耐药菌。Cilloniz C et al, Chest 2016 Aug;150(2):415-25.CAP患者特点其他病原菌(n=1946)铜绿假单胞菌(n=77)P值平均年龄（y） 65.271.40.008既往抗生素使用人数（%）

16、400（21.5）24（34.3）0.012吸入性皮质激素人数（%）360(18.8)33(44.6).001COPD患者人数（%）341（17.9）29（38.7）.001既往肺炎史患者人数（%）268(14.3) 21(28.0)=0.001PA引起的CAP的临床流行病特点的临床流行病特点lPA引起引起CAP患者多为老年男性，既往抗生素使用史比例，吸入性皮质激素使用比例，患者多为老年男性，既往抗生素使用史比例，吸入性皮质激素使用比例，COPD患者的比例患者的比例，既往肺炎史比例较其他病原体引起，既往肺炎史比例较其他病原体引起CAP患者高。患者高。Cilloniz C et al, Ches

17、t 2016 Aug;150(2):415-25.主要内容主要内容PA的微生物学特点的微生物学特点1PA与感染性疾病与感染性疾病2PA感染的诊断感染的诊断3PA的治疗策略的治疗策略4.PA感染的临床表现感染的临床表现中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15.免疫功能低下（免疫功能低下（尤其原有肺部慢性疾病者尤其原有肺部慢性疾病者） 发热发热 咳嗽咳嗽 咳黄色或黄绿色脓性痰咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液粘稠、痰液粘稠 呼吸困难加重呼吸困难加重 肺功能进行性减退肺功能进行性减退考虑考虑PA感染可能感染可能.PA感染的危险因素感染的危险因素经常经常(4次次/年年)

18、或或近期近期(近近3个月内个月内)抗菌药物应用史抗菌药物应用史近期住院史近期住院史病情严重病情严重(FEV1% 4次/年)或近期(近3个月内)抗生素应用史；病情严重(FEV1 pred10 mg/d)。对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者初始经验性抗感染药物的选择：对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者初始经验性抗感染药物的选择：如能口服，则可选用环丙沙星(或左旋氧氟沙星750 mg/24 h或500 mg，每日2次)。需要静脉用药时，可选择环丙沙星或抗铜绿假单胞菌的-内酰胺类。同时可加用氨基糖苷类抗生素Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect.2011; 17 (

19、Suppl. 6): E1E59.有铜绿假单胞菌感染危险因素的有铜绿假单胞菌感染危险因素的AECOPD慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.国际呼吸杂志.2017;37(14):1041-1057.以下数点提示AECOPD患者铜绿假单胞菌感染危险因素，如出现以下数项中的一项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能近期住院史经常(4次/年)或近期(近3个月内)抗生素应用史；病情严重(FEV1 pred10 mg/d)。对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者初始经验性抗感染药物的选择：对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者初始经验性抗感染药物的选择：如能口服，则可选用环丙沙星或左旋氧氟沙星需要静脉用药时，可

20、选择环丙沙星或/和抗铜绿假单胞菌的内酰胺类，同时可加用氨基糖苷类抗菌药物.Andre C.Kalil et al, Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):575-822016 IDSA/ATS成人成人HAP VAP处理指南处理指南成人成人HAP/VAP经验治疗的抗菌药物选择：经验治疗的抗菌药物选择：需覆盖需覆盖金黄色葡萄球菌MSSA /MRSA铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌其他革兰阴性杆菌.HAP初始经验性抗菌治疗推荐初始经验性抗菌治疗推荐非高死亡风险非高死亡风险无无MRSA危险因素危险因素非高死亡风险非高死亡风险MRSA可能性增加可能性增加高死亡风险高死亡风险或既往或

21、既往90天静脉使用抗菌药物史天静脉使用抗菌药物史选择以下一项选择以下一项选择以下一项选择以下一项选择以下两项，避免选择以下两项，避免2项项内酰胺内酰胺哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g IV q6h哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g IV q6h哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g IV q6h或者或者或者或者或者或者头孢吡肟头孢吡肟 2g IV q8h头孢吡肟头孢吡肟 或或 头孢他啶头孢他啶 2g IV q8h头孢吡肟头孢吡肟 或或 头孢他啶头孢他啶 2g IV q8h或者或者或者或者或者或者左氧氟沙星左氧氟沙星 750mg IV daily左氧氟沙星左氧氟沙星

22、750mg IV daily环丙沙星环丙沙星 400mg IV q8h左氧氟沙星左氧氟沙星 750mg IV daily环丙沙星环丙沙星 400mg IV q8h或者或者或者或者氨曲南氨曲南 2g IV q8h阿米卡星阿米卡星 15-20mg/kg IV daily；庆大霉素庆大霉素 5-7mg/kg IV daily；妥布霉素妥布霉素 5-7mg/kg IV daily或者或者 氨曲南氨曲南 2g IV q8h亚胺培南亚胺培南 500mg IV q6h美罗培南美罗培南 1g IV q8h亚胺培南亚胺培南 500mg IV q6h美罗培南美罗培南 1g IV q8h亚胺培南亚胺培南 500mg IV q6h美罗培南美罗培南 1g IV q8h加上：加上：万古霉素万古霉素 15mg/kg IV q8-12h或或加上：加上：万古霉素万古霉素 15mg/kg IV q8-12h或或利奈唑胺利奈唑胺 600mg IV q12h利奈唑胺利奈唑胺 600mg IV q12h.2017 日本日本JRS成人肺炎诊治指南成人肺炎诊治指南日本JRS成人社区获得性肺炎诊治指南.2017版. HAP感染耐药铜绿假单胞菌风险因素感染耐药铜绿假单胞菌风险因素 过去90天内有2天以上使用抗菌药史及“管饲” 时容易检测出铜绿假单胞菌升阶梯治疗升阶梯