硝苯地平合成

1、硝苯地平的合成【目的与要求】 1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。 2了解合成反应的中间控制的方法。 【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：                NH 当R1和R4，R和R3分别相同

2、时，即同一个酮酸酯，上述中间体A和B不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A和B要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。【试剂与规格】 邻硝基苯甲醛 CP或AR 98%         乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR  97% 氨水 C.P.或AR  2830%  &#

3、160;           甲醇 C.P. 或AR 【物理常数及化学性质】 邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 4446，沸点153/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169171，n20D1.418, d2041.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。

4、常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称,  2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171175,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 【操作步骤】 100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(2528%)

5、5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应23h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要34h。静置，冷却至5，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75下干燥，得到浅黄色结晶1011.5g，熔点 172174。产率6065%。  注意 1） 反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。 2） 注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、

6、实验过程现象以及操作人员等信息应制备工艺设计【工艺流程图】 【制备工艺】 本次设计采用湿法制粒。3将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。【设备选型模拟设计】设备选型说明：在设备选型方面必须满足药品生产管理规范的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进

7、设备为主。4固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。【粉碎设备】搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。【混合设备】 V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求

8、。5【 筛分】 高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。【制粒设备】 摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。【 干燥设备】热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度 300，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。【 压片设备】 双出料高速压片机，本机通

9、过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。并配有震动式旋转除粉筛。硝苯地平缓释片【主要功效】1高血压2冠心病慢性稳定型心绞痛(劳累性心绞痛)【药物相互作用】与其它降压药合用会加强硝苯地平的降压作用、硝苯地平与一受体阻断剂同时使用时  因为完全可能会出现严重的低血压。必须对患者严格监测已知个别病例有心衰恶化的情况。硝苯地平通过位于肠粘膜和肝脏的细胞色素P4503A4系统代谢，已知对此酶膏抑制或促进作用的药物会对硝苯地平的首过效应(口服后)或清除造成影响苯妥英：可诱导细胞色素P4503A4系统  与苯妥英合用时  硝苯地平的生物利用度降低从而导致疗效下降当两种药物合用时，需监测硝苯地平的临床疗效【药理作用】硝苯地平是1、4 二氢吡啶类钙离子拮抗剂。钙离子拮抗剂能减少钙离子经过慢钙通道进入细胞。硝苯地平特异性作用于心肌细胞、冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞。硝苯地平能扩张冠状动脉，尤其是大血管