药代动综合整理

1、第一章 概述【什么是药物代谢动力学？】答：药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的药效学（pharmacodynamics）和毒理学（toxicology）。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄，即所谓的ASME、药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。第二章 药物体内转运【药物跨膜转运的方式及特点】1.被动扩散：药物是借助于在生物膜中的脂溶性顺浓度差跨膜转运的。药物的脂溶性往往取决于离子化程度。特点：顺浓度梯度转运无选择性，与药物的油/水分配系数有关（通透系数P

2、）无饱和现象无竞争性抑制作用不需要能量 2.孔道转运：水和某些电解质，与药物的分子结构和大小有关。转运速率主要取决于相应组织的血流速率以及生物膜的性质，而与脂溶性与pH梯度关系不大。 特点：主要为水和电解质的转运转运速率与所处组织及膜的性质有关 3.特殊转运 （包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运）特点：逆浓度梯度转运常需要能量有饱和性有竞争性抑制作用有选择性4.其他转运方式包括：易化扩散 类似于主动转运，但不需要能量 胞饮 主要转运大分子化合物【影响药物吸收的因素有哪些】药物和剂型的影响胃排空时间的影响首过效应肠上皮的外排疾病药物相互作用【研究脑分布的常用方法】1.在体法：大鼠颈动脉注射

3、，取同侧脑 （1）快速颈内动脉注射技术（2）静脉给药后脑部取样技术（3）脑灌流技术（4）脑血管灌流/除去毛细血管技术2.离体法：（1）离体脑微血管片的制备（2）药物摄取试验3.原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术 （1）细胞摄取试验（2）转运试验【研究药物在胃肠道中吸收的常用方法】（1）在体回肠灌流法：在动物麻醉状态下，不切断血管和神经，将待研究的肠段两端结扎，肠管插管，洗净肠内容物，构成循环回路，使药物在肠腔内循环。不同时间测定灌流液中药物浓度变化，可以获得药物在肠内吸收情况。优点：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。（2）肠外翻囊法：该方法可根据需要研究不同肠段的药物吸

4、收或分泌特性及其影响因素。（3）Caco-2（Cancer colon）细胞模型：优点：可作为研究药物吸收的快速筛选工具；在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢；可以同时研究药物对黏膜的毒性；由于Caco-2细胞来源于人，不存在种属的差异性；重现性好。缺点：酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。（4）整体动物实验法：灌胃，口服后与静注相比。优点：能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的方法缺点：（1）不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制（2）生物样品中的药物分析方法干扰较多，较难

5、建立（3）由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大（4）整体动物或人体研究所需的药量较大，周期较长药物在其他部位吸收1.药物在口腔黏膜中吸收：吸收快速避免首过效应2.药物在直肠中吸收：避免首过效应，避免胃肠道刺激3.药物透皮肤吸收：剂量小，局部给药，脂溶性4.药物在肺部中吸收：表面积大，吸收快，避免酶作用5.药物在眼部吸收：简单经济，可以避免肝脏首过效应，对免疫反应不敏感，适合于蛋白质，多肽类药物。6.药物在鼻腔粘膜中吸收7.药物在肌肉中吸收：注射容量有限吗，肌肉血流量影响吸收速率【药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项】1. 平衡透析法原理：利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这

6、一原理，将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将它与另外一个隔室隔开，游离药物可以自由从半透膜自由透过，而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。注意事项：道南效应：由于蛋白质和药物均带电荷，膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液可以最大限度地降低这种效应。药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。可设立一个对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些

7、成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不用此法应防止蛋白质的破坏。 优点：成本低，简单易行缺点：费时，对不稳定的药物不合适，易被血浆中酶代谢的药不合适评价：试验要求低，简单易行，应用最为广泛。缺点是比较费时，通常需要48小时左右才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以防止蛋白质可能被破坏。2.超过滤法ultrafiltration 原理：与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，

8、将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。注意事项： 1.不同型号的滤过膜对结合率测定的影响，随着超滤膜截留蛋白质分子量的增大而结合率降低（有部分小分子量蛋白质及其结合的药物渗透过膜，使滤过液的表观游离药物浓度增大）2.不同超滤时间对结合率的影响。超滤时间的延长，结合率有所增加（随超滤时间增长，小分子溶剂流出量增加，滤过液中的游离药物浓度因稀释而降低）3.不同压力下超滤对结合率的影响。压力对结合率的影响是双向的，随着压力的增大，使部分药物蛋白结合物也渗透过膜，滤出液中药物的相对浓度会增高，药物蛋白结合率降低。（1） 根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜。（2） 注

9、意滤膜的吸附问题 （3） 过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物和血浆蛋白的原有平衡优点：快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于那些不稳定的药物血浆蛋白结合率测定。如采用微量超滤装置，生物样品量大大减少，故该方法可用于在体的血浆蛋白结合率测定。与平衡透析法一样，要注意药物与滤膜的结合问题以及滤膜的孔径问题。缺点：不同型号的滤过膜，超滤时间，不同压力评价：优点是快速，不仅设备简单，而且通常仅需离心十几分钟至数十分钟即可收集到足够供测定的血浆超滤液，因此可用于不稳定药物。如果微量超过滤装置，蛋白量可少，故可用于在体的血浆蛋白结合率测定，但用量少的情况下，要特别注意与膜结合问题。【影响

10、药物通过血脑屏障的因素】药物因素：药物的脂溶性；相对分子质量生理因素和病理因素：渗透压；各种作用于中枢神经系统的药物或毒物通过各种方式影响BBB功能；电荷的改变；各种原因引起的脑损伤；炎症及炎症介质通过各种机制促进BBB开放药物相互作用：某些药物可能通过作用于同一载体而影响药物的转运【血脑屏障的试验方法】在体法：快速颈内动脉注射技术、静脉注射给药后脑部取样技术、在位脑灌流技术、在位脑血管灌流/除去毛细血管技术、在体脑微透析技术离体法：离体脑微血管片技术（脑的来源有人脑、猪脑、牛脑和大鼠脑。最常用的是新生牛脑。制备方法有离心法和过滤法。） 【原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术】：通常用新生

11、牛脑或10日龄的大鼠脑，获得血管内皮细胞后，根据需要进行细胞摄取试验和转运试验（正向转运和逆向转运）。【药物的排泄】主要途径：肾排泄；胆汁排泄；粪排泄；其他组织器官如肺、皮肤参与某些物质的排泄【多药耐药（MDR）】对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性降低。细胞与药物接触后，可以通过多种方式产生耐药性，如降低摄取，增加去毒功能、改变靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表达一类糖蛋白，促进药物外排，降低细胞内药物蓄积。这类糖蛋白属于ABC类载体。【根据结构特征，外排转运体分为】(P-糖蛋白（P-GP）、5种多药耐药相

12、关蛋白家族（MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 人有两种PDG家族：MDR1,MDR3;动物有三种：mdra,mdrb,mdr2【分类及种类】1. P-糖蛋白（P-GP）表达部位：在人中，P-GP主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸和胎盘等，成为血脑屏障、血-睾屏障和胎盘屏障的一部分。P-GP将毒物从细胞排出胞外，保护相应组织，免受毒物的危害。底物：钙拮抗剂：维拉帕米抗癌药：长春新碱、紫杉醇；HIV蛋白酶抑制剂：印地那韦类固醇类：地塞米松、氢化可的松免疫抑制剂：环孢素A抗生素类：红霉素其它如吗啡、地高辛。由于底物的广泛性，表现出对多种

13、药物的交叉耐药性。抑制剂：许多物质可以抑制P-GP转运底物。多数抑制剂如维拉帕米、环孢素A等本身也是P-GP 底物，属于竞争性抑制剂。但也有些抑制剂是P-GP不良底物或不是P-GP底物。 2. 多药耐药相关蛋白 (MRP)有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在产生多药耐药的肺肿瘤细胞中发现的，是多种肿瘤细胞耐药的原因之一。在正常组织中也有MRP1的表达，在肺和睾丸中表达量相对较高。MRP1是两性有机阴离子转运载体，也转运脂溶性药物或化合物，多数底物是葡萄糖醛酸结合或硫酸结合物。 3. 乳腺癌耐药蛋白(BCRP)结构不同于P-GP和MRP家族。BCRP只有一个NBF和TM域

14、，为一半ABC载体。BCRPmRNA最早发现于胎盘中，但主要存在于细胞的顶侧面膜上。V为35L左右主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如香豆素，苯妥英钠V为1020L左右主要分布于血浆和细胞外液，往往不易通过细胞膜，如溴化物，碘化物V为40L左右分布与血浆和细胞内液，细胞外液，表面其在体内的分布较广，如安替比林V超过100L就远远超过体液总体街，在体内有特异性的组织分布，如硫喷妥钠-脂肪组织第三章 药物的代谢研究药物的生物转化：即药物的代谢，是药物从体内消除的主要方式之一。药物进入体内后部分药物在体内各种代谢酶的作用下进行生物转化，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。【药物在体内的生物

15、转化主要有两个步骤】相代谢反应：药物在相反应中被氧化、还原或水解。相代谢酶有细胞色素P450酶、环氧化物水合酶、水解酶、黄素单加氧酶、醇和醛脱氢酶。相代谢反应：药物在相代谢反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合或经甲基化、乙酰化排出体外。催化相代谢反应的酶有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶【药物经生物转化后的活性变化】1. 代谢物活性或毒性降低；2. 形成活性代谢物；3. 形成毒性代谢物；4. 前药的代谢激活：有些药物本身没有药理活性，需要在体内经代谢激活才能发挥作用。【细胞色素P450酶生物学特性】1. P450酶是一个多功能的酶系：

16、可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；2. P450酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；3. P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；4. P450酶具有多型性，是一个超级大家族：5. P450酶具有多态性：即同一属的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，可将个体按代谢速度快慢分为强代谢型EMs和弱代谢型PMs。其中CYP2D6和CYP2C19呈现出典型的多态性。6. P450酶具有可诱导和可抑制性。苯巴比妥可诱导，特非那定可抑制。【人肝微粒体中参与药物代谢的P450酶类型】类型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3ACYP450的特征

17、反应有：CYP1A2：非那西丁；CYP2C8：紫杉醇；CYP2C9：双氯芬酸【影响药物代谢的因素】1. 代谢相互作用：参与药物代谢的P450酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制；2. 种属差异性：不同种属的P450同工酶的组成是不同的，因此同一种药物在不同种属的动物和人体的代谢途径和代谢产物可能是不同的；3. 年龄和性别的差异：药物代谢的年龄差异主要在儿童和老年人中表现，这是因为机体的许多生理机能（如肝、肾功能等）与年龄有关；药物代谢存在一定的性别差异，但这一差异没有年龄差异那么显著，且其在人体内的代谢差异没有动物显著；4. 遗传变异性：是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一；5.

18、病理状态：肝脏是药物的主要代谢器官，因此当肝功能严重不足时，必然会对主要经肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。【从药动学角度分析药物的体内活性很低甚至无活性或体内具有较大毒性的可能原因】1. 吸收环节：药物不易通过肠黏膜被吸收，导致生物利用度太低；吸收速度太慢，无法到达有效血浓度；2. 分布环节：药物不易通过生物膜而进入靶器官发挥疗效；3. 代谢环节：药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短；药物在体内形成的毒性代谢物。第四章 经典的房室模型理论房室模型：房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室，并把机体

19、看成是若干个房室组成的完整的系统，称之为房室模型（compartment model）房室模型划分的依据：是药物在体内各组织、器官的转运速率而定的，只要药物在其间的转运速率或相似，就可以归纳为一个房室。但这里所指的房室只是数学模型中的一个概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具抽象性和主观随机性。一房室：指药物在体内迅速达到平衡，即药物在全身各组织部位的转运率是相同或者相似的，此时把整个机体视为一个房室，称为一房室模型。二房室：将机体分为两个房室，即中央室和外周室。外周室：把血流不太丰富，药物转运速度较慢且难于灌注的组织（如脂肪，静止状态的肌肉等）归并成一个房室，称为外

20、周室。这些组织中的药物与血液中的药物需要经过一段时间才能达到平衡。中央室：由一些血流比较丰富，膜通透性较好，药物易于灌注的组织（如心肝肾肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡（在应用房室模型研究药物动力学特征时，常把机体描述为一些房室组成的系统，并假定药物在各房室的转运速率以及药物从房室消除的速率均符合一级动力学。其动力学过程只符合线性动力学，指适合与描述属于线性动力学特征药物的体内过程）一级反应：反应的速度与反应物的量（或浓度成正比）dx/dt=-Kx1零级反应：反应速度不受反应物量的影响而始终恒定dx/dt=-Kx0=-k二级反应：反应速度与反应

21、物的量的二次方成正比dx/dt=-kx2【药动学参数的生理及临床意义】1. 药峰时间tmax和药峰浓度cmax药物经血管外给药后出现的血药浓度最大值的时间和此时的浓度。用于制剂吸收速率的质量评价。药物吸收快，则峰浓度高，达峰时间短。2. 表观分布容积Vd是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，主要反映药物在体内分布广窄的程度。对于单室模型，有Vd=X/c。X：药量 c：血药浓度药物的分布容积大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及与血浆蛋白等生物物质结合率等因素。根据药物的分布容积可粗略地推测其在体内的大致分布情况。如一个药物Vd的为

22、3-5L左右，则该药物可能主要分布与血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素和苯妥英钠；如一个药物的Vd为10-20L左右，则说明该药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物不易通过细胞膜，因而无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物；如一个药物的分布容积为40L，则这个药物可以分布于血浆和细胞内液、细胞外液，表明其在体内分布较广，如安替比林；有些药物的Vd非常大，可以达到100L以上，这一体积远远超过体液总容积，在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可大量分布于脂肪组织。3.常数和消除半衰期 K是药物从体内消除的一级速率常数，而消除半衰期（t1/2）是指血药浓度下降一半所需的时间，两者

23、都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数关系。按一级消除的药物则有t1/2=0.693/k4.浓度-时间曲线下面积AUC：评价药物吸收程度的重要指标5.生物利用度（F）：是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度。她是评价药物吸收程度的重要指标。6. 清除率:CL= k·Vd 单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数。反应药物体内消除的参数。【一房室静注及一房室静脉滴注给药参数及计算】一房室静注：c=c0e-kt lgc=lgc0-(k/2.303)t t1/2=0.693/k V=X0/c0 CL=kV AUC=c0/k=X0/kV动力学特征：血药

24、浓度以恒定的速率随时间递减；消除半衰期与初浓度c0无关；AUC与给药剂量x0成正比。一房室静脉滴注：是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，血浓C随时间的增加而增加，直到达到稳态Css。dX/dt=K0-KX (K0为滴注速率，X为体内药量，K为一级消除速率常数)动力学特征：血浓随时间递增，当t时，e-kt0，血液浓度达到稳态，Css=K0/kV 稳态水平的高低取决于滴注速率， Css和k0成正比。到达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与k0无关，当t=3.32 t1/2时，c=0.9Css，当t=6.64 t1/2时，c=0.99Css，即经过6.64 t1/2时即可达到坪水平的99%。期望

25、稳态水平确定后，滴注速率即可确定：k0=CssVk【一房室静注多次给药】多剂量给药：按一定的剂量、一定的给药间隔经多次重复给药后才能使血药浓度保持在一定的有效浓度范围内，从而达到预期疗效。临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血浓，按一级过程处置的药物连续多次给药后，血浓呈现有规律的波动。随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态水平，此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。稳态“坪”浓度：为达到稳态后给药期间内AUC与的比值，c=AUC/，该公式的实质：对稳态各个时间点的浓度的时间长度权重平均稳态水平分数fss，即药物达到稳态水平的某一分数，计

26、算公式如下：fss=1-=> =1-fss => -nk=2.303lg(1-fss) 。当fss=90%时，=3.32t1/2，表示经3.32 t1/2可达到90%稳态水平；当fss=99%时，=6.64t1/2，表示经6.64 t1/2可达到99%稳态水平。上述的关系式表明：达到稳态某一百分比所需的时间和药物半衰期成正比，而与给药次数和给药间隔无关。负荷剂量：凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称为负荷剂量。X0*=X0/(1-e-K)，若t=t1/2，则负荷剂量=2X0，即如按半衰期给药，则需首剂量加倍。积累系数R：经重复多次给药后，药物在体内有蓄积的现象，其累计程度定义为

27、稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。第五章 非线性药物动力学【线性药代动力学】目前临床使用的药物中，绝大多数药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性，表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。 【非线性药代动力学】临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、C

28、max等也不再与剂量成正比关系。【通常用米氏方程来表示】1.当剂量或浓度较低时，CKm，C/dt=kC,相当于一级过程，低浓度时logC-t为一直线2.当剂量或浓度较高时，CKm，Dc/dt=Vm，相当于零级过程，高浓度时logC几乎不随t变化，原因是酶作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系3.当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变，药物在体内的消除呈现为混合型【非线性药动学特征】高浓度时为零级过程；低浓度时为近似的一级过程；消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度c0有关；AUC与剂量不成比例。【若某药物存在非线性消除现象，如何设计一个试验予以证实】lgc-t图形观察法：药物静注后，作l

29、gc-t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学。面积法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。【对于非线性消除的药物，分别列出口服、静注和静滴给药后血药浓度变化的速度方程】静注：dc/dt= -（KmC/（Km+C）静滴：dc/dt=Ka/V-(KmC/(Km+C)口服：dc/dt=KaX0/V-(KmC/(Km+C)【非线性药代动力学与线性药代动力学的区别】（从速度方程

30、、消除速率常数和半衰期、AUC、CL来说明）非线性药代动力学：高浓度时为零级过程，低浓度为一级过程；不为常数，与剂量和初始浓度C0相关；与剂量不成比例；CL=D/AUC与剂量相关，非常数线性药代动力学：一级过程；与剂量无关；与剂量成正比关系；为常数【近年来非线性药物动力学的研究进展】最近发现了一些非线性消除的药物，如抗胃酸药奥美拉唑；其他因素引起的药物非线性消除现象，如在作用机制上注意到药物本身以外的因素如赋形剂或者主要代谢产物对肝药酶的抑制作用而导致的非线性药动学现象；新技术在非线性药动学研究中的应用，如采用稳定同位素标记等；药物的非线性结合研究：除了吸收和代谢外，近年发现蛋白结合也可引起的

31、非线性代谢。第六章 非房室模型的统计矩方法【非房室模型统计矩方法的定义和内容】非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论基础，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是反映速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。二、非房室模型和房室模型的优缺点比较。非房室模型优点：限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除，这一点易被实验证实；解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据

32、的问题。例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房室模型分析，不管指数项有多少，都可以比较各组参数，如AUC、MRT、Cl等。缺点：不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。房室模型理论：将整个机体视为一个系统， 将药物转运速率相近的组织归类为一个房室，机体是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。优点：能提供血药浓度时间曲线的细节及局部参数缺点：经典的房室模型是依据药物在其中的转运速度的差异而划分的，所谓的房室并不代表任何的生理和解剖上的组织器官，因此房室模型具有相对性抽象性主观随意性等缺陷，只适合于描述在体内属于线性动力学特征

33、的药物在使用房室模型时应注意其前提假设。相关参数的计算【各阶统计矩】AUC：零阶矩，血药浓度-时间曲线下面积，是反映吸收程度的量，和给药剂量成正比；AUC0-=(ci+Ci+1)(ti-ti-1)/2+ct*/kMRT：一阶矩，反映药物分子在体内的平均停留时间，称为平均驻留时间MRT=AUMC/AUC 对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从“对数正态分布”。理论上，正态分布的积累曲线，平均值在样本总体的50%处；对数正态分布的累计曲线的平均值则在63.2%处。静注后MRT就表示消除给药量63.2%所需要的时间，但是如果存在吸收项，MRT大于消除给药量63.2%所需要的时间。【

34、MRT和半衰期的的关系】MRT为所有分子在体内停留的平均时间，全局参数；半衰期为药物消除一办所需的时间，为局部参数。一般情况下，t1/2<MRT对于二房室以上的模型，末端相的t1/2的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT<二房室以上模型的末端相的t1/2。目前有看法用MRT代替半衰期，不可行。因为MRT是总体的参数，末端相半衰期是局部参数，不能替换。平均驻留时间方差VRT：二阶矩，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小，是MRT的方差。为高阶矩，误差较大，结果难以肯定，应用价值很小。【清除率】静脉给药：CL=Div/AUC；血管外给药：CL/F=D/AUC；静脉滴注：CL

35、=k0/css【稳态表观分布容积Vss 可在药物单剂量静注后通过CL与MRT的简单相乘进行计算，即静注给药：Vss=CL*MRT【稳态“坪”浓度】当药物以某一剂量、以相等的时间间隔多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内血药浓度-时间曲线下的面积等于单剂量给药时药-时曲线下的总面积。稳态坪浓度=AUC/t 第七章 药物制剂生物利用度及生物等效性评价【评价生物利用度和生物等效性的意义】 在进行药物两种或两种以上制剂的比较时，需要进行制剂生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的评价。药物制剂的生物利用度是衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和程度的一种量度。同一种药物，不同的制剂，生物利用度是不同的

36、。同一制剂，不同厂家产品的生物利用度往往也是不同的。甚至同以厂家的制剂，不同的生产批次也可能出现生物利用度的差异，从而影响药物疗效和安全性。【药学等效PE、生物等效BE和临床等效之间的关系】药学等效是指如果量药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可认为他们是药学等效生物等效是指在人体内药物的吸收速度和程度等效临床等效是指在临床试验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异可能会导致药物溶出或吸收加快或变慢。生物等效用于替代临床试验，前提是药物经血液循环达到效应部位，随着溶出等效、生物等效、临床等

37、效的顺序，花费的时间和金钱增加，所得结论的可靠性增加【了解药物制剂的生物利用度有助于】1.指导药物制剂的研制和生产 2.指导临床合理用药 3.寻找药物无效或中毒的原因 4.提供评价药物处方设计合理性的依据【生物利用度和生物等效性评价的主要参数】血药浓度-时间曲线下面积（AUC）；血药浓度达峰时间（tmax）；血药药物峰浓度（Cmax） 通常用AUC反应药物的吸收程度，同一受试者，AUC大，表示 吸收程度大。生物利用度研究就是在同一受试者中比较两个制剂AUC大小。Cmax和tmax的大小综合反映药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况，同以受试者中，Cmax和tmax主要与药物制剂有关。生物利用度：

38、药物的活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度（以AUC表示）。绝对生物利用度：F=(AUCext/AUCiv)×(Div/Dext)×100% 以静脉给药为标准，比较两种给药途径的吸收差异； 相对生物利用度：F=(AUCT/AUCR)×(DR/DT)×100% 以其他给药途径为标准，比较两种制剂的吸收差异。生物等效性：指药学等效制剂或可替换药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异，无统计学意义。【生物等效性实验原则和方法】（1）受试者的选择生物利用度实验中对受试者有何要求： a) 性别。男性 b) 年龄，1850岁c

39、) 体重与身高。标准体重+/-10%,身高控制在160180cm d) 不吸烟不嗜酒 e) 身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常等病史，并进行健康体检（心电图、血压、胸透、肝肾功能和血糖等） f) 无药物过敏史、神经系统疾病史和低血糖史。 g) 无体位性低血压史，心率在6090次/min h) 2周前至实验期间未服用过其他任何药物， i) 无影响药物吸收，分布，排泄，代谢等因素。 j) 3个月内未用过已知对某脏器有损害的药物k) 签订知情同意书（要点：全面告知，充分理解，自主选择） （2）受试者的例数：对于一般制剂，要求18-24例。对于个体差异大的制剂，受试者的例数应相应增加。（3）参比

40、制剂选择： a.生物等效性中对受试制剂的要求： 1.体外释放度，稳定性和含量合格2.安全性符合要求3.必须有主管部门的批文4.受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批制剂。b.生物等效性实验中参比制剂的选取标准： 进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂为参比制剂，进行相对生物利用度研究时，首先应考虑选择国内已上市的相同机型的市场主导制剂或被仿制的制剂作为标准参比制剂。只有在国外没有相应制剂时，才考虑选用其他类型的制剂为参比制剂。【生物利用度及生物等效性实验设计】（1）交叉实验设计和平行实验设计的优缺点比较1.交叉实验设计：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。优

41、点：由于采用自身对照，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期延长；可能会有后遗效应2.平行试验设计：优点：受试者顺应性相对较高；数据缺失处理方便；试验周期短；没有后遗效应。缺点：试验变异大。清洗期：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的79个清除半衰期。如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。后遗效应：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。（2）取样点的设计一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平衡相

42、和消除相。一般在吸收相和平衡相各有2-3个点，消除相内有4-5个点，对于血药浓度-时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓释制剂、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样时间至少应为3-5个半衰期，或采样持续至峰浓度的1/10-1/20。 给药方案和给药剂量：给药剂量一般与临床剂量一致；受试制剂最好和参比制剂等剂量。（3）给药方案和给药剂量：给药剂量一般与临床剂量一致；受试者最好和参比制剂等剂量（4）数据分析【简述生物等效性实验中时间点的设计方法/药动学实验中药-时曲线时间点的设计方法】时间点的设计原则：以较少的采样，尽可能获得血药浓度经时曲线的变化形态信息，如峰时间，峰浓度，拐点，变化趋势等。取样期间

43、应考虑受试者的休息。设计方法具体如下： 1.取空白血样2.一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相，平衡相，和消除相3.每个相内应有取样点。吸收相，平衡相各2-3个点，消除相应有5-6个点，对于血药浓度-时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓释制剂，取样点应增加。4.采样期间至少应为3-5个半衰期或采样持续至Cmax的1/10-1/20以后【证据有力程度】治疗等效>生物等效 >药学等效【生物等效性评价的统计学方法，如何判断两制剂生物等效。】常用的统计学方法有方差分析、双单侧t检验法、(1-2)%置信区间法和Wilcoxon方法。1. AUC0t的等效性评价双单侧t检验：t1、t2>

44、;t1-均成立；90%置信区间在规定的80%-125%之间。2. cmax等效性评价双单侧t检验：t1、t2>t1-均成立；90%置信区间在规定的70%-143%之间。3. tmax等效性评价：用Wilcoxon方法得到S>S。第八章 临床药物动力学定义：临床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体地讲是利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效，这一工作有时也被称为治疗药物检测（TDM）研究目的：某种药物的PK参数是在正常人体或一般病人得到的，药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的，但在临床上但在临床上由于每个病人的生理、病理情况有所不同

45、，对药物在体内的ADME会产生一定影响。所以有可能药品说明书上推荐的剂量对一部分人是适用的，而对于另一部分病人来说，有可能药物消除慢，血浓超过中毒剂量而出现毒副反应。而临床药物动力学的目的就是为了避免这种情况的发生。【试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力的变化。】【吸收】1.进入老年后胃液分泌机能下降，胃内pH上升，消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少趋势2.同时随着全身血液循环速度的减慢，消化道的血流量随之下降，这些都对药物的胃肠道吸收产生不利的影响。【分布】1.随着年龄的增大，人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势，这就会引起药物血浆蛋白结合率下降，游离药物所占比例增大

46、，药物向组织分布的程度也会随之增加，使药物的分布容积增大。这种作用对本身血浆蛋白结合率比较高的药物的影响会比较明显。2.随着年龄的增加体内脂肪所占比例也会上升，这也会对药物分布产生一定影响。对油-水分配系数较小的药物，分布容积会下降，而脂溶性药物的分布容积会有所增加。3.年龄增加对大多数药物来说使消除速度会变慢，老年人的体重呈减少趋势，使单位体重的投药量增加，在加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降，所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。【代谢】1.随着年龄的增加，P450酶的活性逐渐下降，使机体对药物的代谢能力降低，药物在体内的半衰期延长。年龄增加对不同种类的肝P450酶活性的影响有

47、所不同，对CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2的降低作用较明显，对于CYP2C9、CYP2D6 的活性影响相对不明显。2.除P450酶外，年龄增加可能会导致药物脱水酶活性增加，结合酶活性降低。【排泄】1.年龄增加会引起肾血流量的减少（肾血流量的减少􀃆GFR降低􀃆肾消除减慢􀃆半衰期延长）2.肾小管对药物分泌能力下降3.血浆蛋白结合率随年龄增加而下降，游离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加，从而产生排泄加快的影响。【儿童的药物动力学】1.在胎儿体内的药物动力学（1）由于胎盘屏障，多数药物不易从母体进入胎儿体内，但一些极性较大的药物可

48、能通过被动扩散转运到胎儿体内。（2）胎儿的肝药酶系统不发达，肾脏的排泄能力低下，大部分进入胎儿的药物最终通过羊水或其他途径又回到母体内，由母体完成其消除过程。（3）胎儿的血浆蛋白含量较低，从而导致药物的游离浓度相对较高，使药物更易分布到胎儿的一些重要器官产生毒副作用，所以临床上对孕妇用药应格外慎重。2.在新生儿（33-日）和乳儿（110个月）体内的药物动力学新生儿又分成成熟儿和非成熟儿，对成熟儿童来说，出生后肝微粒体酶活性急剧增加，如出生后一日的酶活性为正常人的25%，出生后五日的活性即可达到正常人的1525%，而对结合型代谢的增加更快，出生后三日即可达到正常人的50%。相比之下，未成熟儿童的

49、代谢能力增加要缓慢的多，这是临床上导致灰婴综合征的主要原因。【肝、肾疾患对药物代谢分别会产生什么影响？】 肝功能不全1.CYP（肝药酶）含量和活性下降：急性肝病时CYP活性几乎不发生变化或轻度变化，慢性肝病、肝硬化时CYP活性明显下降。肝硬化时CYP总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低。与P450酶相比，肝病对葡萄糖醛酸结合酶与硫酸结合酶的活性影响较小2.肝清除率下降：肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降3.药物与血浆蛋白结合率降低：与药物结合的主要血浆蛋白均在肝脏中合成。慢性肝炎和肝硬化患者肝合成蛋白质的功能下降，血浆蛋白质

50、浓度降低，导致药物的血浆蛋白结合率下降，血药游离型药物增加，促进药物向组织中的分布，使药物的作用增强。此外，内源性抑制物蓄积，能与药物竞争血浆蛋白的结合部位4.肝血流量减少：肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的5070%不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。5.首过效应降低生物利用度增加：肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少；肝内在清除率降低；肝摄取比下降（对药物在体内动力学的影响是多方面的，首先是肝药酶活性会有所降低，使药物代谢速度变慢，这与肝脏受损的程度有很大关系，同时肝功能不全时血浆蛋白的浓度降低，会导致游离药物浓度的增加，此外肝病有时会引起胆管闭塞症，对药物的胆排泄会产生影

51、响）肾功能不全时1.大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外，肾功不全是这类药物的半衰期延长。2.一些脂溶性药物在肝脏经I相代谢后水溶性增加，再通过肾脏排泄，由于某些代谢产物仍具有活性作用，肾功不全时这样的代谢物就会在体内蓄积，并可能导致毒副作用。3.肾病病人的血浆蛋白浓度通常会有所降低，这对血浆蛋白结合率高的药物的体内过程会有较大影响，由于游离药物所占比例增加，会促进药物的代谢、排泄，并使药物在体内的分布容积增大。【试述新药I期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点】 应由有经验的临床药理研究人员和有经验的医师根据临床前研究结果进行设计和试验。1. 受试者：以正常成年人进行试验，试验前和试验后进

52、行体格检查，受试者最好男女相等；例数一般为10-30例。2. 受试剂量的确定：从小剂量到大剂量进行。参考动物的试验剂量如ED50、LD50、慢毒剂量和药代动力学参数共同讨论预测剂量，然后以这个预测剂量的分数剂量（<1/10预测剂量）作为人体试验的初试剂量，试验前还必须确定试验的最大剂量，一般等于临床应用该类药物的最大剂量。根据药物的安全范围大小，根据需要，从起始剂量到最大剂量间分成几个剂量级别，若达到最大剂量仍未出现毒性反应即可终止试验。如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，也应终止。同一受试者只能接受一个剂量试验，不得参加剂量递增和累积试验。3. 给药途径：按临

53、床推荐的给药途径。根据新药的药物动力学、药效学性质和用药目的选择给药途径，无论选择何种给药途径，均须准备好抢救措施。4. 取血时间：包括药物的吸收相、分布相、消除相等，可参考动物的药物动力学试验结果，也可根据预实验数据进行设计。5. 血药浓度测定：血药浓度测定方法的建立和考核标准同生物利用度实验。6. 数据处理：药物的消除动力学性质，即属于线性还是非线性动力学，一般以药物的消除特征及AUC与剂量的关系进行判断；模型判别，即判断药物体内过程属于何种房室模型；药物的消除途径，可通过尿药排泄量得出尿排泄分数和肾清除率、肝清除率；主要药物动力学参数，包括t1/2、cmax、tmax、Ka、K、V等。【

54、试述肾衰病人给药剂量调整方法】（1）速率常数比较法：计算出病人消除速率k后，可与正常人相比得出要调整的剂量。（X0）病人=K病人/K正常*（X0）正常（2）Ritschel一点法病人给予一受试剂量X（试验）后，经时间t取血分别测定血药浓度C*和肌酐浓度Ccr根据病人的肌酐浓度求出肌酐清除率，在进一步计算出病人的消除速率常数k。根据k计算该试验剂量下的稳态最小血药浓度Cssmin（试验）根据希望的稳态血药浓度Cssmin（希望）计算出要调整的剂量X（调）第九章 药代动力学与药效动力学结合模型药代-药效结合模型：是通过将传统的药动学和药效学模型有机结合而成，用于揭示药效学和药动学之间内在联系的模型

55、。【药物在体内所产生作用的特点】大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点：1. 一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应；2. 一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；3. 药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。（此外，所选择的效应指标还应具有可连续定量测定、对浓度相对敏感和可重复性等特点）【血药浓度-效应曲线的类型及含义】1. 血药浓度-效应的S形曲线形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应药量的变化平行于血药浓度的变化。2. 血药浓度-效应的逆时针滞后曲线某些药物的血药浓

56、度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后与血药浓度的现象。3. 血药浓度-效应的顺时针曲线某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。【药效学模型的类型及表述方程，药效学参数的意义】1. 线性模型如药物的效应与浓度之间呈直线关系，则可用线性模型来描述两者之间的关系，其表达式为E=Sc+E0 E为效应强度；S

57、为直线斜率；E0为给药前的基础效应。该模型能预报给药前的基础效应，但不能预报药物最大效应。2. 对数线性模型是线性模型的另一种形式，其特征为药物效应强度与对数浓度或对数效应强度与对数浓度之间呈直线关系： E=Slgc+I 或者lgE=Slgc+I。其中I为无生理意义的一种经验的常数，该模型能够预报最大效应的20%-80%之间的药物效应强度，但不能预报药物的基础效应和最大效应。3. Emax模型：E= 该模型可预报最大效应，用以反应药物的内在活性。EC50为产生50%最大效应所需的浓度，反应药物与作用部位亲和力。适用于药物效应随浓度呈抛物线递增的情形。4. Hill模型E= 式中s为影响曲线斜率的一种陡度参数，当s=1时，简化为Emax模型；当s小于1时，曲线较为平坦；当s大于1时，曲线变陡，且更趋向S形，同时最大效应增大。特点是可以预报最大效应。【PK-PD模型中效应室的含义】Sheiner在血药浓度与效应之间的关系