骨髓瘤医治策略现状

1、骨髓瘤医治策略现状     多发性骨髓瘤( MM) 的治疗近年来取得了一些突破，这主要依赖于新药的应用。包括: ( 1) 蛋白酶体抑 制 剂，如 硼 替 佐 米、carfilzomib、CEP-18770、MLN-9708 等; ( 2) 免疫调节药物( IMiDs) ，如沙利度胺、来那度胺、pomalidomide 等; ( 3) 单克隆抗体;( 4) 组蛋白去乙酰化酶( HDAC) 抑制剂; ( 5) 细胞周期特异性药物等。各种临床研究不断尝试将这些药物进行不同组合，以达到最佳治疗效果。目前对 MM 的治疗目标尚存在分歧，一种是治愈疾病，主张联合应用

2、多种药物诱导化疗以达到最大疗效，并积极进行维持治疗。另一种是控制疾病，提高生活质量，主张应用简单药物组合诱导，复发后再应用其他药物。存在分歧的原因是即使达到完全缓解( CR) 是否意味着疾病治愈和生存期延长。随着检测水平的提高和对疾病认识的深入，除免疫固定电泳阴性的 CR 之外，尚有严格 CR，即血游离轻链水平正常和分子学 CR 的概念以及微小残留病变( MRD) 的检测。新药组合能够显著提高 CR 率，而且 CR 与无进展生存( PFS) 期延长相关，多数和总生存期( OS) 延长相关。获得 CR 对延长生存的意义对高危患者比标危患者更突出。最近一项对移植后患者长期随访的研究显示，移植后获得

3、 CR 的患者随访 17 年 OS 率为 35%，而接近完全缓解( nCR) 、非常好的部分缓解( VGPR) 及部分缓解( PR) 组仅为 11%，差异有统计学意义1。且 CR 组生存曲线达到平台，似乎说明疾病有治愈可能。而 Gay 等2回顾分析了三项随机研究，分析了 1175 例 65 岁以上或年轻非移植患者。治疗方案包括 MP( 马法兰 + 波尼松，332 例) ，MPT( 马法兰 + 泼尼松 + 沙利度胺，332 例) ，VMP( 硼替佐米 + 马法兰 + 泼尼松，257 例) ，VMPT VT ( 硼替佐米 + 马法兰 + 泼尼松 + 沙利度胺序贯治疗，硼替佐米 + 沙利度胺维持治疗

4、，254 例) 。结果显示诱导治疗后达到 CR 的患者 3 年 PFS 和 OS 显著高于未达到 CR 的患者。从以上两项研究可以看出，CR 对移植或非移植患者都具有非常积极的意义。本文主要对非移植和移植候选者的一线治疗方案进展进行总结。1 非移植患者的一线治疗方案马法兰和泼尼松( MP) 作为标准一线方案已应用超过 40 年，以新药为基础的方案主要包括沙利度胺MPT，环磷酰胺 + 沙利度胺 + 地塞米松( CTD) ，沙利度胺 + 地塞米松( TD) 、硼替佐米VMP，硼替佐米 + 地塞米松( VD) 和来那度胺来那度胺 + 地塞米松( RD) ，马法兰 + 泼尼松 + 来那度胺( MPR)

5、 的方案。1. 1 沙利度胺为基础的方案 MPT 与 MP 对比能够显著提高 CR 率和总反应率( ORR) 。大部分研究显示，MPT 较 MP 显著提高无事件生存率( EFS) 和( 或) PFS，一些研究显示，MPT 组 OS 显著延长，但复发后应用沙利度胺组生存期显著短于 MP 组。最近一项包含 1685 例 MM 患者、6 项随机对照临床试验的荟萃分析显示，MPT 治疗 1 年反应率更高( PR 以上疗效: 59% 对 37%)3; MPT 的 PFS 更优 ( HR0. 68，95% CI 0. 61 0. 76，P 0. 01) ; 中位 OS 提高了 6. 6 个月( 39. 3

6、 个月对 32. 7 个月，P = 0. 004) 。CTD 方案与 MP 方案相比，ORR 和 CR 率也有显著提高，但 OS 在两组差异无统计学意义。TD 和 MP相比也得出类似结果，尽管 ORR 和 CR 率提高，但PFS 和 OS 差异无统计学意义。1. 2 来那度胺为基础的方案 具有代表性的是MM-015 研究，随机将新诊断 MM 患者分为 3 组，MPR-R 组( 马法兰 + 泼尼松 + 来那度胺 来那度胺维持) 采用 MPR × 9 个周期诱导治疗，马法兰0. 18 mg / kg，第 1 4 天，泼尼松 2 mg / kg，第 1 4天，来那度胺 10 mg/d，第

7、1 21 天。之后继续给予来那度胺 10 mg/d，第 1 21 天维持治疗。MPR 组前 9 个周期同诱导治疗一样，之后给予安慰剂维持。MP 组马法兰和泼尼松剂量同前，同时给予安慰剂口服 9 个疗程，之后续以安慰剂维持。疾病进展后均开放性给予来那度胺 25 mg/d ± 地塞米松。结果显示 MPR-R 组较 MPR 组 PFS 显著延长，进展风险降低了 69%( P 0. 001) 。而 MP 组合 MPR 组 PFS差异无统计学意义。1. 3 硼替佐米为基础的方案 最具代表性的是VISTA 试验，将新诊断 MM 患者随机分为 VMP 组和MP 组，共进行 9 个周期诱导4 5。结

8、果显示，VMP组 CR 率和 ORR 率显著高于 MP 组，而且，VMP 组中有 28%的 CR 患者是在第 5 9 个疗程达到的，说明 VMP 诱导方案不应过早停药。VMP 组比 MP 组的死亡风险降低了 35% ( HR 0. 653，P 0. 001) ，3年 OS 分别为 68. 5% 和 54%。MP 组中位 OS 为43. 1 个月，而 VMP 组尚未达到( P = 0. 0008) 。对于因疾病进展接受二线治疗的患者，VMP 组和 MP 组自二线治疗开始的 OS 分别为 30. 2 个月和 21. 9 个月( P =0. 21) 。挽救治疗是否为新药( 包括硼替佐米、来那度胺或沙

9、利度胺) 对复发后生存期无显著影响。这说明诱导方案选择 VMP 不仅提高 ORR、OS，而且不会诱导产生复发后耐药。PETHEMA / GEM 研究6显示，VMP + VT 或 VP的 CR 率达到 42%，TTP/PFS( 疾病进展时间/无进展生存期) 为 34 个月，3 年 OS 率 74%。GIMEMA研究采用的 VMPT-VT 方案 ORR 为 90%，CR 率24% ，疾病至进展时间为 37. 2 个月，3 年 OS 率为85%7 8。1. 4 周围神经病( PN) 的发生 沙利度胺和硼替佐米为基础的方案最主要不良反应为 PN。相比之下，虽然二者的 PN 均为剂量和时间依赖性，但硼替

10、佐米相关的 PN 约 70%可逆，大多在 2 3 个月可以缓解，而沙利度胺相关的 PN 很难逆转。硼替佐米每周 1 次给药可以显著减少 PN 发生。GIMEMA 研究和 PETHEMA/GEM 研究中硼替佐米为每周 1 次给药，总有效率和 3 年 OS 与 VISTA 研究相仿，但所有PN 发生率为每周 2 次给药的一半，3、4 级 PN 发生率分别为 2% 和 7%，VISTA 研究中为 13%; 因 PN停药的发生率为 4%，VISTA 研究中为 13%。一项比较每周 1 次和每周 2 次给药的研究得出相似结论，二者在 CR 率、3 年 PFS 和 OS 方面差异无统计学意义，但 PN 的

11、发生率显著减少6 8。硼替佐米皮下给药也可减少 PN 发生。初步研究显示，硼替佐米静脉注射( 73 例) 和皮下注射( 145例) 治疗复发 MM 患者，4 个周期和 8 个周期后ORR、CR 率、VGPR 率以上疗效两组差异均无统计学意义9。TTP 和治疗后 1 年 OS 两组差异无统计学意义，而总 PN 发生率两组分别为 53% 和 38%( P =0. 044) ，3、4 级 PN 发生率分别为 16% 和 6%( P =0. 026) 。而硼替佐米的累计用量皮下注射组高于静脉注射组，分别为 41 mg/m2和 25. 1 mg/m2。2 移植患者的一线治疗方案2. 1 诱导方案 对于移

12、植候选患者的诱导治疗，并没有统一方案，还有如下一些问题: ( 1) 几种药物联合? 2 种、3 种还是 4 种? 并无研究表明，4 种药物比 3 种药物更好，更多的研究选用 3 种药物组合进行诱导治疗。( 2) 治疗几个周期? 是固定周期数还是根据疗效而定? 由于新药应用，有效率显著提高，目前多数研究至少给予 4 次诱导治疗。( 3) 选用何种药物? 是沙利度胺为基础方案( 如 TD、CTD) 、硼替佐米为基础方案( 如 VD、VCD、PAD) 、来那度胺为基础方案( 如 LD) ，还是几种新药联合方案( 如VTD，vTD，VRD) ? 新药应用显著提高反应率，对于高危患者，建议选用包含新药的

13、方案进行诱导。硼替佐米为基础的诱导方案。几种以硼替佐米为主的一线治疗疗效与传统药物相比，治疗有效率显著提高，而且进行自体造血干细胞移植( ASCT)后，CR% + PR%及 CR 和( 或) VGPR% 以上疗效进一步提高。另外，VD 作为诱导方案( 106 例) ，与VAD( 98 例) 相比，具有 t ( 4; 14 ) 高危因素的患者EFS 和 OS 均显著延长( P 0. 001) 。说明硼替佐米能够克服 t( 4; 14) 对生存的不良影响。另外，VISTA 试验10显示，硼替佐米对 MM 骨病有一定作用，表现为 VMP 组双磷酸盐药物使用率、因骨病进展的发生率和放疗骨病的治疗率均低

14、于 MP 组。6 例患者治疗后影像学显示骨质破坏出现愈合。硼替佐米对 MM 患者合并肾功能不全具有改善作用。硼替佐米起效快，肾功能不全时不需降低剂量，联合用药反应率高，用药后约 2/3 患者肾功能得到逆转。2. 2 巩固治疗 巩固治疗的概念尚未统一界定，多数认为在诱导治疗取得缓解或 ASCT 后继续给予2 4 个疗程治疗，称为巩固治疗。可以进一步提高反应的深度。一项研究结果显示11，39 例 ASCT 后获得 VGPR 以上疗效的 MM 患者接受4 个疗程 VTD( 硼替佐米 + 沙利度胺 + 地塞米松) 巩固治疗后，CR率从 15% 提高到 49%，分子学缓解从 3% 提高到18% 。达到分

15、子学缓解的患者随访 42 个月无一例复发。2. 3 维持治疗 维持治疗的定义也尚未统一，多数认为 ASCT 后，达到 VGPR 以上疗效或接受巩固治疗后开始进行维持治疗。一般为单药。对维持治疗有以下几个重要问题存在争议: ( 1) 应用何种药物?具体剂量是多少? 化疗、激素、干扰素-、沙利度胺，还是来那度胺、硼替佐米? ( 2) 哪些患者最能从维持治疗中获益? ( 3) 维持治疗需要进行多长时间?基于疗效、基于治疗持续时间、几年还是至疾病进展?2. 3. 1 沙利度胺作为维持治疗 几项大规模随机对照研究虽然移植后应用沙利度胺可以提高反应率，包括 CR + VGPR 率，以及 EFS 和( 或)

16、 PFS，但对OS 的改善却并不肯定。2. 3. 2 来那度胺作为维持治疗 来那度胺兼有杀伤肿瘤细胞和免疫调节的双重作用。CALGB100104研究入选了 48 个中心的 568 例 ASCT 后患者，随机接受来那度胺 10 15 mg/d 或安慰剂。结果显示，移植后中位随访时间为 28 个月，来那度胺维持组TTP 为 48 个月，而对照组为 30. 9 个月 ( HR 0. 44，P 0. 0001 ) 。两组 OS 差异无统计学意义 ( P =0. 18) 。维持治疗中 3 5 级 AE 的发生率在来那度胺维持组显著高于对照组，主要为血小板减少和中性粒细胞减少。应用来那度胺维持 MM 患者

17、继发第二肿瘤的发生率较安慰剂增加，分别为 8. 8% 和2. 9% ，主要是骨髓增生异常综合征 ( MDS) 和急性白血病，这一点需要引起注意。2. 3. 3 硼替佐米作为维持治疗 HOVON 65 和GMMG HD-4 研究评价新诊断 MM 患者应用 A 组VAD( 长春新碱 + 阿霉素 + 地塞米松，373 例) 方案和 B 组 PAD( 硼替佐米 + 阿霉素 + 地塞米松，371例) 方案诱导，干细胞移植后分别给予沙利度胺和硼替佐米维持 2 年。结果显示，维持治疗期间，达到PR 疗效患者在两组分别为 77% 和 88%，差异无统计学意义。而 VGPR 以上疗效两组分别为36% 和 61% ，nCR 以上疗效分别为 15% 和 33% ，硼替佐米维持组显著具有优势。两组 OS 差异也有统计学意义( P =0. 02) ，除了和维持治疗有关以外，诱导方案不同也是影响 OS 的因素之一。不良反应方面，VAD + 沙利度胺和 PAD + 硼替佐米相比，PN 发生率也显著升高。3 复发 MM 患者的治疗选择复