瓜氨酸血症诊疗指南

1、瓜氨酸血症诊疗指南概述瓜氨酸血症分为瓜氨酸血症I型 (ctoullhem宜，Citrl )和瓜氨酸血症H型，均属于常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。瓜氨酸血症I型是由于精氨酸 琥珀酸合成酶(arghhosucchatesyn-thetase, ASS)基因突变所致，ASS1基因(定出现高氨血症，瓜氨位在9P34.11)突变使酶的功能缺陷，导致氨在体内蓄积, 酸及其他尿素循环的副产物在血液、 尿液及脑脊液中蓄积，引起一系列的毒性损 害，造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征，严重时导致脑水肿危及生命。瓜氨酸血症H型是由于编码希特林蛋白(Citrh)的SLC25Al3基因(定位在7q2L3)突变所致

2、，引起尿素循环及 NADH的转运障碍和相关代谢紊乱。成 人发病患者称为成人发作的瓜氨酸血症n型(adukonseteitiullhem Htype II, CTLN2) , 1岁内发病则称为citrii缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal htrahepaticcholeslasiscausedbycitrindeficfency, N E C D ), 二者为 C irh 缺乏症 不同年龄的两种不同表型。本文将以瓜氨酸血症n型为例进行介绍。病因和流行病学瓜氨酸血症n型是由于编码希特林蛋白(Cilrh)的SLC25Al3基因(定位在 7q21.3)突变导致的常染色体隐性遗传病。希特

3、林蛋白的功能主要是作为线粒体内 膜上天冬氨酸冷氨酸的载体，参与一系列的生物反应过程，将线粒体内天冬氨酸与 胞质中谷氨酸、质子交换，向胞质提供天冬氨酸参与尿素、蛋白质和核甘酸合成。 同时，作为苹果酸沃冬氨酸穿梭的一员，将胞质中还原型烟酰胺腺噂吟二核甘酸(NADH )运至线粒体，向线粒体内提供充足的NADH ,同时维持线粒体与胞质之间 NADH比例的平衡。SLC25Al3基因突变可影响希特林蛋白的活性，由线粒体转运 到胞质的天冬氨酸减少，导致胞质内天冬氨酸缺乏，尿素循环受阻、瓜氨酸蓄积； 同时导致胞质内NADH /NAD*升高，从而引发各种代谢紊乱如抑制糖酵解、糖异 生，干扰蛋白质及核酸合成，同时

4、抑制脂肪酸氧化、促进脂肪合成。瓜氨酸血症H型在亚洲I、北美和欧洲均有报道，而患者主要分布在东亚地区。原创内容侵权必究在日本人群中，SLC25Al3基因纯合子突变频率约1/19,000,与NICCD发病率一致， CTLN2的发病率为1/2300001/L00000o有报道估计在我国南方SLC 25Al3基因纯合子突变频率约1B200,而在我国北方约1X3,500,000,南方比北方的发病 率高。临床表现NHCD患儿于出生后至数月内发病。发病年龄多在2月龄内，很少晚于5月龄。最常表现为出生后黄疸持续不退伴或不伴大便颜色浅淡，肝脏轻度肿大或无明显肿大。Nk CD还有其他多种非特异临床表现，包括喂养困

5、难、生长发育 迟缓、腹泻、低血糖、凝血时间延长等。大多数 NECD患者上述症状及体征在 6个月至1岁左右可自然缓解或经过饮食结构调整和药物治疗缓解，其中少部分的N1CCD患者在青春期以后发展为 CTLN2oCTLN2大部分是在成人后发病。通常在饮酒、摄入甜食、服用某些药物或感染 后突然出现高氨血症所致的澹妄，意识混乱等精神异常表现，严重者易与肝性脑昏 迷混淆。严重的CTLN2病情发展急剧，得不到正确治疗可危及生命。患 者多为消瘦体形，大部分患者有明显的饮食偏好，嗜食豆类、高蛋白、高脂食物，而 厌食高糖类。 辅助检查1 .常规生化血清总胆红素和直接胆红素升高；转氨酶水平轻度升高，血清总胆汁 酸显

6、著升高；血清总蛋白和白蛋白水平降低、甲胎蛋白水平显著升高；低血糖、高脂 血症、半乳糖血症、凝血功能轻度异常等。2 .血串联质谱分析 瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高， 部分患者仅有瓜氨酸增高，可伴有多种酰基肉碱增高。3 .尿气相质谱分析 半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸和 4-羟基苯乳酸、4聋基 苯丙酮酸增高。4 .肝脏组织病理显著改变为肝脂肪变性，可见弥散肝细胞微泡或大泡状脂 肪变性，毛细胆管内有胆汁淤积甚至小胆栓形成， 轻到中度纤维化，个别患者可 见肝门处淋巴细胞浸润及肝巨细胞转化。5 .基因检测 检测到两个SLC25Al3等位基因均有致病性变异即可确诊本病。6 .肝组织中C it

7、m蛋白表达水平患者的肝组织中C ilrii蛋白表达水平降低。诊断1 .NECD的诊断目前国内外尚无公认的NECD临床、生化诊断标准。1岁以内起病，临床以黄疸为主要表现，血生化提示血清总胆红素和直接胆红素升 高，血瓜氨酸等多种氨基酸升高的患者应考虑 NHCD的可能，结合 SLC25A13 基因突变分析被认为是确诊NHCD的可靠手段。患者的两个 SLC25Al3等位基 因均有致病性突变即可确诊本病。2 .CTLN2的诊断 目前尚无有关CTLN 2的诊疗指南。CTLN2的诊断可参考 以下几点：喜食富含豆类、高蛋白质和高脂的食物，厌食富含糖类的食物；一般 营养状况差，BMI明显偏低；临床表现为发作性神

8、经精神系统症状；实验室检查 显示高瓜氨酸血症和高氨血症；肝活组织检查常表现为脂肪肝；基因检测为 SLC25A13位点突变。鉴别诊断对于NHCD患儿，除了与婴儿肝炎综合征中感染相关的疾病及肝外胆道梗阻 （如先天性胆道闭锁、胆总管囊肿）相鉴别外，还需要与其他引起肝内胆汁淤积的疾 病加以鉴别；对于CTLN2,需与各种原因肝硬化所导致的肝性脑病、瓜氨酸血症 I型等疾病相鉴别。1 .进行性家族性肝内胆汁淤积症包括I型、n型和in型。临床表现相似，但一般来讲，该病一般不会有氨基酸异常、低血糖、血清蛋白降低。此外，该病I型和 n型的谷氨酰转肽酶水平正常也是鉴别要点。还可进行基因分析鉴别。2 .Abg辿 综合

9、征 该病可表现为胆汁淤积，是累及多系统（肝、心脏、肾、椎 骨、眼等）的常染色体显性遗传病。有特殊面容及其他多系统的特征性改变，肝脏 穿刺（肝内胆管发育不良）及基因检测可确诊。3 .先天性胆汁酸合成障碍 可表现为新生儿期即可出现的胆汁淤积，但该病不会 有低血糖、甲胎蛋白显著升高、血清蛋白降低及氨基酸代谢异常等特点，血清胆汁 酸水平正常或极低以及胆汁酸成分分析有助于鉴别。4 .瓜氨酸血症I型主要与精氨酸琥珀酸合成酶（a rg h ho succ hate synthetase,ASS）基因突变有关，其血液中瓜氨酸水平升高更明显，基因检测确定为ASS1基因突变。治疗1 .NECD的治疗主要包括饮食调

10、整和对症治疗。NECD患儿需改用无乳糖配方奶 和（或）强化中链三酰甘油（MCT）的治疗奶粉。同时补充脂溶性维生素（包 括维生素A、D、E、K）。熊去氧胆酸可用于利胆。大部分患者预后良好，症状可在 1岁内缓解，个别患者预后不良。2 .CTLN2的治疗（1）饮食治疗：适当降低糖类在总热量的占比、适当提高蛋白和脂类的占比； 如血氨明显升高者，则需要控制蛋白质的摄入量。（2）补充丙酮酸：丙酮酸钠可通过乳酸脱氢酶反应将细胞质内的 NADH氧化为 NAD + ,为三竣酸循环的底物提供能量，同时改善 Cirh缺乏所导致的氧化应激。有 个案报道显示口服丙酮酸钠（4.58g/H）可减少CTLN2患者高氨血症发作

11、。（3）脑病发作时治疗：由CTLN2的代谢特点可知，饮酒、含糖食物及某些药物 可诱发或加重CTLN2患者的临床症状。常规治疗肝性脑病的方法，如高糖类、低蛋白 饮食以及输注富含高糖的溶液，均不能用于CTLN2患者的治疗。精氨酸能改善 高氨血症和瓜氨酸血症，可能对治疗CTLN2有效。（4）肝脏移植：肝移植是目前公认对本病最有效的治疗方法。可以预防高氨血症导致的相关脑病出现，纠正代谢紊乱，改善嗜好高蛋白的饮食习惯。成人后发病临床表现为发作性神经精神系统症 状、高瓜氨酸血症和高氨血症、肝 活组织检查提示为脂肪肝怀疑CTLN2有双等位基因突变确定诊断表达减少或不表达确定诊断诊疗流程（图18-1）1岁以内

12、起病临床表现为黄疸、血生化提示血清总 胆红素和直接胆红素升高、血瓜氨酸 等多种氨基酸升高怀疑N1CCDSLC25A13基因检测无C itrh蛋白分析正常考虑其他诊断 图18-1瓜氨酸血症II型诊疗流程图参考文献1D fez-FemandezC ,R ilfenachlV ,H ?berleJ.M utationshthehum anAighhosucchateS ynthetas e (ASS l)gene,in pactonpatients,coni m onchanges,andstmctuiakonsideiations.Hum M u 1at20l7,38 (5):47 W84.ooH IPatkHD ,LeeYW .M obcubigenetrsofcitmffinem felypes I and II .C IhChin A eta,2014,431:1-8.3 SahekiT,houeK,Tushin aA,etalC iirhdefciencyandcurinttreatm enteonceptM olG en elM etab,2010,100 (S uppll) :S 59