阮开祥(第一章)

1、第一篇 基础知识第一章 医学免疫第一节 绪 论 (一)免疫、免疫学、免疫系统 免疫(immunity) 是指机体对感染有抵抗能力，从而不患疫病或传染病。宿主体内的免疫系统能识别并清除从外环境中入侵的病原体及其产生的毒素，和内环境中因基因突变产生的肿瘤细胞，实现免疫防卫功能，保持机体内环境稳定。 免疫学(immunology) 是研究机体免疫系统的结构与功能，免疫反应其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病、治病的目的。 免疫系统是由免疫组织和器官、免疫细胞及免疫活性分子等组成，实现免疫防卫功能。免疫细胞是执行免疫功能的细胞。在体内有两种免疫应答类型，一种

2、是遇病原体后，首先迅速起防卫作用的，成为固有免疫应答(innate immune response)，执行免疫功能的吞噬细胞有吞噬病原体作用，有皮肤黏膜的物理阻挡作用和局部细胞分泌的抑菌、杀菌物质的化学作用，自然杀伤(natural killer，NK)细胞对病毒感染靶细胞的杀伤作用，及血液和体液中存在抗菌分子，如补体(compiement)。另一种是适应性免疫应答(adaptive immune response)，其执行者是T及B淋巴细胞，并有抗原提呈细胞参加作用。免疫组织与器官包括周围淋巴器官和组织，如淋巴结、脾等及中枢淋巴器官，以及骨髓、胸腺。 (二)免疫的功能 免疫防御：生理状态下，

3、消除病原微生物等抗原异物。过强反应可引起超敏反应，反之表现为免疫缺陷病。 免疫自稳：消除损伤、衰老的细胞。异常状态下可引起自身免疫性疾病。免疫监视：清除突变或畸变的细胞。异常时，可使机体产生肿瘤或病毒持续感染。 (一)概念、结构与功能 1概念 将具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)。可分为分泌型(secreted Ig，slg)和膜结合型(membrane Ig，mIg)，前者主要存在于体液中，具有抗体的各种功能，后者是B细胞膜上的抗原受体。抗体(antibody，Ab)是B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的一种蛋白质，主要存在

4、于血清等体液中，与相应抗原特异结合，具有免疫功能。抗体活性存在于、和球蛋白区。 2结构 Ig分子由两条相同的重链(heavy chain，H链)和两条相同的轻链。(1ight，chain，L链)通过链间二硫键连接而成的四肽链结构。 (1)重链和轻链：重链分子量50,-75KD，450-550个氨基酸组成。依重链恒定区氨基酸组成及排列顺序，将Ig分为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE五类；轻链分子量约25KD，由2 14个氨基酸组成，可分两型：K(kappa)型和入(1ambda)型。 (2)可变区和恒定区：重链和轻链靠近N端的约1 1 0个氨基酸序列变化很大，称可变区(variable r

5、egion，V区)，重链和轻链的V区分别称为VH和VL；靠近C端的氨基酸序列相对稳定，称恒定区(constant region，C区)，重链和轻链的C区分别称为CH和CL。 (3)铰链区：位于CH 1和CH 2之间，含有丰富的脯氨酸，易伸展弯曲，且易被木瓜蛋白酶和胃蛋白酶等水解。 (4)Ig的功能区：Ig分子的每条肽链可折叠为几个球形的功能区，或称结构域。每个功能区约由1 1 0个氨基酸组成。L链有VL和CL两个功能区，H链有VH、CH1、CH 2、CH 3四个功能区，有的Ig有CH 4共五个功能区组成。VH和VL。各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序更易变化，称为高变区(HVR)。VH和VL高

6、变区共同组成Ig的抗原结合部位，该部位形成一个与抗原决定簇互补的表面，故高变区又被称为决定簇互补区(CDR)，分别用CDRl、CDR2、CDR3表示。 (5)Ig的水解片段 1)木瓜酶水解片段：2个相同的Fab段即抗原结合片段；1个Fc段，即可结晶片段。每个Fab段由一条完整的重链和轻链的VH、CH 1功能区组成，Fc段相当于IgG的CH 2、CH 3功能区，无抗原结合活性，是抗体分子与效应分子和细胞相互作用的部位。 2)胃蛋白酶水解片段：1个F(ab)2片段，为双价；若干小分子片段，称为pFc。 J链和分泌片 J链是一多肽链，由浆细胞合成，可连接Ig单体形成二聚体、五聚 体或多聚体。分泌片由

7、黏膜上皮细胞合成和分泌，具有保护ehgZ,IgA的铰链区免受蛋白水解酶降解 由于氨基酸组成及排列顺序、构型、二硫键等不同，其抗原性也不同，免疫球蛋白可分为IgM、IgG、IgA、IgD、IgE。 Ig的抗原性 (1)Ig的同种型：同一种属内所有个体共有的Ig抗原特异性的标志。抗原性主要位于CH和CL上。据Ig同种型抗原决定簇不同，可将Ig分为若干类和亚类，型和亚型。 1)Ig的类：据CH抗原性的差异，即氨基酸组成、排列、构型、二硫键等不同，将H链分为、五类。不同的H链和IL链组成完整的Ig分子，分别为IgM、IgG、IgA、IgD、IgE。 2)Ig的亚类：同一类Ig由于铰链区氨基酸组成和二硫

8、键数目的差异，可分为不同亚类。如：IgA可分为IgAl和IgA2，IgG可分为IgGl、IgG2、IgG3、IgG4。在小鼠IgG也有四个亚类，称为IgGl、IgG2a、IgG2b、IgG3。 3)Ig的型：据CL抗原性差异将L链分为和两型。 4)Ig的亚型：据入轻链恒定区个别氨基酸差异将入链进一步分为1、2、3和44个亚型。 (2)Ig的同种异型：指同一种属不同个体间的Ig的分子抗原性的不同。抗原性的差别只有一个或几个氨基酸残基不同而引起，可能是由于编码Ig的结构基因发生点突变所致，并被稳定遗传下来，因此Ig的同种异型可作为一种遗传标记，这种标记主要分布于CH和CL上。 (3)Ig的独特型：

9、指每一种特异性Ig的V区上的抗原特异性。不同抗体形成细胞克隆产生的Ig，V区抗原性不同，是由V区中尤其是超变区的氨基酸组成、排列、构型所决定的。 (三)免疫球蛋白的特性、功能和抗体的制备 1各类免疫球蛋白的特性和功能 (1)IgG的特性和功能：是血清中含量最多的Ig，是血液和胞外液中的主要抗体成分，发挥免疫学效应，如调理作用、ADCC作用，IgGl、IgG2和IgG3的CH能通过经典途径活化补体，是惟一能通过胎盘的抗体、是抗感染的主要抗体。 (2)IgM的特性和功能：是5个单体由J链和二硫键连接而成的五聚体。Ig中分子量最大，铰链区，恒定区CH 1CH 4；个体发育过程中最早出现的Ig、脐带血

10、或新生儿血清中IgM水平升高，表明胎儿曾有宫内感染；不能通过胎盘；杀菌、溶菌、激活补体，促进吞噬等作用显著高于IgG；天然血型抗体是IgM类别。 (3)IgA的特性和功能：血清型IgA主要以单体形式存在。分泌型IgA(SIgA)由J链连接成双体和分泌片组成；主要存在于胃肠道、支气管、初乳、唾液和泪腺等黏膜表面和外分泌液中，是局部黏膜抗感染免疫的最重要的Ig。产妇初乳含SIgA，传递给婴儿，是重要的自然被动免疫。 (4)IgD的特性和功能：血清含量很低，可在个体发育的任何时间产生，易被蛋白酶水解，但其确切功能仍不清楚。 (5)IgE的特性和功能：血清含量极低，是亲细胞抗体，其CH 2CH 3功能

11、区可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的高亲和力FcRI结合，引起I型超敏反应。 2抗体的制备 (1)多克隆抗体：用包含多种抗原决定基的抗原物质免疫动物，刺激多个B细胞产生多种抗原表位的不同抗体的混合物，称为多克隆抗体。通常是抗原免疫动物所获得的免疫血清含有多种抗体即为多克隆抗体。 (2)单克隆抗体：大多数抗原分子具有多个抗原决定基或称表位，每个表位均可刺激机体一个B细胞克隆产生一种特异性抗体，称为单克隆抗体。一般用杂交瘤技术制备。单克隆抗体纯度高，特异性强，常用于诊断和治疗。 二、补体系统 (一)补体系统的组成 构成补体系统的30余种成分按其生物学功能可分为3类： 1补体的固有成分指存在于体液中、参

12、与补体激活(活化)及联反应的补体成分，包括经典激活途径的Cl 、Cl r、Cl s、C4、C2；甘露聚糖结合凝集素(mannanbinding lectin，MBL)激活途径的MBL、丝氨酸蛋白酶(serine protease)；旁路激活途径的B因子、D因子；上述3条途径的共同末端通路的C3、C5、C6、C7、C8和C9。 2以可溶性或膜结合形式存在的补体调节蛋白 包括备解素、C1抑制物、I因子、C4结合蛋白、H因子、S蛋白、Sp4040、促衰变因子、膜辅助因子蛋白、同种限制因子、膜反应溶解抑制因子等。 3介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应的受体 补体受体(CR)包括CRlCR5、C3aR

13、、C2aR、C4aR等。体内多种组织细胞均能合成补体蛋白，其中肝细胞和巨噬细胞是补体的主要产生细胞。 (二)补体系统的激活途径 补体的激活过程依据其起始顺序的不同，可分为3条途经： 1由抗原一抗体复合物结合Cl启动激活的途径，最先被人们认识，故称经典途径(classical pathway)； 2由MBL结合至细菌启动激活的途径，为MBL途经； 3由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径，称为旁路途径(alternative pathway)。上述3条激活途径，具有共同的末端通路(terminal pathway)，即膜攻击复合物(membrane attack cornplex，M

14、AC)的形成及其溶解细胞效应。在进化和发挥抗感染作用的过程中，最先出现或发挥作用的依次是不依赖抗体的旁路途径和MBL途经，最后才是依赖抗体的经典途径。 (1)补体经典(传统)途径的激活 1)识别阶段：包括C1 、C1r、C1 s参与。抗原如红细胞，和其特异抗体IgG或IgM结合形成Ag、Ab复合物。C1 与Ig补体结合点结合后，构型发生改变，导致C1r和C1 s活化，形成C1r和C1 s，C1 s有酯酶活性。 2)·活化阶段：包括C4、C2、C3成分。C1 s分别作用于C4和C2，产生C4 b2 b，是经典途径的C3转化酶，C4a和C2a均为小片段，游离于液相。C4b2b作用于C3，

15、使C3成为两个片段，C3b和C3a。C3b与C4b2b结合形成C4b2 b3b，即为C5转化酶。C3a为小片段，游离于液相。 3)膜攻击阶段：包括C5、C6、C7、C8、C9成分。C5被C4 b2 b3 b即C5转化酶作用后，细胞膜上(即含抗原的细胞)随后C8、C9与之结合形成C59，即膜攻击复合物，使细胞膜穿孔受损。 (2)补体旁路(替代)途径的激活 1)生理情况下的准备阶段：血浆中C3可自然、缓慢裂解，产生少量C3b。C3 b与B因子结合形成C3bB。有活性的D因子即D因子作用于C3bB，使B因子裂解，形成C3bBb和Ba，Ba为小片段游离于液相。C3bBb即为旁路激活途径中的C3转化酶。

16、与P因子结合成C3bBbP成为稳定的转化酶。 2)旁路途径的激活阶段：激活物质如细菌脂多糖、肽聚糖、凝集的IgA等为C3b和C3bBb提供了一种不被灭活的保护性微环境。C3bBb作用于C3产生更多的C3 b，形成C3 bBb3b或写成C3 b。Bb是旁路途径的C5转化酶，作用于C5，产生C5a和C5 b。后续的C6C9各成分随后结合，作用形式和结果与经典途径相同。 (三)补体激活的调节 正常情况下，补体的激活及其末端效应均处于严密的调控之下，包括补体的自身调控以及补体调节因子的作用。 自身调控补体激活过程中生成的某些补体成分的裂解产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素。例如：不同激活途径的C

17、3转化酶(C4 b2b C3 bBb)均极易衰变，从而限制C3裂解及其后的酶促反应；与细胞膜结合的C4b、C3b及C5 b也易衰变，可阻断补体级联反应。此外，只有结合于固相的C4b、C3b及C5 b才能触发经典途径，而旁路途径的C3转化酶则仅在特定的细胞或颗粒表面才具有稳定性，故人体血循环中不会发生过强的自发性补体反应。 补体调节因子体内的补体调节因子可与不同补体成分相互作用，使补体的激活与抑制处于精细的平衡状态，从而既防止对自体组织造成损害，又能有效地杀灭外来微生物。按其作用特点可分为3类：防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂；抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂；保护机体组织细胞免遭补体

18、破坏作用的抑制剂。 1-经典途径的调节 C1抑制分子(C1 inhibitor，C1INH)：C1INH可与活化的C1r和C1 s以共价键结合成稳定的复合物，使C1r和C1s失去酶解正常底物的能力。其次，C1INH还可有效地将与IC结合的C1大分子解聚，并可明显缩短C1的半衰期。 抑制经典途径C3转化酶形成：多种调节蛋白可抑制经典途径C3转化酶形成。 C4结合蛋白(C4 binding protein，C4bp)与补体受体1(complement receptor 1，CRl)：C4bp是可溶性蛋白，CRl属膜蛋白，二者均可与C4b结合，并完全抑制C4b与C2b结合，从而防止经典途径C3转化酶

19、即C4b2b的组装，并加速其分解。此外，C4bp和CRl还可作为辅助因子，促进I因子对C4b的蛋白水解作用。 I因子：具有丝氨酸蛋白酶活性，可将C4b裂解为C4c与C4d。前者释放人液相，后者仍结合在细胞表面，但无C3转化酶活性。I因子亦降解C3b。 膜辅助蛋白(membrane colactor protein，MCP)：MCP表达于白细胞、上皮细胞和成纤维细胞的表面，可作为辅助因子，促进I因子介导的C4b裂解，但其并不直接促进C4b2b的分解。 衰变加速因子(decayaccelerating factor，DAF)：DAF(即CD55)表达于所有周围血细胞内皮细胞和各种黏膜上皮细胞表面，

20、可同C2竞争与C4b的结合，从而抑制C3转化酶形成并促进其分解。 2旁路途径的调节 (1)抑制旁路途径C3转化酶的组装：H因子可与B因子或Bb竞争结合C3b，进而使C3b被I因子酶解失活。此外，CRl和DAF也可竞争性抑制B因子与C3b结合。 (2)抑制旁路途径C3转化酶形成：I因子可将C3b水解为无活性的iC3b；H因子、CRl和MCP均可作为辅助因子，促进I因子裂解C3b的作用；MCP和CRI还可增强膜结合C3b与H因子的亲和力。上述调节机制均能降低C3bBb复合物形成。 机体大多数正常细胞表达高水平的MCP和(或)CRl，有利于C3bBb复合物形成，导致补体的激活。 (3)促进已形成的C

21、3转化酶解离：CRl和DAF可促进Bb从已形成的旁路途径C3转化酶中解离。 (4)对旁路途径的正性调节作用：备解素(properdin，P因子)与C3bBb结合后发生构象改变，可使C3 bBb半寿期延长1 0倍，从而加强C3转化酶裂解C3的作用。另外，某些疾病(如膜增生型肾小球肾炎)患者血清中存在一种C3肾炎因子(C3 nephritic factor，C3Nef)，它实际上是抗C3转化酶的自身抗体，与C3bBb特异结合后，可直接稳定C3bBb，并使其半寿期延长1030倍。 3膜攻击复合物形成的调节 同源限制因子(HRF)也称为C8结合蛋白，可干扰C9与C8结合；膜反应溶解抑制物(MIRL)即

22、CD 5 9，可阻碍C7、C8与C5 b6复合物结合，从而抑制MAC形成。这两种调节蛋白可能是抑制MAC形成并保护正常B细胞免遭补体溶细胞作用的最重要的因子。 (四)补体的生物学功能补体具有多种生物学作用，不仅参与非特异性反应，也参与特异性免疫应答。补体系统的功能可分为两大方面：补体在细胞表面激活并形成MAC,介导溶细胞效应；补体激活过程产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。 补体介导的细胞溶解 补体系统被激活后，可在靶细胞表面形成膜攻击复合物，从而导致靶细胞溶解，这种补体介导的细胞溶解是机体抵抗微生物感染的重要防御机制。某些微生物在无抗体存在的情况下可激活补体旁路途径而被溶解，这种

23、机制对防止奈瑟菌属感染具有重要意义。在某些病理情况下，补体系统可引起机体自身细胞溶解，导致组织损伤与疾病。例如，针对细胞表面自身抗原的抗体可以固定补体，形成膜攻击复合物，引起自身细胞的溶解。 补体的溶细胞效应不仅可以抗细菌，也可以抗其他致病微生物及寄生虫感染。在补体缺陷时，机体易受病原生物的感染。 补体活性片段介导的生物学效应 补体激活产生一系列活性片段，它们通过与表达在不同细胞表面的相应补体受体(complement receptor，CR)结合而发挥作用。 1调理作用 血清内含有的调理素(opsonin)，与细菌及其他颗粒物质结合可促进吞噬细胞的吞噬作用。补体激活过程中产生的C3b、C4b

24、和iC3b均是重的调理素，它们可结合中性粒细胞或巨噬细胞表面相应受体，如CRl(C3bC4 bR)、CR3(iC3R，Mac一1，CD 11 bCD 18)和CR，(CD 11cCD 18)。因此，在微生物细胞表面发生的补体激活，可促进微生物与吞噬细胞黏附，并被吞噬及杀伤。这种依赖C3b、C4 b和iC3 b的吞噬作用，可能是机体抵抗全身性细菌或真菌感染的主要防御机制。 2引起炎症反应 在补体活化过程中产生多种具有炎症介质作用的活性片段，如C3a、C4a和C5 a等。C3aC4a受体表达于肥大细胞、中性粒细胞、单滑肌细胞和淋巴细胞表面。C5a受体则表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核

25、一巨噬细胞和内皮细胞表面。 C3a、C4a和C5a又被称为过敏毒素，它们作为配体与细胞表面相应受体结合后，激发细胞脱颗粒，释放组胺类的血管活性介质，从而增强血管通透性刺激内脏平滑肌收缩。过敏毒素也可与平滑肌结合并刺激其收缩。三种过敏毒素中，以C5a的作用最强。C5a还是一种有效有中性粒细胞趋化因子。 上述由补体介导的急性炎症反应既可针对抗原，也可能对自身组织成分造成损害(如型超敏反应)。 3清除免疫复合物 体内中等分子量的循环免疫复合物(IC)可沉积在血管壁，通过激活补体而造成周围组织损伤。补体成分可参与清除循环免疫复合物，其机制为： (1)补体与Ig的结合可在空间上干扰Fc段之间的相互作用，

26、从而抑制新的IC形成，或使已形成的IC中的抗原和抗体发生解离。 (2)循环IC可激活补体，所产生的C3b与抗体共价结合。藉此，IC借助C3 b与表达CRl和CR3的血细胞结合，并通过血流运送到肝脏而被清除。由于表达CRl的红细胞数量巨大，因此是清除IC的主要参与者。 4免疫调节作用 补体可对免疫应答的各个环节发挥调节作用： (1)C3可参与捕捉、固定抗原，使抗原易被APC处理与提呈。 (2)补体成分可与多种免疫细胞相互作用，调节细胞的增殖分化，例如C3 b与B细胞表面CRl结合，可使B细胞增殖分化为浆细胞。CR2能结合C3d，C3 b及C3 bg，助B细胞活化。 (3)补体参与调节多种免疫细胞

27、效应功能，如杀伤细胞结合C3b后可增强对靶细胞的ADCC作用。 三、细胞因子 细胞因子是机体免疫细胞和某些非免疫细胞合成和分泌的小分子的多肽因子，具有调节多种细胞生理功能的作用。研究细胞因子，有助于阐明分子水平的免疫调节机制，有助于疾病的预防、诊断、治疗。目前细胞因子已用于治疗肿瘤、感染、造血功能障碍、自身免疫病等，收到初步疗效，其应用前景非常广阔。 (一)细胞因子的分类和生物活性 1细胞因子的分类 细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子6类。 (1)白细胞介素：最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，虽然后来发现白细胞介素可由其他细

28、胞产生，也可作用于其他细胞，这一名称仍被广泛应用着。目前报道的白细胞介素以有1 8(IL-118)种。 (2)干扰素(interferorn，IFN)：是最早发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力故称干扰素。根据来源和理化性质将干扰素分为、和三种类型。IFN主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，称为I型干扰素；IFNa主要由活化T细胞和NK细胞产生，称为型干扰素。工型干扰素主要有抗病毒、抗肿瘤作用，而型扰素主要有免疫调节功能。 (3)肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)：是一种使肿瘤发生出血坏死的物质。据来源和结构分为TNF-和TNF两种。T

29、NF主要由活化的单核一巨噬细胞产生，抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也分泌TNF。TNF-主要由活化的T细胞产生，T细胞又称淋巴毒素(1ymphotoxin，LT)。具有生物学活性的TNF-为同源三聚体分子。 (4)集落刺激因子(colony stimulatig factor，CSF)：是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子。目前发现的有粒细胞一巨噬细胞集落因子(GM一(；SF)，单核一巨噬细胞集落因子(MCSF)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。此外，红细胞生成素(erythropoietin，EP(_)、

30、干细胞生长因子(stem cell factor，SCF)和血小板生成素，也是重要的造血刺激因子。 (5)生长因子(growth factor，GF)：是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。包括转化生长因子(TGF)、表皮细胞生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)等。 (6)趋化性细胞因子(chemokine)：是一个蛋白质家族，有十余种结构有较大同沥性、分子量多为81 OkD的蛋白组成。这些蛋白在氨基端多含有1或2个半胱氨酸。 2生物学活性 (1)介导天然免疫：介导天然免疫的细胞因子主要由单核巨

31、细胞分泌，表现抗病毒和细菌感染作用。工型干扰素(IFN)、IL-15和IL-12是3种重要的抗病毒细胞因子。 (2)介导和调节特异性免疫应答：介导和调节特异性免疫应答的细胞因子主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长分化和发挥效应。 (3)诱导凋亡：激活诱导的细胞凋亡是一种重要的免疫应答负调节机制。IL-2可诱导活化的细胞发生凋亡，进而限制免疫应答的强度，避免免疫损伤的发生。这种IL-2依赖性诱导活化细胞凋亡的机制如果受损则易发生自身免疫性疾病。此外，TNF可诱导肿瘤细胞的凋亡。 (4)刺激造血：在免疫应答和炎症反应过程中，白细胞红细胞和血小板不断被消耗，因此机体需不断从骨髓造

32、血干细胞补充这些血细胞。由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子，在血细胞的生成方面起重要作用。 (二)细胞因子的受体 根据细胞因子受体的结构可将其分为5个家族：免疫球蛋白基因超家族，IL-1、IL-6、M-CSF、SCF、PDGF和FGF受体都属此类。I型细胞因子受体家族，又称红细胞生成素(EP()受体家族或造血因子受体家族(hematopoietinreceptor family)，其胞膜外有2个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序(W代表色氨酸，S代表丝氨酸，X代表任一个氨基酸)。IL-27、IL-9、IL-11、IL-、IL-15、GMCSF、和G-CSF、受体属此类。型细胞因子

33、受体家族，这类受体是干扰素的受体，其胞膜外区有4个不连续的半胱氨酸残基。型细胞因子受体家族，这类受体又称肿瘤坏死因子受体家族，有富含半胱氨酸的基序。TNF受体、神经生长因子受体、CD40和Fas分子属此类。趋化性细胞因子受体(chemokine receptor，CKR)家族，这一家族的受体是G蛋白偶联受体，有7个疏水性的跨膜区组成和相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。趋化因子如IL-8和MCP受体属此类。 四、主要组织相容性复合体及其编码分子 主要组织相容复合体简称MHC(major histocompatibility cornplex)，人的MHC通常称为HLA基因或

34、HLA基因复合体。 (一)结构分布及其多基因特性 1结构 MHC结构十分复杂，其多样性由多基因性和多态性两方面构成。MHC基因传统上分为I类、类和类。可归并成两种类型：一是经典的MHC工类和类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性，直接涉及T细胞的激活和分化，参与和调控特异性免疫应答。二是其他的基因，包括传统的类基因，以及新近确认的多种免疫功能相关基因，它们一般不具备上述激活T细胞的功能。 2多基因特性 经典的MHC工类和类基因：I类基因包括K、D、L三个座位。类基因有个4座位组成，分别编码A、A、E和E四条肽链。类基因编码血清补体成分。HLA基因复合体位于人第6号染色体的短

35、臂6p21.31，全长3600kb，共有224个基因座位，其中1 28个为功能性基因(有产物表达)，96个为假基因。经典的HLA工类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物称HLA工类分子。HLA类基因在复合体中位于近着丝点一端，结构最为复杂，由DP、D和DR三个亚区组成。每一个亚区又包括2个或2个以上的功能基因座位。工类和类基因的表达产物HLA分子：HLA工类和类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。工类分子由重链(链)和2一m组成，分布于所有有核细胞表面，识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用。类分子由a链和链组成，仅表达于淋巴样组织中的各

36、种细胞表面，识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用。免疫功能相关基因：此类基因包含有血清补体成分编码基因、抗原加工提成相关基因、非经典I基因、炎症相关基因等。它们可以有各种变异体，但通常不显示或仅显示有限的多态性。此类基因的产物一般不能和抗原肽形成复合物，故不能直接提呈抗原，它们在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。 (二)多态性 多态性(polymorptlism)指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。对某一个基因座位，一个个体最多只能有2个等位基因。分别出现在来自父母方的同源染色体上。因而MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状

37、态上存在差别。多基因性着重同一个个体中MHC基因座位的变化，而多态性指群体中各座位等位基因的变化。HLA是人体多态性最丰富的基因系统。据1 99 9年的统计，整个HLA复合体等位基因总数已达到1 03 1个，其中等位基因数量最多的座位是HLAB(30个)HLADRBl(227个)。 (三)与抗原肽的相互作用 MHC以其产物结合并提呈抗原肽供TCR识别，必然涉及MHC分子和抗原肽的结合。 MHC工、类分子接纳抗原肽的结构，皆为远膜端的抗原结合槽。不同点是，I类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为81 0个氨基酸残基；类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为17个氨基酸残基甚至更

38、多。 MHC不同座位或同一座位的不同等位基因之间结构上的差异，可改变HLA分子的抗原结合槽的结构。由此造成不同HLA等位基因编码分子对各种抗原肽的结合具有选择性。MHC分子通过特定的共同基序显示和抗原肽结合的专一性。 MHC以其多态性参与和调控免疫应答。MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段，由此构成两者相互作用中的包容性(flexibility)。 某一HLA分子所识别和提呈的抗原肽，也可被其家族中的其他分子所提呈。这对于用肽疫苗或T细胞疫苗进行免疫预防和治疗提供了便利。 五、白细胞分化抗原和黏附分子 (一)CD分子 CD分子广泛参

39、与多种功能： 参与T细胞识别、黏附、活化过程的CD分子主要有CD3、CD4、CD8、CD2、CD58、CD28CTLA一4和CD40L等。 参与B细胞识别、黏附、活化过程的CD分子主要有CD 79CD 79、CD 1 9、(2D21、CD81、CD80、CD86和CD40等。 免疫球蛋白Fc段受体：属于CD分子的Fc受体有Fc7R、FcR和FcR。其中FcTR分为FcTR I、FcTR 1I和FcTR III三种类型，分别为CD 64、CD 32CD 1 6；FcaR为CD89；FccR分为FcR工和FccR 11两种类型，FcR II为CD23，FcER I尚无CD编号。 (二)细胞黏附分子

40、(cell adhesion molecules，CAM)及其功能 CAM是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称。黏附分子以受体一配体结合的形式发挥作用，使细胞和细胞间，细胞和基质间，或细胞一基质细胞间发生黏附，参与细胞的识别，细胞的活化和信号转导，细胞的增殖与分化，细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症反应、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。黏附分子根据其结构特点可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙黏蛋白家族及一些尚未归类的黏附分子。 CAM的功能黏附分子参与机体多种重要的生理功能和病理过程，如：免疫细胞识别中的辅助受体和协同活化

41、信号，炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附，淋巴细胞归巢等。 第三节 免疫细胞 一、非特异性免疫的组织细胞及其功能 (一)上皮细胞及其作用 1皮肤和黏膜上皮细胞及其附属成分构成体表物理屏障 致密的上皮细胞具有机械屏障作用，可阻止病原微生物侵入机体。此外，上皮细胞的更新、呼吸道黏膜上皮细胞纤毛随呼吸的定向摆动，及黏膜上皮细胞表面分泌液的冲洗作用，也具有清除病原体的作用。 2·皮肤和黏膜分泌物中的杀、抑菌物质构成体表化学屏障 具有抗菌作用的化学物质主要包括：皮脂腺分泌的脂肪酸、汗腺分泌的乳酸、胃液中的胃酸及唾液、泪液、呼吸道和泌尿生殖道黏液中的溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等。 3·皮

42、肤和某些腔道黏膜表面的正常菌群构成体表微生物屏障 皮肤、呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜表面寄生的正常菌群通常对人无致病作用，它们可通过与病原体竞争结合上皮细胞和营养物质的作用方式，阻止病原体在上皮细胞表面的黏附和生长。此外，大肠杆菌还能产生大肠杆菌素等抗菌物质，对其他病原菌产生杀伤或抑制作用。 M细胞(membranousmicrofold cell)扁平细胞，是散布于肠道黏膜上皮细胞间的一种特化的抗原运转细胞。它不表达MHC 1I类分子，胞质内溶毛体很少，在肠黏膜表面有短小不规则毛刷样微绒毛。它具有高度的非特异性脂酶活性。病原菌等外来抗原性物质可通过对M细胞表面的毛刷状微绒毛的吸附，或经M细

43、胞表面蛋白酶作用后被摄取。 (二)吞噬细胞及其作用 1吞噬细胞的主要特征 主要包括单核吞噬细胞系统和中性粒细胞两大类。单核吞噬细胞系统主要包括周围血中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞。巨噬细胞可因所处的部位不同而有不同的名称，如在淋巴结、脾、肺泡、胸腔和腹腔称巨噬细胞，在中枢神经组织称小胶质细胞。巨噬细胞可表达MHC一工类分子和多种黏附分子，具有IgGFc受体(FcTR)、C3b受体(CRI)多种细胞因子受体等，而无特异的抗原识别受体。巨噬细胞可主动吞噬、杀伤和消化病原微生物等抗原性物质，是机体非特异性免疫的重要组成部分，同时在特异性免疫应答的各个阶段也起重要作用。 2吞噬细胞的主要生物学功能

44、 主要有：吞噬、杀伤和消除病原微生物。分泌细胞因子(II厂1、IL一6、IL一8、IL一12、I'NF 等)和其他炎性介质(前列腺素E、白三烯B4、血小板活化因子、磷脂酶和过氧化物等)。加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答。抗肿瘤作用。 (三)自然杀伤(natural killer，NK)细胞及其作用 源于骨髓造血干细胞，主要分布于周围血和脾，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。它们不表达特异性抗原识别受体，在其胞质内含有大型嗜天青颗粒。NK细胞无需预先作用，就可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。活化后可分泌IFN一7和TNF-a、GMCSF等细胞因子，产生免疫调节作用。 (四)抗原呈

45、递 1抗原呈递细胞(antigen preserlting cell，APC)概念及种类 APC是指能够加工处理抗原，主要是将处理后的小分子抗原片段抗原肽提呈给抗原特异性淋巴细胞的一组免疫细胞。主要包括单核一巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等。 2APC对抗原的加工处理和呈递途径 抗原提呈细胞如巨噬细胞等在摄取病原微生物等抗原性异物96小时后，可将加工处理后的小分子肽，以抗原肽MHC-工类分子复合物的形式表达于细胞表面，供CB4+(；D8+T细胞识别。CB4+CD8+T细胞通过表面抗原(识别)受体(TCR 3异二聚体)与APC表面相应抗原肽介导的抗原加工处理和呈递途径：病毒蛋白等内源性抗原，被胞液

46、中蛋白酶体消化、裂解为小分子抗原肽，与内质网合成的MHC I类分子结合成抗原肽一MHC I类分子复合物，表达于APC膜表面，被MHC_I类分子复合物结合，并在细胞表面协同刺激分子与相应受体协同下，即可启动特异性免疫应答。在免疫应答过程中，抗原特异性淋巴细胞经克隆扩增和分化，其中有些成熟为效应细胞，介导特异性细胞免疫和体液免疫效应；有些则作为免疫记忆细胞长期存留在体内，当再次遇到相应抗原时，可迅速作出应答。 二、特异免疫应答细胞 (一)T淋巴细胞表面分子及其作用 T淋巴细胞(T lymphocyte)简称T细胞，来源于骨髓的淋巴样干细胞，在胸腺内发育成熟为T细胞，随后移行至周围淋巴组织。T细胞执

47、行特异性细胞免疫应答，并在I'DAg诱导的体液免疫应答中发挥重要作用。主要表面标志包括：1rCR-CD3复合物 FCRCD3复合物T细胞抗原受体与一组CD3分子以非共价键结合而成的复合物，是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。TCR特异识别由MHC分子提呈的抗原肽，而CD3转导细胞活化的第一信号。TCR是T细胞特有的表面标志，有、，)，、四种肽链。(2D3是T细胞的重要分子。有5种肽链，即)，、6、和 ，均能转导TCR的信号。 (二)T细胞亚群 外周成熟的T细胞无论在表型还是在功能上都是异质性群体。按CD分子不同T细胞可分为CD4：+和CD8+两大亚群；按FCR类型不同分为TCR()【

48、p(TCR型)和PCR了6(TCR工型)T细胞；按功能不同分为辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和抑制性T细胞；按对抗原的应答不同，分为初始T细胞、抗原活化过的T细胞和记忆T细胞。另外还有NKl1+细胞。 (三)T细胞功能 T细胞在机体的细胞免疫和体液免疫诱导中均有重要作用。T细胞作为免疫效应细胞主要行使两方面功能，即作为TMH介导DTH反应和作为Tc细胞直接杀伤靶细胞。T细胞又是免疫调节细胞，具有辅助其他免疫细胞分化和调节免疫应答(促进和抑制)的功能。 三、特异免疫应答细胞B淋巴细胞与特异性体液免疫 (一)B细胞表面分子 B淋巴细胞简称B细胞，是免疫系统中产生抗体的细胞，存在于血液、淋巴结、脾、扁

49、桃体及其他黏膜组织。 B细胞表面有众多的膜分子，其中某些为B细胞所特有，某些为B细胞和其他细胞所共有。迄今为止，属B细胞特有或涉及其他细胞的CD分子有29种，且II CD 10、CD1924、CD37、CD40、CD 53、CD 7286、CD 1 381 39、CDW 1 50。B细胞表面分子大致可分为以下几类：B细胞受体(BCR)复合物的组成成分、B细胞活化辅助受体、协同刺激分子、黏附分子、细胞因子受体、补体受体、信号转导调节分子、离子通道分子等。 主要的CD分子有：CD 1 9、CD 20分子，是人B细胞特有的表面标志，可调节B细胞活化。CD40分子，是辅助刺激分子受体，配体是CD4+T

50、细胞表面的CD 40L。二者结合产生B细胞活化第二信号。CD 80、CD 86分子，即B71和B72分子，是B细胞和其他APC表面的辅助刺激分子，其受体是T细胞表面的CD 28分子，二者结合生免疫应答，包括诱导产生的抗体及效应T淋巴细胞；二是抗原性(antigenicity)，指与抗体或效应T细胞发生特异性结合的能力。同时具有免疫原性和抗原性的物质称免疫原(immunogen)。 (一)抗原免疫原性与抗原特异性 抗原免疫原性的本质是异物性，抗原特异性是免疫应答中最重要的特点，也是免疫学诊断和免疫学防治的理论依据。 1异物性异物性是免疫原的核心。非己物质是异物，一般说抗原与机体之间的亲缘关系越远

51、，组织结构差异越大其免疫原性越强。 2抗原的特异性 抗原决定基：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，是TCRBCR及抗体特异结合的基本单位，又称表位。抗原决定基结构：有两类，构象决定基和顺序决定基(线性决定基)。前者由空间构象形成，鉴于BCR或抗体识别的决定基，一般位于分子表面；后者指一段序列相连续的氨基酸片段，多位于抗原分子的内部，主要是T细胞决定基。功能性抗原决定基：位于分子表面的表位易被BVR或抗体结合。抗原的结合价：是指能和抗体分子结合的功能性决定基的数目。天然抗原一般是大分子，由多种多个抗原决定基组成，称为多价抗原，可以和多个抗体分子交互结合。T细胞表位与B细胞表位：两者在免疫应

52、答中所识别的抗原表位不同。B细胞识别的表位往往是天然的，位于抗原分子表面或转折处，为构象决定基和顺序决定基，但都是抗原分子的三级结构。T细胞表位是由抗原提呈细胞加工提呈的抗原多肽，呈线性排列。半抗原一载体效应：在人工抗原中，半抗原为有机的化学分子，半抗原与蛋白质载体偶联后，可诱导出抗半抗原抗体。在免疫应答中，B细胞识别半抗原，并提呈载体表位给CD4+T细胞，Th细胞识别载体表位，即以载体(T细胞决定基)把特异TB细胞之间连接起来，T细胞才能激活B细胞，称载体效应，在天然抗原中，常存在T及B细胞表位，活化T及B细胞。 不同抗原分子所具有的相同或相似的抗原决定基，称为共同抗原。抗体对具有相同或相似

53、决定基的不同抗原的反应，称为交叉反应性。 (二)抗原的分类 根据产生抗体时需否Th细胞参与而分类 根据抗原刺激细胞产生抗体是否需要Th细胞的辅助，分胸腺依赖性抗原(TDAg)和胸腺非依赖性抗原(TIAg)两类。 根据抗原和机体的亲缘关系分类异种抗原(xenogenic，Ag)：来自另一物种的抗原物质，如病原微生物及其产物。同种异型抗原：在同一种属不同个体之间所存在的抗原。常见的人类同种异型抗原有血型(红细胞)抗原和组织相溶性抗原(人主要为HLA)。血型抗原有40余种系统，主要有ABo(A1、A2、B、H抗原)系统和Rh(D、C、E、L、W抗原)系统。HLA是人体最复杂的同种异型抗原。自身抗原(

54、autoantigen)：在正常情况下，机体对自身组织细胞不会产生免疫应答，即自身耐受。但在感染、外伤、服用某些药物等影响下，使隔离抗原释放，或改变或修饰了自身组织的抗原结构，诱发对自身抗原的应答。异嗜性抗原(heterophilic antigen)：实际上是指一类与种属无关的存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原。如溶血性链球菌的细胞膜与肾小球肾炎或心肌组织有共同抗原存在，有可能出现肾小球肾炎或心肌炎。独特性抗原：TCR、BCR或Ig的V区有两个主要特征，一是与抗原决定基相结合的特征，即受体或抗体；另一是此区所具有的独特的氨基酸顺序，和空间构型而成为自身免疫原，即独特型(idiotyp

55、e，Id)，它可诱导抗独特型抗体(Id)产生。因此能以Abl一Ab2一Ab3一Ab4的形式进行下去，从而形成免疫网络，调节免疫应答。 免疫球蛋白除有自身抗原(独特型)外，还有同种型(isotype)和同种异型抗原(allotype)。同种型是指同一种属的Ig共同抗原，它由Ig的C区决定。根据重链C区抗原性不同分为、_)，、6、和；按轻链C区抗原不同，分为K和入。同种异型指同一种属不同个体间的Ig分子所具有不同的抗原异性标志。主要存在于|)，链、链和K链的C区，它可作为不同个体的遗传标志，如人IgG有1 8种同种异型，称Gm标志。 (三)医学上重要的抗原 L类毒素和抗毒素 外毒素经甲醛溶液处理后

56、，使其毒性丧失，仍保留原有的免疫源性，即成为类毒素，如破伤风类毒素。用类毒素免疫动物，常免疫马，从免疫血清中提取的抗体，称为抗毒素，可中和相应外毒素的毒性。常用于疾病治疗或紧急预防。 2嗜异性抗原 是指不同种属动物、植物、微生物细胞表面所共有的抗原。如大肠杆菌086含有人的B血型物质；溶血性链球菌某些型与人肾小球基底膜及心肌组织有共同抗原成分；变形杆菌某些菌株与立克次体有共同抗原。 3白细胞分化抗原 血细胞在分化不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标志。应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将识别同一分化抗原的来自不同实验室的单克隆抗体归为一个分化群，简称CD抗体。将CD系列单克隆抗体检测鉴定的分化抗原称为CD抗原或CD分子。 4AB()血型抗原和Rh血型抗原。 5隐蔽和改变的自身抗原。 6肿瘤特异性抗原和肿瘤非特异性抗原。B细胞等，即所谓的专职性抗原提呈细胞。 (二)各种抗原提成细胞对抗原的处理及提呈 1巨噬细胞的抗原的处理及提呈 对抗原的摄取和处理：M(p作为一种多功能的免疫辅佐细