甲状腺功能的免疫分析

1、甲状腺功能的免疫分析第一节甲状腺机能的常见评价指标及其临床意义一甲状腺机能的调节 在人体中，下丘脑、垂体和甲状腺三个水平紧密联系，组成下丘脑-垂体-甲状腺轴。其活动主要受下丘脑与垂体的调节，此外甲状腺还可进行一定程度的自身调节。 腺垂体嗜碱细胞中的S-细胞分泌的TSH是调节甲状腺功能的主要激素。血清中TSH浓度为2-11mU/L，半衰期约60分钟。腺垂体TSH呈脉冲式释放，每2-4小时出现一次波动，在脉冲式释放的基础上，还有日周期变化，血中TSH浓度清晨高而午后低。 TSH升高最早出现的效果是甲状腺球蛋白水解，并在数分钟内使甲状腺腺泡上皮细胞靠吞饮把胶质小滴吞入细胞内，从而加速T 3 、T 4

2、 的释放；随后增强碘的摄取和甲状腺激素的合成。TSH还能促进腺泡上皮细胞的葡萄糖氧化，尤其通过已糖化旁路提供过氧化酶作用所需要的还能型辅酶。TSH的长期效应是刺激腺泡上皮细胞核酸与蛋白质合成增强，从而使甲状腺细胞增生，腺体增大。 甲状腺腺泡上皮细胞存在TSH受体，它是含有750个氨基酸残基的膜蛋白，分子量为85,000。TSH与其受体结合后，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，使cAMP生成增多，进而实现上述调节功能。此外，TSH还可通过磷脂酰肌醇系统刺激甲状腺激素的释放与合成。 有些甲状腺功能亢进患者，血中可出现一些免疫球蛋白物质，例如人类刺激甲状腺免疫球蛋白。它可与TSH竞争甲状腺细胞腺上的受体并

3、刺激甲状腺，这可能是引起甲状腺功能亢进的原因之一。 下丘脑TRH神经元接受神经系统其他部位传来的信息，把环境因素与TRH神经元活动联系起来；然后TRH神经元释放TRH，作用于腺垂体的TSH分泌。例如，寒冷信息在传入下丘脑体温调节中枢的同时，还与该中枢接近的TRH神经元发生联系，促进TRH释放增多，进而使腺垂体TRH分泌增加。在这一过程中，去甲肾上腺素起了重要的递质作用，它能增强TRH神经元释放TRH的作用。另外，下丘脑还可通过生长抑素减少或停止TRH的合成与释放。例如，外科手术与严重创伤等应激刺激通过单胺能神经元影响生长抑素的释放，从而使腺垂体分泌的TRH减少，进而使T 3 、T 4 的分泌水

4、平降低，从而减少机体的代谢消耗，有利于创伤修复过程。 血液中游离的T 3 、T 4 浓度增高时，TSH分泌则被抑制。这是由于甲状腺激素刺激腺垂体促甲状腺激素细胞产生一种抑制性蛋白，它使TSH的合成与释放减少，并降低腺垂体对TRH的反应性。由于这种抑制作用需要通过新的蛋白质合成，所以需要几小时后方能出现效果，同时T 3 对腺垂体TSH分泌的抑制作用相对更强。血中T 3 、T 4 对腺垂体这种反馈作用与TRH的刺激作用，相互拮抗，相互影响，对腺垂体TSH的分泌起着决定性作用。 另外，有些激素也可影响腺垂体分泌TSH，如雌激素可增强腺垂体对TRH的反应，从而使TSH分泌增加，而生长激素与糖皮质激素则

5、对TSH的分泌有抑制作用。 除上述机制外，甲状腺本身也可适应碘的供应变化，调节自身对碘的摄取，以及合成与释放甲状腺激素的能力。在缺乏TSH或TSH浓度不变的情况下，这种调节仍能发生，因此称为自身调节。但它是一个有限度的缓慢调节过程，即：血碘浓度增加时，最初T 3 、T 4 的合成有所增加，但碘量超过一定限度后，T 3 、T 4 的合成会在维持一高水平之后逐渐下降；过量的碘还可产生抗甲状腺效应，即甲状腺聚碘作用完全消失；持续加大碘量时T 3 、T 4 合成再次增加，出现对高碘含量的适应。相反，当血碘含量不足时，甲状腺将出现碘转运机制增强，并加强甲状腺激素的合成。 另外，自主神经对甲状腺活动也有影

6、响，如交感神经可使同侧甲状腺激素合成增加；相反，支配甲状腺的胆碱能纤维对甲状腺激素的分泌则是抑制性的。 二常见的甲状腺机能相关激素 1促甲状腺激素(TSH) TSH是由腺垂体嗜碱细胞中的S-细胞分泌的激素。它是一种糖原白，分子量为28,000，含有约15的糖基；其中包括岩藻糖、半乳糖、甘露糖、氨基葡萄糖和氨基半乳糖等，还有约1.5 涎酸，这些糖基以N-糖甙或O-糖甙与肽链相连。TSH由和两个亚单位组成，亚单位有89个氨基酸残基，两条肽链中均含有多个二硫键；其结构与FSH和LH的亚基完全相同，HCG的亚基与之稍有差异。TSH的亚基含有112个氨基酸，其结构不同于其他糖蛋白激素，由此决定了TSH分

7、子的免疫特异性和生物特异性，即TSH的生物活性主要决定于亚单位。但水解下来的游离亚单位只有微弱的活性，因此只有亚单位与亚单位结合在一起共同作用，才能显出全部活性；若经过去糖基处理，则也使生物活性降低。不同种属的TSH结构有所不同，但牛、羊等哺乳动物的TSH，对人体可有类似的生物活性。血清中TSH浓度为2-11mU/L，半衰期约60分钟。腺垂体TSH呈脉冲式释放，每2-4小时出现一次波动，在脉冲式释放的基础上，还有日周期变化，血中TSH浓度清晨高而午后低。 TSH的两个亚基分别由各自的基因编码，TSH及其他各种糖蛋白激素的亚基均来自一个共同的基因；而不同的亚基有不同的基因编码，各个亚基的基因之间

8、有40%60%的结构相同，提示它们可能来自一个共同的祖先。TSH的亚基和亚基分别由各自的基因转录为相应的前体mRNA，后者转运至核外，并分别翻译成TSH-和TSH-前肽原。前肽原含有24个氨基酸的信号肽和9296个氨基酸的多肽原；前肽原含有20个氨基酸的信号肽和由117或118个氨基酸组成的多肽原。然后去除信号肽，再经过裂解而成为和多肽链。在裂解过程中，富含甘露糖、葡萄糖等的寡聚糖基以N-或O-糖甙形式同时结合在两条肽链上，形成亚基和亚基。二者再以非共价键结合而成完整的TSH分子。 在TSH合成细胞中，亚基是过量合成的，且可直接由细胞分泌入血。这些游离的亚基分子中含有约1/3的糖基，似乎过量的

9、糖基阻碍了亚基与亚基的连接。目前尚不清楚游离亚基的生物活性及其生理作用。但由此可知，对亚基合成的调节是完整分子TSH合成及分泌的限速步骤。 TSH的靶器官是甲状腺，它能促进甲状腺激素的合成和释放，促使甲状腺上皮细胞增长。在给动物静脉注入TSH后出现的反应是： （1）甲状腺激素的释放即刻增加； （2）甲状腺过氧化物酶的活性增强，从而促进酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的缩合； （3）甲状腺上皮细胞代谢加快，加速细胞内呼吸，促进葡萄糖的戊糖途径氧化等中间代谢。 （4）静脉注入TSH在几小时以后，所见到的是TSH增加甲状腺对碘的摄取和氧化，促进细胞内RNA和蛋白质，包括甲状腺球蛋白的合成等（5）TSH的长期

10、作用是可促使甲状腺上皮细胞的增殖和生长。 TSH对甲状腺的作用，是通过甲状腺细胞膜上特异的TSH受体而发生的。当TSH与甲状腺细胞上特异的受体结合后，一方面通过促进磷脂酰肌醇酯的代谢，增加胞浆内Ca 2+ 的浓度，继而激活与之相关的蛋白激酶。另一方面，通过活化环腺苷激酶系统，使cAMP的生成增多，后者作为第二信使而发挥TSH的生理效应。上述两条途径一方面保证了TSH生理作用的相互协同，如二者均可促进碘的摄取和氧化、酪氨酸的碘化及缩合等；而在另一方面则是相互拮抗的，如cAMP可促进甲状腺激素的分泌，而同时Ca 2+ 浓度的升高和二磷酸肌醇酯的活性则被抑制。 人胚胎从第10周起即有TSH的分泌，直

11、至35周前其分泌功能基本完善。在出生后约3090分钟，由于冷环境的刺激，新生儿血中的TSH有一个突发性的大量分泌，最高可达86mIUL，进而启动甲状腺的分泌。出生23天以后，血中的TSH降至一个较稳定的水平，于1周时降至20mIUL以下；而在青春发育期又略有升高。成人在60岁以前，血中的TSH水平稳定不变；而在60岁以后，呈递增趋势，这可能与甲状腺激素的分泌减少有关。 正常成人的血清TSH水平约211mIU/L，但不同测定方法的结果有所不同。TSH的分泌率每日为80mIU，血浆半衰期约50-60分钟。正常人的TSH分泌是有昼夜节律的，夜间的分泌多于白天。从入睡开始TSH 分泌逐渐增多，在23:

12、0002:00达顶峰；此后渐渐下降，至11：00时达低谷。TSH的昼夜节律可能与TRH 节律有关，而与甲状腺激素无关。在甲状腺功能亢进患者中，采用高度敏感的TSH测定方法，仍然显示出其有正常的节律，只有重度的甲状腺功能低减症及垂体TSH分泌瘤患者TSH的节律消失。 脑垂体TSH分泌调节，主要受下丘脑产生和分泌的TRH，通过促进TSH的合成和释放实现；同时，由于对TSH分子合成后的糖基化等修饰作用也可影响TSH的生物活性，因此也具有调节作用。 甲状腺激素即T 3 和T 4 是维持TSH正常分泌的最重要的生理性抑制因子，它对TSH的抑制性调节是持续性的，而具有明显的量效关系。甲状腺激素既影响在基础

13、状态下的TSH的分泌，也抑制其对TRH的兴奋性反应。垂体前叶TSH细胞的核中有特异的甲状腺激素受体，T 3 对其受体的亲合力比T 4 大20倍。在腺细胞中，将 T 4 转化为T 3 的 5-脱碘酶活性远高于其他细胞，而TSH细胞核内T 3 浓度与外周血中的TSH水平呈明显的负相关。上述现象均说明对TSH的反馈性抑制，主要是T 3 ，而不是T 4 。如果抑制垂体中5-脱碘酶，则阻断了T 4 对TSH的抑制作用。甲状腺激素除抑制整分子的TSH释放外，也影响其合成。体外研究表明，甲状腺激素可降低TSH细胞内和亚基的mRNA水平，且对亚基mRNA的抑制作用大于亚基。甲状腺激素可分别对TSH分子的和亚基

14、的基因表达、转录和/或mRNA的代谢进行调节。甲状腺激素对TSH多肽链合成后的修饰也有影响。甲状腺激素可减少TSH细胞表面TRH受体的数目，还可通过抑制TRH的释放来抑制TSH的分泌。 由于过量的甲状腺激素是TSH分泌最重要的生理性抑制因子，因此临床上常常把TSH当作甲亢最重要的实验室诊断指标之一。一般认为血液中TSH浓度降低强烈提示甲状腺功能发生亢进。脑神经肽和神经递质对TSH的分泌也有调节作用。目前有充分证据表明，下丘脑的生长抑素和多巴胺也是调节TSH分泌的生理性因子，但这些不是主要的。它们对TSH的调节作用具有明显的剂量依赖性，生理浓度的生长抑素和多巴胺即有调节作用，二者均可抑制TSH的

15、分泌。在TSH细胞表面存在有生长抑素和多巴胺的特异性受体。给大鼠注人生长抑素抗体后，可见TSH的基础值及其对TRH和寒冷刺激的反应均明显升高。若给动物注人多巴胺受体阻滞剂，则TSH分泌增加，在人体也可见到同样的反应。内啡肽和其它类吗啡肽可通过多巴胺通路刺激TSH的分泌。下丘脑肾上腺通路也参与TSH分泌的调节，经2受体表现为兴奋，而经1受体则为抑制。神经紧张肽和胆囊收缩素（CCK）均可抑制TSH的释放。但迄今为止，尚无足够证据表明，上述的神经肽或神经递质是TSH分泌的生理性调节因子。其他大剂量的糖皮质激素可抑制TSH的分泌，性激素对TSH的分泌也有影响。雌激素可增加 TSH细胞表面TRH受体的数

16、目，增强TSH对TRH的反应。在TRH兴奋试验中，女性的TSH反应大于男性，而且在排卵前期大于黄体期。但是，上述这些激素在生理情况下是否参与TSH分泌的调节，尚不清楚。 2甲状腺激素的整体功能 甲状腺激素主要指甲状腺腺泡细胞分泌的甲状腺素(Thyroxine，T 4 )及三碘甲状腺原氨酸 甲状腺激素的生理作用十分广泛，它对机体的许多基本生命活动均有重要的调节作用，诸如机体的生长发育、能量和物质代谢、产生热量、调节体温、酶的活化与降解等。其主要生理作用有: （1）甲状腺激素增加耗氧和产热； （2）甲状腺激素是维持神经系统的发育及正常功能所必需； （3）甲状腺激素可促进脂肪合成与降解加速； （4）

17、甲状腺激素对水，盐代谢有影响，有利尿利用； （5）甲状腺激素可以影响维生素的代谢，如组织中的硫胺，维生素B 2 ，维生素B 12 和维生素C的含量都会受其影响； （6）甲状腺激素引起交感神经的兴奋增强，使心排血量增加，心率加快。 甲状腺激素过多使肌肉消瘦无力，生长受到抑制；同时诱发或加重糖尿病。甲状腺激素缺乏时，生长激素就不能很好地发挥作用，出现生长发育缓慢甚至停滞。若有甲状腺功能紊乱，则会严重影响神经、心血管、胃肠等系统的功能。 甲状腺激素主要通过以下两个途径发挥其生理作用: （1）作用于细胞膜上Na + -K + -ATP酶，促使细胞内ATP生成ADP增多，促进线粒体的吸收，增加氧耗和产热

18、，进而调节细胞的能量代谢和物质代谢。 （2）甲状腺激素通过与其核受体，主要为T 3 受体的作用，影响细胞内DNA、RNA以及蛋白质的合成与代谢。 上述两方面的作用密切相关，相辅相成并相互制约。3三碘甲状腺原氨酸（T 3 ）的生理及病理特性 T 3 分子量为651，大约65%由甲状腺直接产生，35%由T 4 在外周组织，主要在肝、肾中经5-脱碘酶的作用形成。其每日周转率约为75%，甲状腺外循环总量约40g。循环血中T3的生物半寿期，即T 1/2 仅1天。在外周血液中，99.6%与甲状腺结合球蛋白（TBG）及白蛋白结合，一般不和甲状腺结合前白蛋白（TBPA）结合，但当TBG浓度低时可与TBPA结合

19、。但血浆中的T3和蛋白质的结合能力相对于T4较弱，与TBG的亲和常数仅为T4的1/10。 T 3 是目前已知生物活性最强的甲状腺激素，其生物活性为T 4 的35倍。外周组织中约有80%的T4经脱碘酶的作用而生成T 3 。因此，有人提出T 3 是真正的甲状腺激素，而T 4 可能是一种前激素。临床上一般将未与TBG等传输蛋白结合的T 3 称为游离T 3 ，即FT 3 ，只有游离的T 3 具有代谢活性，而结合的则没有生理活性。 T 3 在体内的代谢主要有两个途径：一种是在肝脏中与葡萄糖醛酸及硫酸结合，以酯的形式随胆汁排泄；另一种是经脱碘酶的作用，生成无活性的3,5-二碘甲腺原氨酸，即3,5-T2，以

20、及3,3-二碘甲腺原氨酸，即3,3-T 2 ，再进一步脱碘生成3-碘甲腺原氨酸，即3-T 1 ，最后生成甲腺原氨酸，即T 0 .大量的实验资料表明，测定血清T 3 是判断甲状腺功能亢进首选指标之一，特别是T 3 毒血症患者，血清T 4 浓度正常，而T 3 却明显升高。因此，测定血清T 3 是临床诊断甲状腺功能的一项重要指标。一般来讲，甲亢病人血清T 3 值会明显升高。在多数甲亢病例中，血清T 3 的升高和血清T 4 升高相平行；而T 3 毒症，亦称T 3 性甲亢中，血清T 4 值在正常范围，而仅T 3 升高。临床上常见到某些病人在发展成典型的甲状腺毒症前，先经过一个血清T 3 水平升高阶段，说

21、明测定血清T 3 对于诊断甲亢较测定血清T 4 更有意义。此外在甲亢病人进行放射性碘或药物治疗过程中，血清T 4 降至正常，而血清T 3 仍高于正常，直至临床甲状腺功能恢复正常，血清T 3 方降至正常水平；故测定血清T 3 又可作为判断疗效的可靠指标。 因为T 3 在血液中的浓度变化快于T 4 且更明显，所以血液T 3 水平的测定也可用于应答兴奋和抑制试验中以评价甲状腺机能。一般认为，在甲状腺强兴奋条件下，T 3 平是代表甲状腺功能的一项很好的指标。 但某些疾病如肝硬变，蛋白质及热量营养不良时，血清T 3 可能降低；但只要甲状腺功能正常，血清T 4 则在正常范围。所以，作为评定甲状腺功能低下的

22、指标，测定血清T 3 不如T 4 可靠。 近年来人们发现测定血清中游离甲状腺激素具有更重要的意义。虽然游离T 3 即FT 3 在外周血中含量很低，仅占总T 3 的0.3%，但它可以通过细胞膜进入细胞与受体结合发挥生理效应，因此它是甲状腺激素发生生理效应的真正活性部分，因此能比较确切地反映甲状腺的功能状态及其它对人体机能的影响。 因此，测定血清FT 3 是判断甲状腺功能亢进最重要的指标之一，特别是因妊娠、甾体药物治疗时血清中TBG发生变化，总T 3 检测不能正确反映甲状腺状态时，血清FT 3 浓度却不会因TBG的变化而改变。 一般甲亢病人血清FT 3 值明显升高。在多数甲亢病例中，血清FT 3

23、的升高和血清FT 4 升高相平行。而T 3 毒症，亦称T 3 性甲亢中，血清FT 4 值在正常范围，而仅FT 3 升高。临床上常见到某些病人在发展成典型的甲状腺毒症前，先经过一个血清FT 3 水平升高阶段，进而说明测定血清FT 3 对于诊断甲亢较测定血清FT 4 更有意义。此外，在甲亢病人进行放射性碘或药物治疗过程中，血清FT 4 降至正常，而血清FT 3 仍高于正常，直至临床甲状腺功能恢复正常，血清FT 3 方降至正常水平。故测定血清FT 3 又可以作为判断疗效的可靠指标。 因此，一般认为FT 3 是诊断甲亢的灵敏指标。甲亢时FT 3 、FT 4 和FT 3 /FT 4 比值均升高。由于FT

24、 3 、FT 4 是真正发挥生理效应的激素，更能反映甲状腺的功能状态，其对甲亢的诊断比总甲状腺素，即TT 3 、TT 4 要灵敏。这是因为TT 3 、TT 4 在实际测定中常常明显受到血液中结合蛋白特别是TBG浓度的干扰。 4甲状腺素（T 4 ）的生理及病理特性 T 4 是由甲状腺滤泡上皮细胞合成和分泌的甲状腺激素，其结构由一个酪氨酸残基和一个酚环组成，与T 3 的区别仅在于多一个碘原子。正常人平均每日的T 4 分泌量为90±9g，约为甲状腺内贮存量的1%。T 4 进入血液循环后约99.96%与结合蛋白结合，其中约60%与TBG结合，30%与TBPA结合，其余与白蛋白结合。结合T 4

25、 与游离T 4 之间呈可逆的平衡状态。结合状态的甲状腺素不能发挥其生理功能，而只有游离T 4 方能进入靶细胞与T 4 受体结合并发挥其生理功能。甲状腺外T 4 的循环总量为900g，半衰期为7天。T 4 是具有生物活性的甲状腺激素，能促进糖、脂肪、蛋白质代谢，产生能量和热，并促进生长发育。近年来有人认为T 4 是T 3 的前激素，是其储备形式。血清中总的T 4 称为总T 4 （TT 4 ），游离部分的T 4 称为游离T 4 （FT 4 ）。 甲状腺疾病会引起血清TT 4 的变化。甲状腺机能亢进时，包括原发性，二发性，三发性甲亢，以及高功能腺瘤、自主功能结节、T 4 型甲亢等，均有甲状腺合成和分

26、泌T 4 增多，导致血清TT 4 增高。而亚急性甲状腺炎和慢性淋巴细胞性甲状腺炎的早期，因甲状腺滤泡受破坏，T 4 溢出，使血中TT 4 一过性升高产生暂时性的轻度甲亢。大量服用甲状腺素，或误食动物甲状腺，致使血中TT 4 增高，可产生医源性或中毒性甲亢，甚至甲亢危象。当靶组织对甲状腺激素不敏感时，虽然机体无甲亢症状，但外周血T 4 增高；若是下丘脑，垂体对甲状腺激素不敏感，则外周血T 4 增高，并有甲亢症状，且TSH亦增高。 甲状腺机能减退时，无论是原发，继发或其它原因，TT 4 均减低。且T 4 的降低先于T 3 的降低，因此，测定T 4 配合TSH的测定能较好地及早发现甲低病人。甲状腺缺

27、乏或先天性发育不良及甲状腺全切除后，血清TT 4 降低。 其它非甲状腺疾病也可能引起血清TT 4 的变化。如血TBG浓度的变化显著影响TT 4 浓度的测定结果，TBG增高时，测定的TT 4 亦增高，反之亦然。引起TBG增高的因素有雌激素，口服避孕药等；故孕妇血中TT 4 增高。此外，肝炎、葡萄胎、淋巴肉瘤也能使TBG增高；吸毒成瘾者，应用5-FU或安妥明者TBG增高；还有遗传性TBG增多症等。精神病及一些非甲状腺疾病病人，极少数会出现高T 4 血症，但并无甲亢症状；而原发疾病缓解后T 4 恢复正常。雄激素使TBG减少，TT 4 亦减低。各种非甲状腺疾病，如各种肝病、肝硬化、肝昏迷、肾病、肾衰、

28、心肌梗塞、心脏病、呼吸及消化系统的严重疾病，以及传染病、创伤、烧伤、颅脑外伤、恶性肿瘤、饥饿、蛋白营养不良、糖尿病等，均可导致低T 3 综合征，病情严重者T 4 亦降低。若T 4 显著降低，提示病情危重预后不良。病情缓解后T 3 、T 4 恢复正常。 由于FT 4 的测定不受血清结合蛋白含量的影响，因此是反映甲状腺功能的灵敏指标。尿中T 4 主要是由肾小球滤出的FT 4 ，故亦不受TBG的影响。所以，一般认为FT 4 是甲状腺激素的生物活性组分之一。检测血清中呈游离状态的甲状腺素，最能直接反映甲状腺功能状态，并且不受血中甲状腺素结合球蛋白浓度和结合力改变及其它含碘杂质的影响，其敏感性和特异性均

29、明显超过TT 4 。 各种原因所致的甲低病例中，FT 4 均显著低于正常范围。但妊娠36周以后FT 4 呈正常生理性降低；而亚急性甲状腺炎和慢性淋巴性甲状腺炎早期、甲状腺素不敏感综合症以及大量服用甲状腺激素后FT 4 亦增高。非甲状腺疾病在病情严重时TT 4 降低，但FT 4 不降低。对孕妇等常合并有TBG变化的甲亢病人，FT 4 的测定尤为重要。脐带血FT 4 的测定，是早期诊断新生儿甲低的一个可靠性指标。三常见的甲状腺机能障碍评价方法 1甲状腺机能亢进 1972年提出T 3 型甲亢的诊断标准为； （1）甲亢的症状和体征，常无突眼征，但心血管症状较明显； （2）血清TT 4 、FT 4 值正

30、常； （3）TT 3 、FT 3 值升高； （4）甲状腺 131 I吸收率正常或升高，但不被外源性甲状腺激素所抑制，即T 3 或T 4 抑制试验呈无抑制。 T 3 型甲亢在临床上并非罕见，特别是缺碘地区患功能自主性腺瘤的部分患者，或用T 3 治疗后出现的碘甲亢。目前认为T 3 甲亢不能算作一种独立疾病，因为发现T 3 型甲亢病人中有一部分虽然TT 3 升高但FT 3 正常或低于正常，因此改称高T 3 综合征为妥。 由于妊娠期间肝脏中TBG的分泌受雌激素刺激而增加，使妊娠期TBG可增加两倍，从而使TT 3 、TT 4 亦增高，但FT 3 、FT 4 及TSH正常。妊娠甲亢则表现为FT 3 、FT

31、 4 增高，TSH降低。因此FT 3 、FT 4 、TSH对妊娠期甲亢判断更为重要。 T 4 型甲亢，即T 4 毒症患者血清T 3 、FT 3 浓度正常；而T 4 、FT 4 浓度升高。TSH值为正常低值或低于正常, 并伴甲亢临床症状。 甲亢治疗后血清激素的变化往往反映甲亢治疗后的疗效，因此对指导临床用药及评价预后具有重要意义，所以是临床工作者和病人共同关心的课题。以下是一些相关建议： （1）甲亢治疗后早期随访时，宜用TSH、FT 3 、FT 4 取代TT 3 、TT 4 测定。 （2）甲亢治疗后随着症状减轻，血清相关激素开始逐步恢复正常，其顺序一般为T 4 以及FT 4 、T 3 以及FT

32、3 、反T 3 （rT 3 ）、TSH。 值得注意的是，某些抗甲状腺药物的主要作用机制为抑制碘化物的氧化，从而阻止酪氨酸的碘化，以便使甲状腺激素合成受到障碍，但不影响甲状腺激素的分泌；另外，除丙基硫氧嘧啶外，其它药物也 不抑制T 4 转化为T 3 ，因此服用抗甲状腺药物时，循环血中T 4 浓度先下降。但是甲亢是否得到控制的主要指标应是T 3 而不是T 4 。如T 3 以及FT 3 仍高，即便T 4 以及FT 4 己降至正常，仍应判断为甲亢未得到完全控制。如FT 3 正常，即便TT 4 低于正常也应认为是甲亢被控制而并非甲减。只有当T 3 、T 4 都低于正常时才能判定为药物性甲减。而甲亢复发时

33、，T 3 以及FT 3 值首先上升；因而可将T 3 以及FT 3 升高作为甲亢复发的先兆指标。 2甲状腺功能减退 甲减为甲状腺激素分泌不足引起的代谢性疾病。临床上分为原发性甲减，又称为甲状腺性甲减；以及继发性甲减，又称垂体-下丘脑性甲减两类。血循环中甲状腺激素浓度的测定在诊断甲减方面，TSH和FT 3 、FT 4 是灵敏的诊断指标，明显优于总甲状腺激素，如TT 3 、TT 4 等。其价值依次为TSH=FT 4 TT 4 FT 3 TT 3.TT 3 以及FT 3 、TT 4 以及FT 4 值在甲减病人均降低，T 4 以及FT 4 更明显。其中FT 4 价值更大，同时T 4 /T 3 比值下降。

34、但是轻型甚或部分中型甲减患者可以仅仅表现为TT 4 以及FT 4 值下降，而TT 3 以及FT 3 值在正常范围；少数患者还可出现略为升高的现象。但是继发性甲减患者，T 3 浓度不会维持在正常水平。 131 I治疗后的甲减，TT 4 和FT 4 变化的灵敏度较TSH为高。 3低T 3 和低T 3 、T 4 综合征 低T 3 综合征是一种由于非甲状腺疾病造成的甲状腺激素异常，其发生与机体的代谢状态，基础疾病的性质和严重程度以及外来因素，如用药等有关。代谢状况差、基础病情加重时其发生率随之增高；当 病情好转、机体健康状况趋于正常时，低T 3 状态可自行消失。造成低T 3 综合征的原因诸多，主要包括

35、：肾病特别是慢性肾衰、心肌梗塞、糖尿病特别是合并酮症酸中毒、肝病特别是肝硬化，以及恶性肿瘤、烧伤、严重感染等等。其循环血中激素浓度变化特点为T 3 、FT 3 降低，T 4 、FT 4 正常，rT 3 和rT 3 /T 3 比值升高，TSH正常。而其中以T 3 、FT 3 降低及TSH值正常最为常见，也最为重要。造成这种激素浓度变化的原因比较复杂，至今尚未真正阐明；但现有共识是：通常下丘脑-垂体-甲状腺轴对甲状腺激素水平的调节主要是量的调节，而外周酶的调节则是活性的调节，两者共同作用就维持了甲状腺激素的动态平衡；而在疾病等情况下，5-脱碘酶的活性受到抑制，而5-脱碘酶的活性不受影响，因此外周T

36、 3 产生减少，而rT3的转化没有改变，故血清T 3 浓度降低，rT 3 以及rT 3 /T 3 比值升高。 总之，在非甲状腺疾病时，甲状腺激素水平的变化是对疾病的一种应答，其目的是使机体代谢适应于疾病的演变，稳定体内环境。而对机体代谢起关键作用的是FT 3 、FT 4 ，尤其是FT 3 。这可能是非甲状腺疾病中FT 3 变化最明显、最常见且始终和病情保持一致的原因。因此T 3 、FT 3 降低，rT 3 增高实质是机体的一种保护性反应。当病情极为严重时，患者可出现低T 3 、T 4 综合征。此时循环血中激素的变化为T 3 、FT 3 、T 4 均下降，rT 3 、FT 4 正常甚或偏高，TS

37、H正常，TRH反应不增强。这类患者多半是临终前表现，死亡率很高。但无论是低T 3 或低T 3 、T 4 综合征患者均无甲减的症状。 综上所述，若对甲状腺功能指标进行全面评价，则上述各项指标对甲亢的诊断价值依次为FT 3 FT 4 TT 3 TT 4 ；各项指标对甲低的诊断价值依次为FT 4 =TSHTT 4 FT 3 TT 3 。 以下附图是对上述指标临床意义所做的一个综合、直观的全景式展开。第二节其它与甲状腺疾病有关的免疫学指标一抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb） 多见于桥本氏甲状腺炎、自家免疫性甲状腺疾病、原发性甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进患者等。其中，桥本氏甲状腺炎患者阳性检出率高达80-

38、90%；而某些肝脏病、各种胶原性疾病和重症肌无力也可见到阳性。正常妇女随年龄的增长，阳性检出率增加，40岁以上妇女阳性率达18。 二抗甲状腺微粒体抗体（TMAb） 也多见于桥本氏甲状腺炎、自家免疫性甲状腺疾病、原发性甲状腺功能亢进、原发性甲状腺功能减退。有些患者TGAb阴性，但TMAb阳性，因此两种抗体同时检测可提高抗甲状腺自身抗体的阳性检出率。 近年来，发现TMAb就是抗甲状腺过氧化酶抗体，即抗TPO抗体，因此有逐步以测定抗TPO抗体替代TMAb的趋势。 慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称为桥本氏病或桥本氏甲状腺炎，是由于免疫功能紊乱而产生针对自身组织的免疫性炎症。慢性淋巴细胞性甲状腺炎的发病率仅次

39、于毒性弥漫性甲状腺肿。该病多见于35-55岁之间的女性，女性与男性之比为20:1。患者起病隐匿，病情发展缓慢，常因偶然发现甲状腺肿大而进一步检查被诊断，或出现甲低时方被发现。患者甲状腺弥漫性肿大者较多，峡部肿大常较明显，并可有锥叶肿大，这是本病的特征之一。甲状腺两叶大小可不均一，可有结节，质地硬而韧如橡皮样。甲状腺一般无疼痛，与周围组织无粘连；个别患者可有类似亚急性甲状腺炎的表现，如甲状腺肿快，疼痛，压疼等。 在桥本氏病发展过程中可有甲亢症状出现，称为桥本氏甲亢，其发生率约占桥本氏病的20-25%。其原因多数是甲状腺受炎性破坏，甲状腺激素释放入血增多所致，故甲亢往往表现为一过性。在摄碘量和甲状

40、腺炎症与修复的作用下，患者可反复出现甲亢，或者甲亢与甲低交替出现。少数桥本氏甲亢是因桥本氏病合并毒性弥漫性甲状腺肿所致，约占桥本氏病的0.3%-7.6%。此时，患者甲亢可较长时间持续存在，可伴有典型毒性弥漫性甲状腺肿的表现，如突眼和胫前粘液性水肿。但多数桥本氏病患者以甲低起病，而那些以甲亢表现为主者，即使甲亢症状可持续数月至数年，但由于甲状腺组织的不断被破坏，最终仍然发展成为甲状腺功能低下。第三节高灵敏度TSH测定技术在甲状腺功能评价中的新作用由于过去以放免为代表的第一代TSH测定试剂盒，其最低检测限接近正常值下限，因此它在诊断原发性甲亢等可造成TSH下降的疾病时，其临床价值受到很大的限制。而

41、由于化学发光等新技术的应用，目前TSH测定试剂盒已经达到第四代，其灵敏度提高了几个数量级，因此最低检测限远远低于正常值下限；从而导致TSH测定的临床意义发生了根本性的变化。以下分几个方面加以介绍。 一TSH与FT 4 的关系 血清TSH水平可调控甲状腺功能的所有方面，即从碘的获取到甲状腺球蛋白的生物合成和碘化作用，以及控制甲状腺激素，主要是T 4 的分泌。同时，血清TSH水平主要取决于下丘脑TRH的刺激作用，以及血液甲状腺激素水平的反馈抑制作用，并由二者之间的平衡所控制。外周血FT 4 对垂体TSH的分泌有显著的负反馈抑制；因此在生理FT 4 水平下，血循环中的FT3对TSH分泌的抑制小于FT

42、 4 。因此，TSH/FT 4 的关系是对数/直线的关系，即FT 4 少量的变化导致血清中TSH的大量变化。 另外还发现，每个人的血清中，TSH/FT 4 水平都有自己的原始起点；而研究单卵双生胎的结果发现，这个起点可能是由遗传决定的。换句话讲，一些人天生具有正常高限的FT 4 和正常TSH；同时，另一些人天生具有正常低限的FT 4 和正常TSH。 二亚临床甲状腺功能异常 由上述TSH/FT 4 关系可以看出，如果下丘脑-垂体功能未受损伤，且甲状腺状态是稳定的，则血清TSH水平应是比外周血FT 4 水平更灵敏的检测指标。 由于甲状腺功能衰退或亢进是逐步发展的，通常需要经过一个很长的周期，而且早

43、期甲状腺功能正常、衰退或亢进之间显然缺乏明显的区别。以往认为不正常的FT 4 是最早阶段甲状腺功能障碍的标志，预示着亚临床水平的甲状腺功能衰退或亢进；而血清TSH不正常则更代表轻微的FT 4 过剩或缺乏，并且不受病人原始起点的影响。 其中，亚临床甲状腺功能衰退时，血清TSH增加，而FT 4 可能正常，抗-TPO抗体通常弱阳性。通常，具有家庭性甲状腺功能障碍史，女性，年龄大于60，或者存在非甲腺自身免疫疾病的患者，往往表现为亚临床甲状腺功能衰退，并有上述TSH分泌特点。 而亚临床甲状腺功能亢进可能是一个过渡阶段，例如：早期的产后甲状腺炎，或者突眼性甲状腺肿的放射性碘治疗后，以及对原发性的甲状腺功

44、能衰退病人给予过量甲状腺素的医源性结果。此时，血清TSH可能不正常，而FT 4 可能正常。 三TSH与TRH的关系 以前，TRH刺激下的TSH应答实验被广泛使用于甲状腺功能的测试。其主要目的是弥补第一代TSH测定试剂灵敏度的不足，并认为由TRH刺激的TSH应答与基础TSH水平强烈相关。但随着更灵敏的第二代及第三代TSH测定试剂的发展，目前已经逐步淘汰TRH实验。而且认为：原先对于TRH应答的迟钝及过强的概念是不正确的，是基于TSH测定方法不灵敏，以及对TSH/TRH相互关系中的复杂性缺乏认识的结果。目前发现只有在明显的Graves病人身上才没有TRH应答；而具有轻度甲状腺功能亢进的病人，在不正

45、常的TSH基础水平下仍可检测到病人TRH应答是正常的。 四高危人群筛查 血清TSH测定不仅是对门诊病人进行甲状腺功能测试的首选项目之一，也是甲状腺功能筛查采用的指标。通常，这种筛查一般采用血清TSH及TPO抗体两种指标。 在一般人群中甲状腺功能亢进发病率相当低；而临床与亚临床的甲状腺功能衰退发病率较高，对年龄超过60岁的妇女，其发病率更高。由于其临床症状往往与正常的老化过程相混淆，因此加剧了对老年病人甲状腺功能失调的诊断困难。所以，有理由对老年人等甲状腺功能障碍危险人群进行普查。 除了新生儿，甲状腺功能不正常通常是由甲状腺自身问题造成的。一般来讲，自身免疫性甲状腺疾病，妇女发病率比男性高5倍；

46、而具有各型自身免疫史的病人，其发生自身免疫性甲状腺疾病的几率更要比其他人群高十倍。同时，因为甲状腺以及其它自身免疫疾病存在强烈的遗传倾向性，所以分析家族史对判断患病危险性是非常有帮助的。 自身免疫甲状腺疾病最灵敏的血清标志是抗甲状腺过氧化酶抗体水平，即抗TPO抗体；该指标以往被认为是抗甲状腺微粒体抗体，即TMAb。近年来发现的抗甲状腺球蛋白抗体，即TGAb，更进一步提高了检测的灵敏度和特异性。特别是由于采用了新的更灵敏的免疫分析技术，发现毒性弥漫性甲状腺肿和慢性淋巴细胞性甲状腺炎病人中，这些抗体水平通常也是升高的。亚临床甲状腺功能衰退，即持久的高血清TSH加正常的FT 4 ，通常是由于自身免疫

47、性甲状腺炎造成，而且其抗TPO抗体阳性。在怀孕第二、三月时，TPO抗体升高可能预示产后甲状腺炎。 如上所述的对数TSH/线性FT 4 关系已经证明，对于轻微的甲状腺功能衰退或亢进，最灵敏的诊断手段是检测血清TSH；同时从方法学上来讲，其干扰因素也较FT 4 少，因此血清TSH检测对甲状腺功能的检查比用FT 4 检查也更实用。另外，由于亚临床的甲状腺功能衰退及亢进只能用检测TSH的异常来确定，因此亚临床病人的甲状腺功能障碍纠正，也要以血清TSH作为疗效观察指标。 五甲状腺功能衰退的甲状腺素治疗 大部分甲状腺功能衰退病人具有原发性的甲状腺衰竭，或者是由于手术摘除治疗所致；只有少数病人是由于垂体或者

48、下丘脑疾病所引起的中枢性甲状腺功能衰退。对原发性甲状腺功能衰退及没有心血管疾病的患者进行甲状腺素治疗时，一般推荐用高灵敏度的TSH测定技术，以考核其治疗效果并指导用药。如果下丘脑-垂体功能是完整的，血清TSH水平就提供了一个合适的指标，以观测甲状腺激素的体内活性。 临床上，对于许多接受长期甲状腺素治疗的病人，其治疗往往是过度的；从而导致医源性临床及亚临床的甲状腺功能亢进。为鉴别出这些病人，并且降低他们的甲状腺素剂量，从而避免长期的甲状腺激素过量对骨骼及心脏产生潜在的有害作用，最好用高灵敏度分析方法测定其TSH水平，并以TSH分泌的程度调整甲状腺素剂量，最终以TSH正常为治疗终点。 但在处理急性

49、期甲状腺功能衰退时，血清TSH水平可能会出现误导。因为相对于甲状腺功能状态的剧烈变化，垂体分泌TSH的变化是缓慢的。在甲状腺素治疗开始的4-8周内，血清TSH水平将不能精确地 反映甲状腺状态。而且其变化越剧烈，血清TSH成为可靠指标的过渡期也越长。 原发性甲状腺功能衰退的病人进行甲状腺素治疗时，通常伴随有较高的FT 4 。这是由于外源性的甲状腺素不能和正常甲状腺一样提供相当数量的T 3 ，并参与对垂体的负反馈；因此，为产生相同程度的负反馈以抑制垂体分泌TSH，就需要较高的血清T 4 水平。 具有垂体性甲状腺功能衰退的病人，其血清TSH水平不能用作甲状腺素治疗的观测指标。在这些病人中，可以用血清

50、FT 4 水平作为观测手段。正常范围上限的血清FT 4 水平可以作为相应治疗的终点。 六甲状腺癌的T 4 抑制治疗 近年来，血清TSH测定也被用于甲状腺癌病人长期甲状腺激素抑制疗法的监控指标。施行这种抑制治疗的原理是，TSH对不同的甲状腺细胞是一个主要的生长因子，并且它可以与其它生长因子，例如IGF及EGF一起协同去促进细胞生长。此外，临床追踪研究也表明，高剂量的甲状腺激素可减少肿瘤的复发并改进生存状况。 以往使用低灵敏度TSH测定技术时，TRH刺激实验中TSH应答缺失往往被定为甲状腺抑制剂量的治疗终点；而高灵敏度TSH测定技术的应用改变了这一概念。目前认为，导致TSH分泌全部被抑制，是甲状腺

51、素治疗剂量过高的表现。因此TSH抑制应当是相对的，TSH的完全抑制不再是一个现实的治疗目标。但是，现在还不知道怎么样的TSH抑制水平对抑制肿瘤的复发是必须的；也不知道对不同的肿瘤需要什么样的TSH抑制水平。因此，临床判断抑制治疗的基本逻辑应当是：在病人的肿瘤复发危险，以及慢性高剂量甲状腺激素对心脏及骨骼等组织潜在有害作用两者之间寻求平衡，并做出慎重的选择。 一般来讲，对肿瘤复发危险性低的病人，可检出0.02-0.1mIU/L的TSH应当是比较合理的；相反，对肿瘤复发危险高的病人，由于甲状腺激素所导致的副作用已经居于次要位置，甲状腺素剂量可适当增加。 七TSH与FT 4 变化不一致的原因 甲状腺

52、状态较为稳定的病人，其血清TSH及FT 4 水平表现出典型的对数/直线关系。具体表现如下：甲状腺功能衰退的病人，当FT 4 降低时，血清TSH可呈现高水平；相反，甲状腺功能亢进病人，当血清FT 4 高时，血清TSH水平降低。而当血清TSH和FT 4 与所期望的关系不一致时就会在诊断上出现问题。以下分几种情况分别阐述。1亚临床甲状腺疾病（异常TSH和正常FT 4 ） TSH/FT 4 的相互关系表明，在FT4过剩和缺乏的最轻微阶段，当FT 4 水平移出人群正常范围之前TSH将变为异常。这是因为垂体在调节TSH分泌，以达到该个体特定的TSH/FT 4 平衡点。这种情况下，FT 4 虽然在人群正常范

53、围内，但其实已经偏离了该个体的正常值。因此，亚临床甲状腺功能衰退或亢进是产生TSH/FT 4 不一致的最普通的原因之一。 2结合蛋白不正常（正常TSH以及异常FT 4 ，通常是FT 4 升高） 血清FT 4 水平有时依赖于血清T 4 结合蛋白，主要是TBG的变化。虽然从理论上讲，FT 4 测定结果应当与结合蛋白无关，但由于蛋白与甲状腺激素的结合为动态平衡；因此，除非用平衡透析法等复杂技术事先分离结合蛋白，否则，一般用直接法得到的FT 4 结果都会在一定程度上受到结合蛋白的干扰。特别是当结合蛋白出现非常剧烈的变化时，其FT 4 结果将变得更不精确；例如，具有甲状腺激素自身抗体的病人，遗传性家族性

54、白蛋白异常，以及严重的非甲状腺疾病导致血浆蛋白异常的病例等。因此，对具有明显临床症状的甲状腺疾病患者，TSH正常和FT 4 不正常可能提示结合蛋白异常。 3甲状腺激素耐受（正常或高TSH与高FT 4 并存）血清TSH/FT 4 值不相符合的病人，处于完全性甲状腺激素耐受状态的仅是少数，大部分病人往往表现为部分耐受。其原因可能与C-erb受体的T 3 结合区域改变有关；通常在垂体与非垂体组织中耐受的程度相似。如果垂体与非垂体组织中耐受程度相似，血清TSH水平对甲状腺功能状态是一种合理的代偿现象；因为机体需要较高的甲状腺素水平，以补偿这种耐受，从而使甲状腺素发挥正常功能。而对少部份病人，如果垂体及

55、非垂体组织具有不同程度的耐受，这些病人的甲状腺功能可能处于衰退和亢进之间的变化状态，这取决于垂体与外周组织之间的耐受程度差异。 甲状腺激素耐受的诊断通常是比较困难的，必须首先排除干扰因素对TSH测定的影响，包括异嗜性抗体、TSH分泌垂体瘤或结合蛋白质异常等。由于具有甲状腺激素耐受的病人，需要较高水平的甲状腺激素以维持功能正常；因此及时发现耐受现象，以避免不恰当的甲状腺摘除是很重要的。 4甲状腺功能的急性改变 当甲状腺功能急性改变时，垂体TSH分泌的重建是缓慢。治疗甲状腺功能衰退或亢进后，一般有1-3个月的过渡期，在这段时间内血清TSH水平可能不会准确反映治疗效果；而此时FT 4 测定是较为敏感

56、的指标。 前述TSH与FT 4 之间的对数/直线相互关系，只有在甲状腺功能稳定时才成立。当甲状腺状态急性变化后，垂体TSH分泌缓慢地重建在一新水平上。而在开始治疗甲状腺功能衰退及亢进后存在一个过渡期，此时血清TSH水平与FT 4 水平变化不一致。特别是甲状腺功能亢进病人，经过治疗可以很快使血清FT 4 及FT 3 水平正常，但是血清TSH一般在1-3个月内维持亚正常状态。与此相似，原发性甲状腺功能衰退病人开始甲状腺素治疗之后，尽管血清FT 4 已经恢复正常，但血清TSH水平可以持续升高68周。 5垂体或下丘脑疾病 中枢性甲状腺功能衰退或亢进的标志之一，就是血清TSH与甲状腺激素的变化不吻合，即

57、TSH与甲状腺激素水平变化呈现同升同降的现象，而不是此消彼长的变化。另外，还有少数中枢性甲状腺功能衰退或亢进病人，血清TSH水平与甲状腺素异常的程度不相符。这可能是因为机体分泌了变异的非正常糖基化的TSH分子，而其生物活性与常规TSH不一致；但是用免疫方法测定TSH时，又不能区分其免疫活性和生物活性。因此，虽然TSH测定结果可能正常，或者仅表现为轻微异常；但如果其生物活性较低，仍可以导致中枢性甲状腺功能衰退；而具有增强生物活性的变异TSH也可以造成中枢性甲状腺功能亢进。 因此，一般来讲，中枢性甲状腺功能衰退症表现为FT 4 降低，以及降低或接近正常的TSH。如果中枢性甲状腺功能衰退症来自垂体疾

58、病或下丘脑TRH的缺乏，TRH兴奋实验对于其诊断具有较大意义。 而中枢性甲状腺功能亢进症表现为FT 4 以及升高或接近正常的TSH。由于临床上TSH分泌型垂体肿瘤导致的甲状腺功能亢进较少见，因此如果出现上述结果，应当首先排除诸如异嗜性抗体等TSH测定中的干扰因素；然后，再进行有关TSH分泌型垂体肿瘤的相关检查。在TSH分泌型垂体肿瘤的病例中，瘤体除分泌TSH外，往往还分泌过量的亚单位，因此对亚单位的测量也可用于诊断。由于目前新型免疫测定技术的灵敏度很高，其对于TSH及其亚单位进行精确测定的技术也已经成熟，从而对这些肿瘤的诊断提供了方法。 6异嗜性抗体（TSH异常升高） 异嗜性抗体存在于某些病人的血清里，它可特异性地与其它种属，特别是啮齿类动物的免疫球蛋白结合。由于所有的免疫测定方法均采用鼠或兔源性抗体，因此它可造成固相免疫反应的非特异结合大大增强，从而导致测定结果异常偏高。为降低这种因素造成的干扰，有些高质量的试剂盒采用抗体的Fab片段以减少这种结合；或者在反应体系中加入大量的同种属免疫球蛋白，以中和这种结合活性。这些方法虽能使其干扰降低到最小程度，但是仍然